Valtrex Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Valaciklovir je proléčivem acikloviru. Biologická dostupnost acikloviru z valacikloviru je přibližně 3,až 5,5násobně vyšší, než jaká byla dříve pozorována u perorálního acikloviru. Po perorálním podání se
valaciklovir dobře vstřebává a rychle a téměř úplně se přeměňuje na aciklovir a valin. Tato konverze je
pravděpodobně zprostředkována enzymem izolovaným z lidských jater, označovaným jako
valaciklovirhydroláza. Biologická dostupnost acikloviru z 1 000 mg valacikloviru je 54 % a není
snižována jídlem. Farmakokinetika valacikloviru není přímo úměrná dávce. Rychlost a rozsah absorpce
klesají se zvyšující se dávkou, což vede k nižšímu než proporcionálnímu zvýšení Cmax v celém
terapeutickém rozmezí dávek a snížení biologické dostupnosti při dávkách nad 500 mg.
Farmakokinetické (PK) parametry acikloviru, stanovené po jednorázovém podání dávek 250 až
000 mg valacikloviru zdravým subjektům s normální renální funkcí, jsou znázorněny níže.

PK parametr acikloviru 250 mg
(N = 15)
500 mg
(N = 15)
000 mg
(N = 15)
000 mg
(N = 8)
Cmax mikrogramy/ml 2,20 ± 0,
3,37 ± 0,95 5,20 ± 1,92 8,30 ± 1,tmax hodiny (h) 0,75 (0,75 - 1,5) 1,0 (0,75 - 2,5) 2,0 (0,75 - 3,0) 2,0 (1,5 - 3,0)
AUC mikrogramy.h/ml 5,50 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 ± 4,51 29,5 ± 6,Cmax = vrcholová (maximální) koncentrace; tmax = čas dosažení maximální koncentrace;
AUC = plocha pod křivkou koncentrace. Hodnoty Cmax a AUC ukazují průměrnou ± standardní
odchylku. Hodnota tmax ukazuje medián a rozsah.

Maximální plazmatické koncentrace nezměněného valacikloviru dosahují pouhých 4 % maximálních
hladin acikloviru. Lze je zjistit v průměru 30 až 100 minut po podání dávky a 3 hodiny po podání dávky
již nejsou měřitelné. Farmakokinetické vlastnosti valacikloviru a acikloviru po jednorázovém podání
i po opakovaných dávkách jsou podobné. Herpes zoster, herpex simplex a infekce virem HIV významně
nemění farmakokinetiku valacikloviru ani acikloviru ve srovnání se zdravými dospělými. U příjemců
transplantátů, užívajících valaciklovir v dávce 2 000 mg 4x denně, jsou maximální koncentrace
acikloviru podobné nebo vyšší, než u zdravých dobrovolníků užívajících stejnou dávku. Odhadované
denní AUC jsou značně větší.

Distribuce

Vazba valacikloviru na plazmatické proteiny je velmi nízká (15 %). Průnik do CSF, který je stanovený
poměrem CSF/plasmatické AUC, je nezávislý na renálních funkcích a je přibližně 25 % u acikloviru
a metobolitu 8-OH-ACV a přibližně 2,5 % u metabolitu CMMG.

Biotransformace

Po perorálním podání je valaciklovir konvertován na aciklovir a L-valin prostřednictvím metabolismu
prvního průchodu střevem a/nebo játry. Aciklovir je v malém rozsahu konvertován na další metabolity
9(karboxymethoxy)methylguanin (CMMG) pomocí alkoholdehydrogenázy a aldehyddehydrogenázy
a na 8-hydroxy-aciklovir (8-OH-ACV) pomocí aldehydoxidázy. Přibližně 88 % celkové kombinované
plasmatické expozice je připisováno acikloviru, 11 % CMMG a 1 % 8-OH-ACV. Ani valaciklovir ani
aciklovir nejsou metabolizovány cytochromem P450.

Eliminace

Valaciklovir je vylučován močí převážně ve formě acikloviru (více než 80 % z podané dávky) a jeho
metabolitu CMMG (přibližně 14 % dávky). Metabolit 8-OH-ACV je v moči detekován pouze
v malém množství (méně než 2 % dávky). Méně než 1 % podané dávky valacikloviru je vyloučeno
močí v nezměněné formě. U pacientů s normálními renálními funkcemi je plazmatický eliminační
poločas acikloviru po jednotlivé i opakované dávce valacikloviru přibližně 3 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha renálních funkcí

Eliminace acikloviru koreluje s renálními funkcemi a expozice acikloviru bude vzrůstat při zhoršování
poruchy renálních funkcí. U pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (end-stage renal
disease) je průměrný eliminační poločas acikloviru po podání valacikloviru přibližně 14 hodin
v porovnání s přibližně 3 hodinami u pacientů s normálními renálními funkcemi (viz bod 4.2).

Expozice acikloviru a jeho metabolitů CMMG a 8-OH-ACV v plasmě a cerebrospinálním moku (CSF)
byla hodnocena v rovnovážném stavu po podání opakované dávky valacikloviru u 6 pacientů
s normálními renálními funkcemi (průměrná clearance kreatininu 111 ml/min, rozmezí
91 - 144 ml/min), kteří dostávali 2 000 mg každých 6 hodin a u 3 pacientů se závažnou poruchou
renálních funkcí (průměrná CLcr 26 ml/min, rozmezí 17 - 31 ml/min), kteří dostávali 1 500 mg každých
12 hodin. V plasmě, stejně jako v CSF, byla koncentrace acikloviru, CMMG a 8-OH-ACV průměrně 2,
resp. 5 - 6násobně vyšší u závažné poruchy renálních funkcí v porovnání s normálními renálními
funkcemi.

Porucha jaterních funkcí

Farmakokinetické údaje naznačují, že při poruše jaterních funkcí klesá rychlost přeměny valacikloviru
na aciklovir, ale neklesá její rozsah. Poločas acikloviru není ovlivněn.

Těhotné ženy

Studie farmakokinetiky valacikloviru a acikloviru v průběhu pozdního těhotenství naznačují, že
těhotenstvní neovlivňuje farmakokinetiku valacikloviru.

Přestup do mateřského mléka

Po perorálním podání valacikloviru v dávce 500 mg se maximální koncentrace acikloviru (Cmax)
v mateřském mléce pohybuje v rozmezí od 0,5 do 2,3násobku odpovídajících sérových koncentrací
v séru matky. Medián koncentrace acikloviru v mateřském mléce byl 2,24 mikrogramů/ml
(9,95 mikromolů/ml). Pokud by byl matce podáván valaciklovir v dávce 500 mg 2x denně, byl by
kojenec vystaven denní perorální dávkce odpovídající přibližně 0,61 mg/kg/den acikloviru. Eliminační
poločas acikloviru z mateřského mléka byl podobný jako ze séra. Nezměněný valaciklovir nebyl
detekován v séru matky, mateřském mléce ani v moči kojence.