Klacid Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Počáteční údaje o farmakokinetice byly získány na základě studií prováděných s tabletovou formou
klarithromycinu. Tyto studie ukázaly, že klarithromycin se snadno a rychle vstřebává
z gastrointestinálního traktu, přičemž absolutní biologická dostupnost 250mg tablety klarithromycinu
dosahuje hodnoty přibližně 50 %. Jak nástup absorpce, tak tvorba antibakteriálně aktivního 14-OH
metabolitu klarithromycinu byly jen mírně oddáleny jídlem. Rozsah biologické dostupnosti
klarithromycinu však nebyl ovlivněn jeho podáním po jídle.

Distribuce, biotransformace a eliminace
In vitro
In vitro studie ukázaly, že při koncentracích 0,45-4,5 g/ml se průměrně 70 % klarithromycinu váže
na proteiny v lidské plazmě.

Normální jedinci
Biologická dostupnost a farmakokinetika suspenze klarithromycinu byla zkoumána u dospělých
jedinců a dětských pacientů. Ve studii s jednorázovým podáním suspenze dospělým jedincům byla ve
srovnání s tabletovou formou celková biologická dostupnost klarithromycinové suspenze stejná nebo
o něco vyšší (při stejném dávkování 250 mg). Stejně jako u tablet vede současné podání suspenze
s jídlem k mírnému oddálení nástupu absorpce, což ale neovlivní biologickou dostupnost
klarithromycinu. Při srovnání suspenze a tablet byly hodnoty Cmax, AUC a T1/2 po podání suspenze
spolu s jídlem 0,95 g /ml, 6,5 g hod/ml a 3,7 hod. a po podání tablet 250 mg nalačno 1,1 g /ml,
6,3 g hod/ml a 3,3 hod.

Výsledky studií ukazují, že při opakovaném podání klarithromycinové suspenze dospělým jedincům v
dávce 250 mg každých 12 hodin bylo dosaženo téměř ustálených hladin po páté dávce.
Farmakokinetické ukazatele po páté dávce klarithromycinu suspenze byly následující: Cmax 1,g/ml, AUC 11,5 g hod/ml, Tmax 2,8 hod. a T1/2 3,2 hod. pro klarithromycin a odpovídající hodnoty
pro 14-OH-klarithromycin byly 0,67; 5,33; 2,9 a 4,9.

Po perorálním podání klarithromycinu zdravým jedincům nalačno byl dosažen vrchol plasmatických
hladin za dvě hodiny. Při dávkování 250 mg 2krát denně po 12 hodinách bylo dosaženo vrcholu
ustálené sérové koncentrace klarithromycinu během 2 až 3 dnů v hodnotách přibližně 1 g /ml.
Odpovídající vrchol plazmatických hladin po podání dávky 500 mg po 12 hodinách byly 2 až 3 g/ml.

Při dávkování 250mg tablet po 12 hod. byl eliminační poločas 3 až 4 hod, při dávkování 500 mg po hod. stoupl poločas na 5 až 7 hod. Hlavní metabolit 14-OH-klarithromycin dosáhl při dávkování
250 mg klarithromycinu po 12 hod. vrchol ustálené koncentrace v hodnotě 0,6 g/ml s poločasem 5 až
hod. Při dávkování 500 mg po 12 hod. byl vrchol ustálené koncentrace o něco vyšší (do 1 g/ml) a
eliminační poločas okolo 7 hodin. U obou dávek bylo dosaženo ustálené koncentrace během 2 až dnů.

Při perorálním dávkování klarithromycinu 250 mg po 12 hod. je přibližně 20 % vyloučeno močí
v nezměněné formě. Při dávkování 500 mg po 12 hod. je vyloučeno močí přibližně 30 % nezměněné
výchozí látky. Renální clearance klarithromycinu je však relativně nezávislá na velikosti dávky a blíží
se normálním hodnotám glomerulární filtrace. Hlavní metabolit zjištěný v moči je 14-OH-

klarithromycin, který činí dalších 10 až 15 % při dávkování buď 250 mg nebo 500 mg podávaných po
12 hodinách.

Pacienti
Klarithromycin a jeho 14-OH metabolit se snadno distribuují do tělesných tkání a tekutin.
Koncentrace v tkáních jsou obvykle několikanásobkem sérových koncentrací. Příklady tkáňových a
sérových koncentrací jsou uvedeny v následující tabulce:

Koncentrace při dávce 250 mg po 12 hod.

Typ tkáně tkáň (g/g) sérum (g/ml)
Tonsily 1,6 0,Plíce 8,8 1,
U dětských pacientů léčených perorálně vykazoval klarithromycin dobrou biologickou dostupnost i
farmakokinetické parametry, které odpovídaly předcházejícím výsledkům u dospělých osob
užívajících suspenzi klarithromycinu. Výsledky vykazují u dětí na rychlou a rozsáhlou absorpci, a
kromě nepatrného zpoždění nástupu absorpce se zdá, že jídlo neovlivňuje významněji biologickou
dostupnost a farmakokinetické parametry klarithromycinu. Ustálený stav farmakokinetických
parametrů dosažený po 9. dávce pátý den léčby byl pro klarithromycin následující: Cmax 4,60 g/ml,
AUC 15,7 g hod/ml a Tmax 2,8 hod; odpovídající hodnoty pro 14-OH metabolit byly: 1,64 g/ml,
6,69 g hod/ml a 2,7 hod. Eliminační poločas byl odhadován přibližně na 2,2 hod pro výchozí látku a
4,3 hod. pro její metabolit.

Výsledky jiné studie poskytují informaci o penetraci klarithromycinu do středoušní tekutiny u
pacientů s otitis media. Asi za 2,5 hod. po podání 5. dávky (při dávkování 7,5 mg/kg dvakrát denně)
byla průměrná koncentrace klarithromycinu ve středoušní tekutině 2,53 g/g a 14-OH metabolitu
1,27 g/g. Koncentrace výchozí látky i jejího metabolitu byla obecně 2x vyšší než odpovídající
koncentrace v séru.

Porucha funkce jater
Mezi ustálenými plazmatickými hladinami klarithromycinu u osob s poruchou funkce jater a
normálních jedinců nebyly pozorovány významné rozdíly. Naproti tomu koncentrace 14-OH
metabolitu byly u osob s poruchou jaterní funkce nižší. Snížení tvorby 14-OH metabolitu bylo
částečně způsobeno zvýšením renální clearance klarithromycinu u osob s jaterní poruchou ve srovnání
se zdravými jedinci.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika klarithromycinu byla také změněna u osob s poruchou funkce ledvin, které dostávaly
opakované perorální dávky 500 mg klarithromycinu. Plazmatické hladiny, poločas, hodnoty Cmax, Cmin
klarithromycinu i 14-OH-metabolitu byly vyšší a AUC byla větší u osob s renální poruchou ve
srovnání s normálními jedinci. Rozsah rozdílů v těchto parametrech závisel na stupni poruchy renální
funkce čím těžší byla porucha, tím významnější byl rozdíl. (Viz bod 4.2)

Starší pacienti
Byla provedena srovnávací studie, ve které byl hodnocen a porovnáván farmakokinetický profil
opakovaných perorálních 500 mg dávek klarithromycinu s okamžitým uvolňováním u starších
zdravých mužů a žen a u zdravých mladých dospělých mužů a žen. Ve skupině starších osob byly
cirkulující plazmatické hladiny vyšší a eliminace pomalejší, než tomu bylo u skupiny mladších osob, a
to jak u výchozí látky, tak i u jejího 14-OH metabolitu. Nebyl však zjištěn žádný rozdíl mezi oběma
skupinami při korelaci renální clearance s clearancí kreatininu. Na základě těchto výsledků lze odvodit
závěr, že chování klarithromycinu je ovlivněno funkcí ledvin, a ne věkem jako takovým.


Pacienti s mykobakteriálními infekcemi
Plazmatické koncentrace klarithromycinu a jeho 14-OH metabolitu v ustáleném stavu, zjišťované po
podávání klarithromycinu pacientům s infekcí HIV (tablety dospělým a granulární suspenze dětem)
byly podobné hodnotám pozorovaným u zdravých osob. Při vyšších dávkách, které si může vyžádat
léčba mykobakteriálních infekcí, mohou být však hodnoty klarithromycinu mnohem vyšší než
koncentrace pozorované při obvyklých dávkách.

U dětí s infekcí HIV, které dostávaly klarithromycin v dávce 15-30 mg/kg/den ve dvou dílčích
dávkách, se hodnoty Cmax klarithromycinu v rovnovážném stavu pohybovaly v rozmezí 8-20 g/ml.
Avšak hodnoty Cmax vysoké až 23 g/ml byly zjišťovány u dětských pacientů infikovaných HIV, kteří
dostávali dávky klaritromycinové suspenze 30 mg/kg/den ve dvou dílčích dávkách. Při těchto vyšších
dávkách se eliminační poločasy, ve srovnání s eliminačními poločasy u zdravých osob s normálními
dávkami, zdály být prodloužené. Vyšší plazmatické koncentrace a delší eliminační poločasy
zjišťované při těchto dávkách jsou ve shodě se známou nelineární farmakokinetikou klarithromycinu.