Serevent diskus Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina – Antiastmatikum. Selektivní agonisté beta2 adrenergních receptorů,
ATC kód: R03AC12.

Mechanismus účinku
Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista beta2-adrenoreceptorů, s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Farmakodynamické vlastnosti

Díky těmto farmakologickým vlastnostem salmeterol nabízí účinnější ochranu proti bronchokonstrikci
vyvolávané histaminem a navozuje dlouhodobější bronchodilataci (trvající nejméně 12 hodin) než
doporučené dávky konvenčních krátkodobě působících beta2-agonistů. Studie in vitro prokázaly, že
salmeterol je silně a dlouhodobě působící inhibitor uvolňování (z lidských plic) mediátorů žírných
buněk, např. histaminu, leukotrienů a prostaglandinu D2. U člověka salmeterol inhibuje časnou
i pozdní fázi odezvy na inhalovaný alergen; inhibice pozdní fáze přetrvává po jednotlivé dávce po
dobu delší než 30 hodin, když už bronchodilatační účinek není patrný. Jednorázová dávka salmeterolu
utlumí bronchiální hyperreaktivitu. Tyto vlastnosti naznačují, že salmeterol má ještě další, jinou než
bronchodilatační, účinnost – její plný klinický význam však dosud není jasný. Tento mechanismus je
odlišný od protizánětlivého účinku kortikosteroidů, jejichž podávání by po předepsání přípravku
Serevent Diskus nemělo být zastaveno ani omezeno.

Při studiu použití salmeterolu v léčbě stavů provázejících CHOPN bylo prokázáno, že zlepšuje
příznaky a plicní funkci a kvalitu života. Salmeterol působí jako beta2-agonista na reverzibilní složky
onemocnění. In vitro bylo rovněž prokázáno, že salmeterol zvyšuje frekvenci míhání řasinek lidských
bronchiálních epiteliálních buněk, a že u pacientů s cystickou fibrózou omezuje acidotoxický efekt
pseudomonádového toxinu na bronchiální epitel.

Klinické studie

Astma bronchiale

SMART byla velkou klinickou studií probíhající v USA, která srovnávala bezpečnost salmeterolu,
nebo placeba přidaných k obvyklé léčbě. Nebyly pozorovány významné rozdíly v primárním cíli
kombinovaného počtu úmrtí spojených s poruchou respiračního systému a život ohrožujících stavů
spojených s poruchou respiračního systému. Studie prokázala výrazné zvýšení úmrtí spojených
s astmatem u pacientů užívajících salmeterol (13 úmrtí ze 13 176 pacientů léčených 28 týdnů
salmeterolem, proti 3 úmrtím ze 13 179 pacientů s placebem). Studie nebyla zaměřena na to, aby
posoudila vliv souběžného užití inhalačních kortikosteroidů. Post-hoc analýzy však ukázaly, že nebyly
žádné významné rozdíly v úmrtích spojených s astmatem mezi léčenými skupinami pacientů
užívajících inhalační kortikosteroidy na počátku studie (4/6 127 salmeterol, proti 3/6 138 s placebem).
Počty úmrtí spojených s astmatem ve skupinách neužívajících inhalační kortikosteroidy byly 9/7 u salmeterolu, proti 0/7 041 u placeba.

Klíčové výsledky ze studie SMART: primární ukazatel

Skupina pacientů Počet příhod primárního
cíle/počet pacientů

Relativní riziko (CI 95%)
salmeterol placebo

Všichni pacienti

50/13 176 36/13 179 1,40 (0,91; 2,14)
Pacienti užívající inhalační
kortikosteroidy

23/6 127 19/6 138 1,21 (0,66; 2,23)
Pacienti neužívající inhalační
kortikosteroidy

27/7 049 17/7 041 1,60 (0,87; 2,93)
Afro-američtí pacienti 20/2 366 5/2 319 4,10 (1,54; 10,90)
(Riziko vyznačené tučně je statisticky významné na 95% hladině).

Klíčové výsledky ze studie SMART podle užití inhalačních kortikosteroidů na počátku: sekundární
cíle

Počet příhod sekundárních
cílů/počet pacientů
Relativní riziko (CI 95 %)
salmeterol placebo

Úmrtí související s respiračním systémem

Pacienti užívající inhalační
kortikosteroidy

10/6 127 5/6 138 2,01 (0,69; 5,86)
Pacienti neužívající inhalační
kortikosteroidy

14/7 049 6/7 041 2,28 (0,88; 5,94)
Úmrtí související s astmatem nebo život ohrožujícími stavy

Pacienti užívající inhalační
kortikosteroidy

16/6 127 13/6 138 1,24 (0,60; 2,58)
Počet příhod sekundárních
cílů/počet pacientů
Relativní riziko (CI 95 %)
salmeterol placebo

Pacienti neužívající inhalační
kortikosteroidy

21/7 049 9/7 041 2,39 (1,10; 5,22)
Úmrtí související s astmatem

Pacienti užívající inhalační
kortikosteroidy

4/6 127 3/6 138 1,35 (0,30; 6,04)
Pacienti neužívající inhalační
kortikosteroidy

9/7 049 0/7 041 *
(*= nebylo možné spočítat, jelikož v placebové skupině nedošlo k vývoji žádných nežádoucích příhod.
Zvýrazněné hodnoty jsou statisticky významné na 95% hladině. V tabulce výše uvedené sekundární cíle
dosahovaly statistické významnosti v celé populaci). Sekundární cíle z jakékoliv příčiny všech
kombinovaných příčin úmrtí nebo život ohrožujících stavů, všech příčin úmrtí nebo všech příčin
hospitalizací nedosáhly statistické významnosti v celé populaci.


Klinické studie u pacientů s CHOPN

TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) byla 3 roky probíhající klinickou studií hodnotící
účinek léčby salmeterolu/flutikason-propionátu 50/500 mikrogramů podávaného dvakrát denně,
50 mikrogramů salmeterolu dvakrát denně, 500 mikrogramů flutikason-propionátu v diskusu dvakrát
denně nebo placeba na úmrtnost z jakékoliv příčiny u pacientů s CHOPN. Pacienti se středně
závažnou až závažnou formou CHOPN s úvodní (prebronchodilatační) FEV1 < 60 % náležité hodnoty
byli randomizováni k dvojitě zaslepené medikaci. V průběhu studie byla pacientům povolena obvyklá
léčba CHOPN s výjimkou jiných inhalačních kortikosteroidů, bronchodilatancií s dlouhodobým
účinkem a dlouhodobé podávání systémových kortikosteroidů. Přežití bylo určeno po 3 letech u všech
pacientů bez ohledu na ukončení léčby zahrnuté do studie. Primárním výsledkem byla redukce
úmrtnosti z jakékoliv příčiny po 3 letech u salmeterolu/flutikason-propionátu proti placebu.

Placebo
N = 1 Salmeterol N = 1 Flutikason-
propionát
(FP) N = 1 Salmeterol/FP N = 1 Úmrtnost z jakékoliv příčiny po 3 letech

Počet úmrtí (%)

(15,2 %)
(13,5 %)
(16,0 %)
(12,6 %)

Poměrné riziko
proti placebu
(interval
spolehlivosti)
p hodnota

Neuplatňuje
se
0,(0,73; 1,06)
0,1,(0,89; 1,27)
0,0,(0,68; 1,00)
0, Placebo
N = 1 Salmeterol N = 1 Flutikason-
propionát
(FP) N = 1 Salmeterol/FP N = 1 Poměrné riziko
Salmeterol/FP
50/500 proti
složkám (interval
spolehlivosti)
p hodnota
Neuplatňuje
se
0,(0,77; 1,13)
0,0,(0,64; 0,93)
0,Neuplatňuje se
1. Nesignifikantní hodnota P-value byla přizpůsobená pro dvě průběžné analýzy srovnání primární
účinnosti z long-rank analýzy stratifikované podle kuřáctví.


Salmeterol s flutikason-propionátem snížil riziko úmrtí kdykoliv v průběhu 3 let o 17,5 % ve srovnání
s placebem (poměr rizika 0,825 (95% Cl: 0,68; 1,00, p = 0,052); všechny upravené pro analýzy
v mezidobí). Došlo ke 12% snížení rizika úmrtí z jakékoliv příčiny kdykoliv během 3 let u salmeterolu
ve srovnání s placebem (p = 0,180) a 6% zvýšení u flutikason-propionátu ve srovnání s placebem
(p = 0,525).

Podpůrná analýza užívající model Coxova proporcionálního rizika poskytla poměr rizika
0,811 (95 % Cl: 0,670, 0,982, p = 0,031) pro salmeterol-FP proti placebu, což představuje 19% snížení
rizika úmrtí kdykoliv během 3 let. Model přizpůsobený pro důležité faktory (kouření, věk, pohlaví,
oblast, základní hodnota FEV1 a body mass index) neprokázal, že se léčebný přínos měnil podle těchto
faktorů.

Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let z důvodů vztahujících se k CHOPN bylo 6 % u placeba,
6,1 % u salmeterolu, 6,9 % u FP a 4,7 % u salmeterol-FP.

Salmeterol-FP snížil výskyt středních až těžkých forem exacerbací o 25 % (95% Cl: 19 % až 31 %;
p < 0,001) ve srovnání s placebem. Salmeterol-FP snížil výskyt exacerbací o 12 % ve srovnání se
salmeterolem (95% Cl: 5 % až 19 %, p = 0,002) a o 9 % ve srovnání s FP (95% Cl: 1 % až 16 %,
p = 0,024). Salmeterol významně snížil výskyt exacerbací ve srovnání s placebem o 15 % (95% Cl:
% až 22 %; p < 0,001) a flutikason-propionát o 18 % (95% Cl: 11 % až 24 %; p < 0,001).

Kvalita života vztahující se k zdravotnímu stavu měřená podle standardizovaného specifického
dotazníku SGRQ se zlepšila u všech aktivních léčebných postupů ve srovnání s placebem. Průměrné
zlepšení za 3 roky bylo pro salmeterol-FP srovnávaného s placebem -3,1 jednotek (95% Cl: -4,1 až -
2,1; p < 0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotek (p < 0,001) a ve srovnání s flutikason-
propionátem bylo -1,2 jednotek (p = 0,017).

Po dobu 3letého období léčby byly hodnoty FEV1 vyšší u jedinců léčených salmeterol-FP, než
u pacientů léčených placebem (průměrný rozdíl po dobu 3 let 92 ml, 95% CI: 75 až 108 ml;
p < 0,001). Salmeterol-FP byl rovněž více účinným než salmeterol, nebo FP pro zlepšení FEV(průměrný rozdíl 50 ml, p < 0,001 u salmeterolu a 44 ml, p < 0,001 u FP).

Odhadovaná tříletá pravděpodobnost výskytu pneumonie hlášená jako nežádoucí příhoda byla 12,3 %
u placeba, 13,3 % u salmeterolu, 18,3 % u flutikason-propionátu a 19,6 % u salmeterolu-FP (poměrné
riziko pro salmeterol-FP proti placebu: 1,64; 95% CI: 1,33 až 2,01, p < 0,001). Nedošlo ke zvýšení
úmrtí v souvislosti s pneumonií. Úmrtí během léčby, která byla posuzována jako primární zapříčiněná
pneumonií, byla v 7 případech u placeba, 9 u salmeterolu, 13 u flutikason-propionátu
a 8 u salmeterolu-FP. Nebyl významný rozdíl v pravděpodobnosti výskytu kostních zlomenin (5,1 %
u placeba, 5,1 % u salmeterolu, 5,4 % u flutikason-propionátu a 6,3 % u salmeterolu-FP; poměrné
riziko pro salmeterol-FP versus placebo: 1,22; 95% Cl: 0,87 až 1,72, p = 0,248). Výskyt nežádoucích
účinků jako onemocnění očí, kostní onemocnění a poruchy osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny
byly nízké a nebyly pozorovány rozdíly mezi léčbami. Neprokázalo se zvýšení kardiologických
nežádoucích účinků ve skupinách léčených salmeterolem.