sp. zn. suklsa sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kytril 1 mg/ml injekční/infuzní roztok



2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivou látkou je granisetronum.

Jeden ml roztoku obsahuje granisetronum 1 mg (ve formě hydrochloridu).
Tři ml roztoku obsahují granisetronum 3 mg (ve formě hydrochloridu).

Pomocné látky se známým účinkem: sodík

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok
Injekční/infuzní roztok je čirý bezbarvý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Kytril je indikován u dospělých pacientů k prevenci a léčbě

- akutní nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií a radioterapií.
- postoperační nauzey a zvracení.

Přípravek Kytril je indikován k prevenci opožděné nauzey a zvracení v souvislosti
s chemoterapií a radioterapií.

Přípravek Kytril je indikován u dětí ve věku 2 let a starších k prevenci a léčbě akutní nauzey a
zvracení v souvislosti s chemoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Nauzea a zvracení indukované chemoterapií a radioterapií (CINV a RINV)

Prevence (akutní a opožděná nauzea)

Před zahájením chemoterapie se dávka 1-3 mg (10-40 g/kg) přípravku Kytril podává buď pomalou
intravenózní injekcí, nebo naředěný v intravenózní infuzi po dobu 5 minut. Roztok má být naředěn na
ml na mg.


Léčba (akutní nauzea)

Dávka 1-3 mg (10-40 g/kg) přípravku Kytril se podává buď pomalou intravenózní injekcí, nebo
naředěný v intravenózní infuzi podávané po dobu 5 minut. Roztok má být naředěn na 5 ml na mg.
Další udržovací dávky přípravku Kytril lze podat alespoň v 10 minutových intervalech. Maximální
dávka, kterou lze podat v průběhu 24 hodin, nesmí překročit 9 mg.

Kombinace s adrenokortikoidními steroidy

Účinnost parenterálně podaného granisetronu lze zvýšit přidáním intravenózní dávky
adrenokortikoidního steroidu, např. 8-20 mg dexamethasonu podaného před zahájením cytostatické
léčby nebo 250 mg methyl-prednisolonu podaného před zahájením chemoterapie a krátce po jejím
ukončení.

Pediatrická populace

U dětí ve věku 2 let a starších byla bezpečnost a účinnost přípravku Kytril dobře stanovena pro
prevenci a léčbu (kontrolu) akutní nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií a prevenci opožděné
nauzey a zvracení v souvislosti s chemoterapií. Dávka 10-40 μg/kg tělesné hmotnosti (až do 3 mg) se
podává ve formě i.v. infuze, naředěná do 10-30 ml infuzní tekutiny a podávaná po dobu 5 minut před
zahájením chemoterapie. Je-li to nutné, lze během 24 hodin podat jednu další dávku. Tato další dávka
se nesmí podat dříve než 10 minut po úvodní infuzi.

Postoperační nauzea a zvracení (PONV)

Dávka 1 mg (10 g/kg) přípravku Kytril se podává pomalou intravenózní injekcí. Maximální dávka
přípravku Kytril, kterou lze podat v průběhu 24 hodin, nesmí překročit 3 mg.

Při prevenci PONV je nutné podávání dokončit před zahájením anestezie.

Pediatrická populace

V současné době dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1. Na jejich základě však není možné podat
doporučení pro dávkování. Nejsou dostatečné klinické důkazy pro doporučení podávání
injekčního/infuzního roztoku u dětí v prevenci a léčbě postoperační nauzey a zvracení (PONV).

Zvláštní populace
Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin

U starších pacientů ani u pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou nutná žádná zvláštní opatření pro
použití.

Pacienti s poruchou funkce jater

Dosud nejsou k dispozici žádné důkazy pro zvýšení incidence nežádoucích účinků u pacientů
s poruchou funkce jater. Na základě kinetiky má být granisetron podáván u této skupiny pacientů
s určitou opatrností, i když není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Způsob podání

Podávat jej lze buď pomalou intravenózní injekcí (během 30 sekund) nebo ve formě intravenózní
infuze naředěný do 20 až 50 ml kompatibilní infuzní tekutiny a podané během 5 minut.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že granisetron může tlumit motilitu tlustého střeva, je nutné pacienty s příznaky
subakutní střevní obstrukce po aplikaci přípravku Kytril pečlivě sledovat.

Stejně jako u ostatních 5-HT3 antagonistů, byly u granisetronu hlášeny změny EKG včetně
prodloužení QT intervalu. U pacientů s preexistujícími arytmiemi nebo poruchami srdečního vedení
mohou tyto změny vést ke klinickým důsledkům. Proto je třeba opatrnosti u pacientů s kardiální
komorbiditou, při podávání kardiotoxické chemoterapie a/nebo při současných elektrolytových
abnormalitách (viz bod 4.5).

Mezi 5-HT3 antagonisty (např. dolasetron, ondansetron) byla hlášena zkřížená senzitivita.
Kytril je v podstatě „bez sodíku“ neboť obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v dávce (3 mg).

Serotoninový syndrom
Při použití 5-HT3 antagonistů buď samotných nebo většinou v kombinaci s dalšími serotoninergními
léky (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), a inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu.
Doporučuje se příslušné sledování pacientů zaměřené na přítomnost příznaků podobných
serotoninovému syndromu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Stejně jako u ostatních 5-HT3 antagonistů, byly u granisetronu hlášeny případy EKG změn včetně
prodloužení QT intervalu. U pacientů současně léčených léčivými přípravky, o kterých je známo, že
prodlužují QT interval a/nebo léky s proarytmogenním účinkem, mohou tyto změny vést ke klinickým
důsledkům (viz bod 4.4).

Ve studiích se zdravými dobrovolníky nebyly mezi granisetronem a benzodiazepiny (lorazepam),
neuroleptiky (haloperidol) ani antiulcerózními léčivými přípravky (cimetidin) prokázány žádné
interakce. Ke zjevným lékovým interakcím nedochází ani mezi granisetronem a emetogenní
protinádorovou chemoterapií.

U pacientů podstupujících anestezii se neprováděly žádné zvláštní studie interakcí.

Serotoninergní léčivé přípravky (např. SSRI a SNRI)

Po souběžném užívání 5-HT3 antagonistů s jinými serotoninergními léčivými přípravky (včetně SSRI
a SNRI) byly hlášeny případy serotoninového syndromu (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se použití granisetronu u těhotných žen. Studie na
zvířatech nenaznačují žádné přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz
bod 5.3). Z preventivních důvodů je ale vhodné vyvarovat se podávání granisetronu v průběhu
těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se granisetron nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Jako preventivní
opatření se kojení během léčby přípravkem Kytril nedoporučuje.

Fertilita

U potkanů neměl granisetron žádné škodlivé účinky na reprodukci nebo fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Kytril nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u přípravku Kytril jsou bolest hlavy a zácpa, které mohou
být přechodné. U přípravku Kytril byly hlášeny změny EKG včetně prodloužení QT intervalu (viz
body 4.4 a 4.5).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Následující tabulka shrnující nežádoucí účinky vychází z klinických studií týkajících se přípravku
Kytril a dalších 5-HT3 antagonistů a z údajů získaných po uvedení těchto přípravků na trh.

Kategorie frekvencí jsou následující:
Velmi (časté ≥1/10);
Časté (≥1/100 až <1/10);
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
Vzácné (1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)

Poruchy imunitního systému

Méně časté Reakce přecitlivělosti, např. anafylaxe,
kopřivka
Psychiatrické poruchy

Časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy

Méně časté Extrapyramidové reakce
Méně časté Serotoninový syndrom (viz také body 4.4 a 4.5)
Srdeční poruchy

Méně časté Prodloužení QT intervalu
Gastrointestinální poruchy

Velmi časté Zácpa
Časté Průjem
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Elevace jaterních transamináz*
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté Vyrážka
*U pacientů dostávajících srovnávací léčbu se objevují s podobnou frekvencí.

Popis vybraných nežádoucích účinků

U granisetronu, stejně jako u ostatních 5-HT3 antagonistů, byly hlášeny případy změn EKG včetně
prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5).

Stejně jako u ostatních 5-HT3 antagonistů byly hlášeny případy serotoninového syndromu (včetně
změn duševního stavu, autonomní dysfunkce a neuromuskulárních abnormalit) následně po současném
použití přípravku Kytril a dalších serotonergních léků (viz body 4.4 a 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Přípravek Kytril nemá žádné specifické antidotum. Případné předávkování injekcí se léčí
symptomaticky. Byly hlášeny jednotlivé intravenózní dávky až do 38,5 mg přípravku Kytril
doprovázené jen mírnou bolestí hlavy, ale bez dalších hlášených klinických následků.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů.
ATC kód: A04AA02.

Neurologické mechanismy, serotoninem zprostředkovaná nauzea a zvracení

Serotonin je hlavním neurotransmiterem, který je zodpovědný za zvracení po chemoterapii nebo
radioterapii. 5-HT3 receptory jsou lokalizovány na třech místech: zakončení n.vagus
v gastrointestinálním traktu a chemorecepční spouštěcí zóny (CTS, chemoreceptor trigger zones)
centra zvracení v mozkovém kmeni lokalizované v area postrema a nucleus tractus solitarius.
Chemorecepční spouštěcí zóny jsou lokalizovány v kaudální části čtvrté mozkové komory (area
postrema). Tato struktura nemá dostatečně účinnou hematoencefalickou bariéru a může tak detekovat
emetogenní látky ze systémové cirkulace i z mozkomíšního moku. Centrum zvracení je lokalizované
v medulárních strukturách mozkového kmene. Většinu informací přijímá z chemorecepčních
spouštěcích zón, informace z trávicího traktu pak prostřednictvím n.vagus a sympatického nervstva.

Po vystavení záření nebo cytotoxickým látkám se serotonin (5-HT) uvolňuje z enterochromafinních
buněk ve sliznici tenkého střeva, které jsou v bezprostřední blízkosti aferentních neuronů n.vagus, na
kterých jsou lokalizovány 5-HT3 receptory. Uvolnění serotoninu aktivuje neurony n.vagus
prostřednictvím 5-HT3 receptorů, což vede okamžitě k těžké emetogenní odpovědi zprostředkované
prostřednictvím chemorecepční spouštěcí zóny v area postrema.

Mechanismus účinku

Granisetron je účinné antiemetikum. Je vysoce selektivním antagonistou receptorů hydroxytryptaminu (5-HT3 ). Studie s radioaktivně značenými molekulami prokázaly, že granisetron
má pouze zanedbatelnou afinitu k ostatním typům receptorů, včetně vazebných míst pro 5-HT a
dopamin D2.

Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií

Bylo prokázáno, že granisetron podaný intravenózně má profylaktický účinek proti nauzee a zvracení
vyvolaným protinádorovou chemoterapií u dospělých a dětí od 2 do 16 let.

Postoperační nauzea a zvracení

Bylo prokázáno, že granisetron podaný intravenózně má profylaktický i léčebný účinek u postoperační
nauzey a zvracení u dospělých.

Farmakologické vlastnosti granisetronu

Byly hlášeny interakce s neurotropiky a dalšími léčivými látkami prostřednictvím jejich účinku na
cytochrom P450 (viz bod 4.5).

Studie in vitro prokázaly, že cytochrom P450 podskupiny 3A4 (zahrnutý do metabolismu některých
hlavních narkotických látek) není granisetronem nijak ovlivněn. Ačkoli u ketokonazolu bylo
prokázáno, že inhibuje oxidaci aromatického cyklu granisetronu in vitro, nejsou tyto účinky
považovány za klinicky významné.

Ačkoli u antagonistů 5-HT3 receptorů bylo pozorováno prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4), tento
účinek je takového výskytu a rozsahu, že u normálních subjektů nemá klinický význam. Nicméně se
při léčbě pacientů užívajících současně léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval,
doporučuje monitorovat EKG i klinické abnormality (viz bod 4.5).

Použití v pediatrii

Použití granisetronu v klinické praxi zaznamenal Candiotti a spol. Prospektivní, multicentrická,
randomizovaná, dvojitě zaslepená studie paralelních skupin hodnotila 157 dětí ve věku od 2 do 16 let,
které podstoupily elektivní chirurgický zákrok. U většiny pacientů byla pozorována úplná kontrola
postoperační nauzey a zvracení v průběhu prvních 2 hodin po chirurgickém výkonu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika po perorálním podání je lineární až do 2,5násobku doporučené dávky u dospělých
pacientů. Z extenzivního programu na zjištění dávky je zřejmé, že antiemetická účinnost nekoreluje
jednoznačně ani s podanými dávkami ani s plazmatickými koncentracemi granisetronu.

Čtyřnásobné zvýšení úvodní profylaktické dávky granisetronu nevedlo k rozdílu ani v počtu pacientů
reagujících na léčbu ani v délce trvání kontroly příznaků.

Distribuce

Granisetron je široce distribuován, se středním distribučním objemem asi 3 l/kg. Na plazmatické
bílkoviny se váže asi 65 % granisetronu.

Biotransformace

Granisetron se primárně metabolizuje v játrech prostřednictvím oxidace s následnou konjugací.
Hlavními složkami jsou 7-OH-granisetron a jeho sulfátové a glukuronidové konjugáty. Ačkoli u OH-granisetronu i indazolin-N-desmethyl-granisetronu byly pozorovány antiemetické vlastnosti, není
pravděpodobné, že by se významně podílely na farmakologické aktivitě granisetronu u člověka.
In vitro studie na jaterních mikrosomech prokázaly, že hlavní cesta metabolismu granisetronu je
inhibována ketokonazolem, což naznačuje na metabolismus zprostředkovaný cytochromem Ppodskupiny 3A (viz bod 4.5).

Eliminace

Clearance probíhá převážně prostřednictvím metabolismu v játrech. Močí se vylučuje průměrně 12 %
granisetronu v nezměněné formě a asi 47 % ve formě metabolitů. Zbytek se vylučuje stolicí ve formě
metabolitů. Střední plazmatický poločas u pacientů po perorální i intravenózní aplikaci je přibližně hodin, individuálně však může docházet k velké variabilitě.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou farmakokinetické údaje po podání jedné intravenózní
dávky obvykle srovnatelné s údaji získanými od zdravých subjektů.

Porucha funkce jater

Celková plazmatická clearance intravenózní dávky byla u pacientů s poruchou funkce jater
způsobenou nádorovým postižením jater asi poloviční ve srovnání s hodnotami získanými od pacientů
bez jaterního poškození. Přesto není třeba dávku nijak upravovat (viz bod 4.2).

Starší pacienti

U starších subjektů se farmakokinetické parametry po podání jednotlivé intravenózní dávky
pohybovaly ve stejném rozmezí jako u ostatních (mladších) subjektů.

Pediatrická populace

U dětí je farmakokinetika po podání jednotlivých intravenózních dávek podobná jako u dospělých,
pokud jsou vhodné parametry (distribuční objem, celková plazmatická clearance) normalizovány na
tělesnou hmotnost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, reprodukční toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka. Studie kancerogenního potenciálu při použití doporučených dávek pro člověka neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka. Kdyby se však podával ve vyšších dávkách a po delší dobu, nelze
riziko kancerogenního potenciálu vyloučit.
Studie provedené s klonovanými lidskými srdečními iontovými kanály prokázaly, že granisetron má
potenciál ovlivňovat srdeční repolarizaci prostřednictvím blokády kaliových HERG kanálů. Bylo
prokázáno, že granisetron blokuje natriové a kaliové kanály, což může ovlivňovat depolarizaci i
repolarizaci prostřednictvím prodloužení PR, QRS a QT intervalů. Tyto údaje pomáhají objasnit
molekulární mechanismy, pomocí kterých se projevují některé změny na EKG (zvláště prodloužení
QT a QRS intervalů) související s touto třídou přípravků. Nedochází však ke změnám srdeční
frekvence, krevního tlaku ani EKG křivky. Pokud se změny objeví, nemají obvykle klinický význam.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Monohydrát kyseliny citronové
Kyselina chlorovodíková
Hydroxid sodný
Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Jiné léčivé přípravky
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Problémy interakce
Tento přípravek má být rozředěn ve skleněných lahvích a/nebo polypropylenových injekčních
stříkačkách.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po naředění použit okamžitě. Není-li použit okamžitě,
doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by
doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud ředění proběhlo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmínek.

Viz také bod 6.6.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání léčivého přípravku po naředění, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční/infuzní roztok je primárně balen ve standardních ampulích z čirého skla o objemu 1 ml a
/nebo 3 ml.

Jedno balení obsahuje 1 nebo 5 ampulí.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příprava rozředění
Pouze k jednorázovému podání. Před podáním nutno naředit.
Přípravek vyžaduje naředění před podáním v injekci nebo v infuzi.

Příprava infuze pro dospělé:
Příslušná dávka je rozředěna do celkového objemu 5-15 ml (pro pomalou intravenózní injekci) nebo
do celkového objemu 20-50 ml (pro intravenózní infuzi) některým z následujících roztoků: 0,9%
roztok chloridu sodného B.P., 0,18% roztok chloridu sodného a 4% roztok glukózy B.P., 5% roztok
glukózy, Hartmannův roztok 1,85%,, roztok laktátu sodného a roztok mannitolu 10%.

Příprava infuze pro děti:
Příslušná dávka je rozředěna (stejně jako u dospělých) do celkového objemu 10-30 ml.
Připravená směs je při použití uvedených roztoků stabilní po dobu 24 hodin, pokud se uchovává při
pokojové teplotě v doporučených rozpouštědlech.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Atnahs Pharma Netherlands B.V.
Herikerbergweg 1101 CM Amsterdam
Nizozemsko

Administrativní adresa
Atnahs Pharma Netherlands B.V.
Copenhagen Towers
Ørestads Boulevard 108, 5.tv
DK-2300 København S
Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

20/203/01-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 6. 2001
Datum posledního prodloužení registrace: 27. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 10.


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv na adrese http://www.sukl.cz/.