Retrovir Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy, ATC
kód: J05AF
Mechanismus účinku
Zidovudin je antivirový přípravek, který je in vitro vysoce účinný proti retrovirům, včetně viru lidské
imunitní insuficience (HIV).

V infikovaných a neinfikovaných buňkách dochází působením buněčné tymidinkinázy k fosforylaci
zidovudinu na monofosfát (MP). Následná fosforylace zidovudinu MP na difosfát (DP) a poté na
trifosfát (TP) je katalyzována buněčnou tymidinkinázou a nespecifickými kinázami (v tomto pořadí).
Zidovudin TP působí jako inhibitor a substrát pro virovou reverzní transkriptázu. Tvorba další
provirové DNA je blokována inkorporací zidovudin MP do řetězce a následujícím ukončením tohoto
řetězce. Kompetice zidovudin TP o HIV reverzní transkriptázu je přibližně 100krát vyšší než pro
buněčnou DNA alfa polymerázu.

Klinická virologie
Vztah mezi in vitro citlivostí HIV vůči zidovudinu a klinickou odpovědí na léčbu je nadále předmětem
výzkumu. Testování in vitro citlivosti dosud nebylo standardizováno a výsledky se tedy mohou lišit
podle metodologických faktorů. Snížená in vitro citlivost na zidovudin byla popsána u patogenů HIV
izolovaných u pacientů, jimž byl zidovudin podáván v dlouhodobých léčebných kúrách. Dostupné
informace ukazují, že v časném stadiu onemocnění HIV infekcí jsou frekvence a stupeň snížení in
vitro citlivosti významně nižší než v pokročilém stadiu onemocnění infekcí virem HIV.

Snížení citlivosti viru HIV na zidovudin a vznik kmenů viru HIV rezistentních na léčbu zidovudinem
limituje v klinické praxi možnost použití zidovudinu v monoterapii. Avšak klinické studie prokazují,
že zidovudin, obzvláště v kombinaci s lamivudinem a nebo v kombinaci s didanosinem či
zalcitabinem, efektivně inhibuje pokračující progresi onemocnění a snižují tak mortalitu. Přidání
inhibitoru proteázy ke kombinaci zidovudinu s lamivudinem vedlo k dalšímu zpomalení progrese
onemocnění a k prodloužení doby přežití pacientů oproti léčbě samotnou dvojkombinací
antiretrovirových léčiv.

Antivirová účinnost kombinací antiretrovirových léčiv in vitro je studována. Klinické studie a studie in
vitro prokázaly, že virové izoláty rezistentní vůči zidovudinu se mohou stát na zidovudin znovu
citlivými, když při kombinaci zidovudinu s lamivudinem zároveň získají rezistenci vůči lamivudinu.
Kromě toho bylo v klinických studiích prokázáno, že u jedinců, kterým dosud nebyla podávána
antiretrovirotika, oddálí kombinované podání zidovudinu spolu s lamivudinem vznik izolátů
rezistentních vůči zidovudinu.

In vitro nebyl pozorován antagonistický účinek zidovudinu a jiných antiretrovirotik (testované látky:
abakavir, didanosin a interferon-alfa).

Rezistence k thymidinovým analogům, z nichž jedním je zidovudin, je dobře prozkoumána a vyvolána
vzestupnou kumulací až 6 specifických mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonech 41, 67, 70, 210,
215 a 219. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům kombinací mutací na
kodonech 41 a 215 nebo nabytím alespoň 4 z 6 mutací. Tyto mutace vedoucí k rezistenci
k thymidinovým analogům samy o sobě nevyvolávají vysokou hladinu zkřížené rezistence k ostatním
nukleosidům, což umožňuje následné užití jiných schválených inhibitorů reverzní transkriptázy.

Dva druhy mutací s mnohočetnou lékovou rezistencí, první charakterizovaná mutacemi HIV reverzní
transkriptázy v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 a druhá zahrnující mutaci T69S a vmezeření 6 párů
bazí na stejném místě, vedou k fenotypové rezistenci k zidovudinu stejně jako k ostatním schváleným
inhibitorům nukleosidové reverzní transkriptázy. Kterýkoliv z těchto 2 druhů mutací závažně
ovlivňuje budoucí léčebné možnosti.

Ve studii ACTG-076 provedené v USA byl zidovudin účinný v parametru snížení míry přenosu
infekce z matky na plod (23% podíl vzniku infekce u plodu v placebové větvi oproti 8% podílu ve
větvi pacientek léčených zidovudinem), kdy HIV pozitivní matky dostávaly zidovudin 5krát denně
v dávce 100 mg (v období 14. až 34. týdne těhotenství). Novorozenci byli léčeni zidovudinem
v dávkách 2 mg/kg každých 6 hodin do stáří 6 týdnů od narození. Ve studii „CDC“ s kratší dobou
trvání provedené v roce 1998 v Thajsku bylo perorální podávání zidovudinu v dávce 300 mg dvakrát
denně od 36. týdne těhotenství až do porodu rovněž účinné v parametru snížení míry přenosu infekce
z matky na plod (19% podíl vzniku infekce virem HIV v placebové větvi versus 9% podíl vzniku
infekce ve větvi pacientek léčených zidovudinem). Tyto údaje a dále data z publikované studie
porovnávající různé léčebné režimy zidovudinu cílené na prevenci přenosu infekce virem HIV-1 mezi
matkou a plodem ukázaly, že krátkodobé léčebné režimy s podáváním zidovudinu od 36. týdne
těhotenství jsou při potlačování perinatální infekce virem HIV méně účinné než dlouhodobější léčebné
režimy (zahrnující podávání zidovudinu v období 14. až 34. týdne těhotenství).