Leflugen Užívání po expiraci, upozornění a varování

Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. methotrexátu) se
nedoporučuje.

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí
účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i
přesto, že byla léčba leflunomidem ukončena. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo
pokud je třeba z jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační
proceduru. Eliminační procedura může být podle klinické potřeby opakována.

Postup eliminační procedury a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného
těhotenství viz bod 4.6.

Jaterní reakce
Vzácně byly během léčby leflunomidem hlášeny případy těžkého poškození jater, včetně fatálních
případů. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Často v těchto případech probíhala
současně léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, aby byla přísně dodržována
monitorovací doporučení.

Před zahájením léčby leflunomidem je nutno kontrolovat hladiny ALT (SGPT) ve stejných intervalech
jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních šesti měsíců léčby, a dále pak
každých 8 týdnů.

Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat
snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud
zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke
zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno
a zahájena eliminační procedura. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo
i po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty.

Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumaci alkoholu, který může mít aditivní
hepatotoxický účinek.

U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu
leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech
metabolizován a vylučován žlučí. Leflugen je kontraindikován u pacientů s těžkou hypoproteinemií
nebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3).


Hematologické reakce
Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý
8. týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení
diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček.

U pacientů s již existující anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí
kostní dřeně stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku
hematologických poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení
eliminační procedury (viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726.

Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání leflunomidu a případně
další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační proceduru leflunomidu.

Kombinace s jinou léčbou
Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a
hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem,
azathioprinem a jinými imunosupresivy včetně inhibitorů TNF alfa (s výjimkou methotrexátu, viz
bod 4.5) nebylo dosud dostatečně sledováno v randomizovaných studiích. Nejsou proto známa rizika
spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou. Kombinace s jinými DMARD (např.
methotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může vést k aditivní nebo dokonce synergické
toxicitě (např. hepatotoxicitě nebo hematotoxicitě).

Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní
látka teriflunomidu.

Převádění na jinou léčbu
V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např.
methotrexát) bez provedení eliminační procedury (viz níže) zvýšit možnost aditivního rizika dokonce
i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová toxicita).

Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např.
methotrexátem) může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy
pečlivě zváženo s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik, a v počáteční fázi po
převedení se doporučuje důslednější monitorování.

Kožní reakce
Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.

Velmi vzácně byly u pacientů léčených leflunomidem hlášeny případy Stevens-Johnsonova syndromu
nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).
Jakmile jsou pozorovány na kůži a/nebo sliznicích změny, které vedou k podezření na tyto závažné
nežádoucí účinky, je nutno podávání leflunomidu a případně veškeré další léčby, která by mohla tyto
reakce vyvolat, okamžitě ukončit a ihned zahájit eliminační proceduru leflunomidu. V takových
případech je nutné, aby byl přípravek eliminován úplně. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v
těchto případech kontraindikováno (viz bod 4.3).


Po použití leflunomidu byly hlášeny případy pustulózní psoriázy a zhoršení psoriázy. Vysazení léku s
přihlédnutím k pacientovu onemocnění a anamnéze může být zváženo.

Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření,
že kožní vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou
léčbu, je třeba zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací (washout) procedury.
Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na
klinickém posouzení adekvátního hojení ran.

Infekční onemocnění
Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi – jako je leflunomid – mohou způsobit
vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší průběh a
mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné infekce
může být nezbytné léčbu leflunomidem ukončit a provést eliminační proceduru, jak je popsáno dále.

U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Před zahájením léčby musí být všichni pacienti vyšetřeni podle místních doporučení na aktivní a
inaktivní ("latentní") tuberkulózu. To může zahrnovat ujištění anamnézy, možného předchozího
kontaktu s tuberkulózou, a/nebo provedení odpovídajícího screeningu jako je rentgen plic,
tuberkulinový test a/nebo testu na interferon-gamma, podle toho co je nejvhodnější. Předepisujícímu
lékaři je nutné připomenout riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu, zvláště
u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienti s anamnézou tuberkulózy
musí být pečlivě sledováni z důvodu možnosti reaktivace infekce.

U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů
léčených leflunomidem, u nichž dojde k rozvoji nevysvětlitelného chronického průjmu, mají být
provedena vhodná diagnostická vyšetření.

Respirační reakce
Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění, a také vzácné případy
plicní hypertenze (viz bod 4.8). Riziko jejich rozvoje může být vyšší u pacientů s dřívější anamnézou
intersticiálního plicního onemocnění. Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné
onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní příznaky jako kašel a dušnost mohou
být důvodem pro přerušení léčby a případnému dalšímu odpovídajícímu vyšetření.

Periferní neuropatie
Po použití leflunomidu byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů došlo po
vysazení leflunomidu ke zlepšení. Byly však velké rozdíly v konečném výsledku, tj. u některých
pacientů se neuropatie upravila, ale někteří pacienti měli přetrvávající příznaky. Věk vyšší než 60 let,
současné podávání neurotoxických léků a diabetes mohou zvýšit riziko periferní neuropatie. Jestliže
dojde u pacienta užívajícího leflunomid k rozvoji periferní neuropatie, je nutné zvážit přerušení léčby
a provést postup postupné eliminace přípravku (viz bod 4.4).

Krevní tlak
Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní tlak.


Plodnost (doporučení pro muže)
Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby
leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce.

O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní
informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se
minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve
podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g
práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická
koncentrace A771726 musí být znovu stanovena po uplynutí nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené
koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je po následném vyčkávacím období dalších 3 měsíců riziko
fetální toxicity velmi nízké.

Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním
metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např.
analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení
hladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem
interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit
celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin.

Eliminační procedura
Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku
čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační procedury je obvykle 11 dní. Délka může být upravena v
závislosti na klinických nebo laboratorních výsledcích vyšetření.

Laktóza
Leflunomid obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.