Mictonorm uno Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání přípravku Mictonorm Uno 45 mg se propiverin absorbuje z gastrointestinálního
traktu a maximální koncentrace v plasmě se dosahuje za 9 až 10 hodin. Průměrná absolutní biologická
dostupnost přípravku Mictonorm Uno 45 mg je 59,5 ± 23,3 % (aritmetická střední hodnota ± SD pro
AUC0- (p.o.) / AUC0- (i.v.)).
Požití jídla nemá vliv na farmakokinetiku propiverinu.
Biologická dostupnost propiverinu po požití jídla činí 99 % oproti hodnotám nalačno. Podávání
tobolek s řízeným uvolňováním vede ke středním Cmax-hodnotám cca 70 ng/ml propiverinu, které jsou
dosaženy během 9,5 hod. po podání dávky.

Distribuce
Po podávání přípravku Mictonorm Uno 45 mg se rovnovážného stavu koncentrací dosáhne po čtyřech
až pěti dnech při vyšší koncentraci než po aplikaci jediné dávky (Cprům. = 71 ng/ml).
Distribuční objem byl měřen u 21 zdravých dobrovolníků po intravenózní aplikaci propiverin-
hydrochloridu a pohyboval se v rozpětí od 125 do 473 l (průměr 279 l), což ukazuje, že velké
množství propiverinu se distribuje do periferních kompartmentů. Vazba na bílkoviny plasmy je 90 –
95 % pro výchozí látku a asi 60 % pro hlavní metabolit.

Farmakokinetické vlastnosti propiverinu (geometrický průměr; ± interval SD) u 10 zdravých dobrovolníků po jedné
dávce přípravku Mictonorm Uno 30 mg a Mictonormu Uno 45 mg:
Dávka [mg] 30 AUC 0-∞ [ngh/ml] (903; 2104)
(1002; 3639)
Cmax [ng/ml] 60,(41,5; 88,6)
80,(41,8; 152,1)
t1/2 [h] 14,(10,8; 18,6)
16,(13,9; 19,2)
tmax [h] 9,± 2,9,± 2,
Charakteristiky rovnovážného stavu u propiverinu po vícenásobné aplikaci přípravku Mictonorm Uno 45 mg zdravým dobrovolníkům (jednou denně po 7 dnů):
geometrický průměr
(rozmezí)
AUC 0-24h [ngh/ml] 1711
(1079; 2713)
PTF [%] 109,4
(81,2; 147,5)
Cav [ng/ml] (45,0; 113,0)
Cmax [ng/ml] (71; 155)
Cmin [ng/ml] (20; 42)
t1/2 [h] 20,(12,8; 32,3)
tmax [h] 7,3 (SD: ± 2,5)


PTF: peak-trough fluctuation (kolísání mezi maximální a minimální hladinou)

Biotransformace
Propiverin je extenzivně metabolizován střevními a jaterními enzymy. Primární metabolická cesta
zahrnuje oxidaci piperidylu-N a je zprostředkována CYP 3A4 a monoxygenázou obsahující flavin
(FMO) 1 a 3. Dochází k tvorbě mnohem méně aktivního N-oxidu, jehož koncentrace v plasmě značně
převyšuje koncentraci výchozí látky. V moči byly zjištěny čtyři metabolity; tři z nich jsou
farmakologicky aktivní a mohou přispět k terapeutické účinnosti.
In vitro byla při koncentracích převyšujících terapeutické koncentrace v plasmě 10 – 100krát (viz bod
4.5) zjištěna slabá inhibice CYP 3A4 a CYP 2D6.

Eliminace
Po perorálním podání 30 mg 14C-propiverin-hydrochloridu zdravým dobrovolníkům bylo během dnů vyloučeno do moči 60 % radioaktivity a 21 % se vyloučilo do stolice. Méně než 1 % perorální
dávky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Průměrná celková clearance po podání jedné 30 mg
dávky je 371 ml/min (191 – 870 ml/min).

Linearita/ nelinearita
Po perorálním podání 10 - 45 mg propiverin-hydrochloridu jsou hodnoty Cmax a AUC0- lineárně
závislé na dávce.

Charakteristiky u pacientů
Porucha funkce ledvin:
Vážné poruchy funkce ledvin nemění významně dispozici propiverinu a jeho hlavního metabolitu N-
oxidu propiverinu, jak vyplývá ze studie s jednou dávkou u 12 pacientů s clearance kreatininu
< 30 ml/min. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je však
maximální denní dávka 30 mg. Proto se nedoporučuje léčit pacienty s těžkým selháním ledvin
přípravkem Mictonorm Uno 45 mg.

Porucha funkce jater:
U 12 pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (steatóza jater) byla ve srovnání s zdravými kontrolními osobami podobná farmakokinetika rovnovážného stavu. Pro závažné poruchy
funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Věk:
Porovnání minimálních koncentrací v plasmě při rovnovážném stavu nevykazuje žádný rozdíl mezi
staršími pacienty (60 – 85 let; průměr 68) a mladými zdravými subjekty. Poměr výchozí látky k
metabolitu zůstává u starších pacientů nezměněn, což svědčí o tom, že metabolická konverze
propiverinu na jeho hlavní metabolit, N-oxid propiverin, není závislá na věku a nelimituje celkovou
exkreci.