Leflugen Interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných
hepatotoxických či hematotoxických léků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem podávání těchto
léků bez provedení eliminační procedury (viz také bod 4.4 doporučení týkající se kombinace s jinou
léčbou). Proto se v úvodní fázi po převedení doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a
hematologických parametrů.

Methotrexát
V malé studii (n=30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s methotrexátem
(10-25 mg týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna
zvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3 případech po

vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších 5 pacientů. Všechna
tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve 2 případech bez přerušení podávání obou léků a ve
případech po vysazení leflunomidu.

U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denně) a methotrexátem
(10 – 25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce.

Očkování
O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje.
Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby přípravkem
Leflugen zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.

Warfarin a další kumarinová antikoagulancia
Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého
protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u A771726 v
klinické farmakologické studii (viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulans
podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru
(INR).

NSAIDs/kortikosteroidy
Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, je možno
v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.

Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid:

Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí
U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní
uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního
metabolitu leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno gastrointestinální dialýzou
a/nebo přerušením enterohepatální recyklace A771726.

Inhibitory a induktory CYPIn vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrozomech naznačují, že cytochrom P450 (CYP) 1A2,
2C19 a 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce s leflunomidem a
cimetidinem (slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP)) neprokázaly žádný signifikantní
dopad na expozici A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům, kteří dostávali
opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny A771726
zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. Mechanismus tohoto účinku je
však nejasný.

Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky:

Perorální antikoncepce
Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy obsahujícími
30 μg ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a
farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s perorálními
kontraceptivy byla pozorována s A771726 (viz níže).


Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s A(hlavní aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu
v doporučených dávkách vyloučeny, měly by být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky
následujících studií a uvedená doporučení:

Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8)
Zvýšení průměrného Cmax a AUC repaglinidu (Cmax 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách
A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se
proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky
metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paclitaxelem, pioglitazonem nebo
rosiglitazonem.

Účinek na kofein (substrát CYP1A2)
Snížení průměrného Cmax a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách A771726 o
18 % u Cmax a 55% u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo. Léčivé
přípravky metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) by proto
měly být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.

Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporter 3, OAT3)
Zvýšení průměrného Cmax a AUC cefakloru (Cmax 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách
A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo. V případě souběžného podávání se substráty
OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem,
ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, methotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená
opatrnost.

Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující
organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1 a B3, OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC rosuvastatinu (Cmax 2,65krát a
AUC 2,51krát). Toto zvýšení v plasmě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na
aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při souběžném užívání by dávka rosuvastatinu neměla překročit 10 mg
jednou denně. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání se substráty BCRP (např.
methotrexát, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou OATP, zejména s
inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexát, nateglinid,
repaglinid, rifampicin). Pacienti by měli být pečlivě monitorování s ohledem na známky a příznaky
nadměrné expozice léčivým přípravkem a mělo by být zváženo snížení dávky těchto léčivých
přípravků.

Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu)
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné Cmax a AUC0-24 ethinylestradiolu (Cmax
1,58krát a AUC0-24 1,54krát) a průměrné Cmax a AUC0-24 levonorgestrelu (Cmax 1,33krát a AUC0-1,41krát). I když se nepředpokládá, že má tato interakce vliv na účinnost perorální antikoncepce, měl
by být zvážen typ léčby perorální antikoncepcí.

Účinek na warfarin (substrát CYP2C9)
Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S-warfarinu, což
signalizuje, že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9. V porovnání s warfarinem

samotným bylo nicméně při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení
mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je
warfarin podáván souběžně.