Sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Virexan 450 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje valgancicloviri hydrochloridum 496,36 mg, což odpovídá
valganciclovirum 450 mg (jako volná báze).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety s rozměry přibližně 16,8 mm x 7,9 mm, s vyraženým
'J' na jedné straně a '156' na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Virexan je určen pro indukční a udržovací léčbu cytomegalovirové (CMV) retinitidy u dospělých
pacientů se syndromem získaného imunodeficitu (AIDS).

Virexan je indikován k prevenci CMV onemocnění u CMV negativních dospělých i dětských (od
narození do 18 let) příjemců orgánových transplantátů od CMV pozitivních dárců.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pozor – je nezbytně nutné přísně dodržovat doporučené dávkování, aby se předešlo
předávkování (viz body 4.4 a 4.9).

Valganciklovir se po perorálním podání rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir. Perorální
valganciklovir v dávce 900 mg podávaný dvakrát denně je léčebně stejně účinný jako intravenózně
podávaný ganciklovir v dávce 5 mg/kg dvakrát denně.

Léčba CMV retinitidy

Dospělí pacienti

Indukční léčba CMV retinitidy
U pacientů s aktivní CMV retinitidou je doporučena dávka 900 mg valgancikloviru (2 tablety
přípravku Virexan 450 mg) dvakrát denně po dobu 21 dní, podávaných dle možností společně s
jídlem. Prodloužení indukční léčby může zvyšovat riziko myelosuprese (viz bod 4.4).



Udržovací léčba CMV retinitidy
Po předcházející indukční léčbě nebo u pacientů se stabilizovanou CMV retinitidou je doporučena
perorální udržovací dávka 900 mg valgancikloviru (dvě tablety přípravku Virexan 450 mg) jednou
denně, podávaných, pokud možno společně s jídlem. U pacientů se zhoršující se retinitidou je možno
indukční léčbu zopakovat, je však třeba vzít v úvahu možnou lékovou rezistenci viru.
Trvání udržovací léčby je třeba určit individuálně.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost valganciklovirem při léčbě CMV retinitidy nebyla stanovena v adekvátních a
dobře kontrolovaných klinických studiích u dětských pacientů.

Prevence CMV onemocnění u příjemců transplantovaných solidních orgánů

Dospělí pacienti
U pacientů po transplantaci ledviny se doporučuje dávka 900 mg (2 tablety přípravku Virexan mg) jednou denně, zahájená do 10 dnů po transplantaci a podávaná do 100 dnů po transplantaci.
Profylaktická léčba může pokračovat do 200 dnů po transplantaci (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

U pacientů, kteří jsou příjemci transplantovaných solidních orgánů (kromě ledviny) se doporučuje
dávka 900 mg (dvě tablety přípravku Virexan 450 mg) jednou denně, zahájená do 10 dnů po
transplantaci a podávaná do 100 dnů po transplantaci.

Kdykoli to je možné, mají být tablety podávány s jídlem.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů po orgánové transplantaci (ve věku od narození), u kterých je riziko rozvoje
CMV onemocnění, je doporučená dávka valgancikloviru podávaná jednou denně založena na ploše
tělesného povrchu (BSA) a clearance kreatininu (Clcr) odvozené ze Schwartzova vzorce (ClcrS) a
vypočítává se podle níže uvedené rovnice:

Pediatrická dávka (mg) = 7 x BSA x ClcrS (viz Mostellerův vzorec pro výpočet BSA a Schwartzův
vzorec pro výpočet kreatininu níže).

Pokud clearance kreatininu vypočtená podle Schwartzova vzorce překročí 150 ml/min/1,73 m2, pak se
v rovnici použije maximální hodnota 150 ml/min/1,73 m2:

3600)()()(2kgHmotnostxcmVýškamBSAMosteller=
)/()()73,1/min/(2dlmgkreatininSérovýcmVýškaxkmmlkreatininuClearanceSchwartz=

kde k = 0,45* u pacientů ve věku < 2 let, 0,55 pro chlapce ve věku od 2 do < 13 let a dívky ve věku od
do 16 let a 0,7 pro chlapce ve věku 13 až 16 let. U pacientů starších 16 let se používá stejné
dávkování jako u dospělých. Uvedené hodnoty k jsou založeny na Jaffého metodě měření kreatininu v
séru a mohou vyžadovat určitou korekci při použití enzymatických metod.

*U příslušných subpopulací může být rovněž nutné snížení hodnoty k (např. u pediatrických pacientů
s nízkou porodní hmotností).

U pediatrických pacientů po transplantaci ledviny je třeba léčbu doporučenou dávkou v mg (7 x BSA
x ClcrS) podávanou jednou denně zahájit v průběhu 10 dnů po transplantaci a v léčbě pokračovat až
do 200. dne po transplantaci.


U pediatrických pacientů po orgánové transplantaci (s výjimkou ledviny) je třeba léčbu doporučenou
dávkou v mg (7 x BSA x ClcrS) podávanou jednou denně zahájit v průběhu 10 dnů po transplantaci a
v léčbě pokračovat do 100. dne po transplantaci.

Pro podání aktuální dávky je třeba všechny vypočtené dávky zaokrouhlit na nejbližší vyšší násobek mg. Pokud vypočtená dávka přesáhne 900 mg, podává se maximální dávka 900 mg. Preferovanou
lékovou formou je perorální roztok, protože poskytuje možnost podávat vypočtenou dávku podle výše
uvedeného vzorce, nicméně lze použít i potahované tablety přípravku Virexan, pokud se vypočtená
dávka pohybuje v rozmezí 10 % od dávky dostupných tablet, a pokud je pacient schopen polykat
tablety. Například, pokud se vypočtená dávka pohybuje v rozmezí 405 a 495 mg, lze podat jednu mg tabletu.

Doporučuje se pravidelně sledovat sérové hladiny kreatininu a zvážit změny ve výšce a tělesné
hmotnosti a dávku upravit podle potřeby během období profylaxe.

Pokyny ke zvláštnímu dávkování

Pediatrická populace
Dávkování u pediatrických pacientů po orgánové transplantaci je individuální a je založeno na
renálních funkcích pacienta a na ploše tělesného povrchu.

Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost přípravku Virexan u této populace dosud nebyla stanovena.
U dospělých starších 65 let nebyly prováděny žádné studie. Protože se renální clearance s věkem
snižuje, je třeba podávat starším pacientům přípravek se zvláštními ohledy na stav jejich renálních
funkcí (viz tabulka níže).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Je třeba pečlivě sledovat hodnoty kreatininu v séru nebo odhadovanou clearance kreatininu. Úprava
dávkování je doporučena na základě clearance kreatininu dle následující tabulky (viz body 4.4 a 5.2).
Odhadovaná clearance kreatininu (ml/min) může být vypočtena ze sérového kreatininu podle
následujícího vzorce:

U mužů= (140−věk [roky]) ×(tělesná hmotnost [kg] (72)×(0,011×kreatinim v séru [μmol/l]
U žen = 0,85 x hodnota pro muže
Clcr (ml/min) Indukční dávka valgancikloviru Udržovací / preventivní dávka
valgancikloviru
≥60 900 mg (2 tablety) dvakrát denně 900 mg (2 tablety) jednou denně
40-59 450 mg (1 tableta) dvakrát denně 450 mg (1 tableta) jednou denně
25-39 450 mg (1 tableta) jednou denně 450 mg (1 tableta) jednou za dva dny
10-24 450 mg (1 tableta) jednou za dva dny 450 mg (1 tableta) dvakrát týdně
<10 Nedoporučuje se Nedoporučuje se

Pacienti podstupující hemodialýzu
U hemodialyzovaných pacientů (Clcr < 10 ml/min) nelze vydat doporučení pro dávkování. U těchto
pacientů se valganciklovir nemá používat (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost valgancikloviru u pacientů s poruchou funkce jater dosud nebyla stanovena (viz
bod 5.2).


Pacienti s těžkou leukopenií, neutropenií, anémií, trombocytopenií a pancytopenií
Před zahájením léčby si přečtěte bod 4.4.
Pokud se během léčby přípravkem Virexan objeví významné odchylky v počtu krevních buněk, je
třeba zvážit léčbu hematopoetickými růstovými faktory a/nebo přerušení léčby (viz bod 4.4).

Způsob podání
Valganciklovir se podává perorálně a pokud možno současně s jídlem (viz bod 5.2).

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Tablety se nemají půlit ani drtit. Vzhledem k tomu, že valganciklovir je považován u lidí za
potenciální teratogen a karcinogen, je třeba věnovat velkou pozornost manipulaci s poškozenými
tabletami (viz bod 4.4). Zabraňte přímému kontaktu poškozených či rozdrcených tablet s kůží či
sliznicemi. V případě takového kontaktu se důkladně umyjte mýdlem a vodou, důkladně vypláchněte
oči sterilní vodou nebo alespoň čistou vodou, není-li sterilní voda k dispozici.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na valganciklovir, ganciklovir nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.

Přípravek Virexan je kontraindikován v době kojení (viz bod 4.6).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zkřížená hypersenzitivita
Vzhledem k podobnosti chemické struktury galcikloviru s aciklovirem a penciklovirem je mezi těmito
léky možná reakce zkřížené hypersenzitivity. Proto je třeba dbát zvýšené opatrnosti při předepisování
přípravku Virexan pacientům se známou hypersenzitivitou vůči acikloviru nebo pencikloviru (nebo
vůči jejich proléčivům valacikloviru, respektive famcikloviru).

Mutagenita, teratogenita, karcinogenita, fertilita a antikoncepce
Před zahájením léčby valganciklovirem je třeba poučit pacienty o možných rizicích pro plod. Při
studiích na zvířatech byla u gancikloviru prokázána mutagenita, teratogenita, karcinogenita a potlačení
ženské fertility. Valganciklovir proto má být u člověka považován za potenciální teratogen a
karcinogen, který může způsobit vrozené defekty a maligní onemocnění (viz bod 5.3). Údaje získané z
klinických a preklinických studií naznačují, že je též pravděpodobné, že valganciklovir způsobuje
přechodnou či trvalou inhibici spermatogeneze. Ženám ve fertilním věku musí být během léčby
doporučeno používání účinné antikoncepce po dobu nejméně 30 dnů po skončení léčby. Mužům musí
být během léčby doporučeno používání bariérové antikoncepce a ještě nejméně 90 dní po jejím
skončení, pokud není jisté, že partnerka nemůže otěhotnět (viz body 4.6, 4.8 a 5.3).

Z dlouhodobého hlediska je používání valgancikloviru spojeno s možným rizikem kancerogenity a
reprodukční toxicity.

Myelosuprese
U pacientů léčených valganciklovirem (a ganciklovirem) byla pozorována těžká leukopenie,
neutropenie, anémie, trombocytopenie, pancytopenie, selhání krvetvorby a aplastická anémie. Léčba
proto nemá být zahajována u pacientů, kteří mají absolutní počet neutrofilů nižší než 500 buněk/μl
nebo počet trombocytů nižší než 25000/μl, nebo pokud je hladina hemoglobinu nižší než 8 g/dl (viz
body 4.2 a 4.8).

Při rozšíření profylaktické léčby na více než 100 dnů je třeba vzít v úvahu možné riziko rozvoje
leukopenie a neutropenie (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).


U pacientů s již existující hematologickou cytopenií nebo s anamnézou polékové hematologické
cytopenie a u pacientů, kteří jsou současně léčeni radioterapií, má být podávání valgancikloviru
indikováno uvážlivě.

Během léčby se doporučuje sledovat kompletní krevní obraz včetně počtu trombocytů. Častější
monitorování hematologických parametrů se doporučuje u pacientů s poruchami funkce ledvin. U
pacientů, u kterých došlo k rozvoji těžké leukopenie, neutropenie, anémie a/nebo trombocytopenie, je
doporučeno zvážit léčbu hematopoetickými růstovými faktory a/nebo přerušení léčby (viz body 4.2).

Rozdíl v biologické dostupnosti u perorálního gancikloviru
Biologická dostupnost gancikloviru po jedné dávce 900 mg valgancikloviru je přibližně 60% ve
srovnání s přibližně 6% dostupností po podání 1000 mg perorálního gancikloviru (ve formě tobolek).
Nadměrná expozice gancikloviru může být spojena s život ohrožujícími nežádoucími účinky. Z tohoto
důvodu se doporučuje důsledně dodržovat doporučené dávkování při zahájení léčby, při přechodu z
indukční na udržovací léčbu a u pacientů, kteří přecházejí z perorálního podávání gancikloviru na
valganciklovir, neboť valganciklovir nelze nahradit ganciklovirem v tobolkách v poměru jedna ku
jedné. Pacienty, kteří přecházejí z léčby ganciklovirem v tobolkách, je třeba upozornit na riziko
předávkování, pokud budou užívat více tablet přípravku Virexan, než jim bylo předepsáno (viz body
4.2 a 4.9).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je nutné dávkování upravovat podle hodnot clearance kreatininu
(viz body 4.2 a 5.2).

Valganciklovir se nemá podávat hemodialyzovaným pacientům (viz body 4.2 a 5.2).

Užívání s dalšími léčivými přípravky
U pacientů léčených současně imipenem/cilastatinem a ganciklovirem byly hlášeny křeče.
Valganciklovir proto nemá být podáván současně s imipenem/cilastatinem, pokud přínos léčby
nepřevažuje možná rizika (viz bod 4.5).

U pacientů léčených valganciklovirem a (a) didanosinem, (b) léčivy se známým myelosupresivním
účinkem (např. zidovudin) nebo (c) látkami, které ovlivňují funkci ledvin, je třeba pečlivě sledovat
příznaky zvýšené toxicity (viz bod 4.5).

V kontrolovaných klinických studiích, které hodnotily valganciklovir v profylaxi CMV onemocnění
při transplantacích, nebyli zařazeni pacienti po transplantaci plic a střev, jak je uvedeno v bodě 5.1.
Proto jsou zkušenosti u této skupiny pacientů omezené.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce s valganciklovirem
Specifické studie lékových interakcí in vivo s valganciklovirem dosud nebyly provedeny. Vzhledem k
tomu, že se valganciklovir rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir, předpokládá se, že lékové
interakce s ganciklovirem budou stejné i pro valganciklovir.

Lékové interakce s ganciclovirem
Farmakokinetické interakce

Probenecid
Probenecid podávaný současně s perorálním ganciklovirem vedl ke statisticky významnému snížení
renální clearance gancikloviru (20%), a tím ke statisticky významnému zvýšení expozice (40%). Tyto
změny byly v souladu s mechanismem interakce zahrnujícím kompetici o renální tubulární sekreci.
Proto mají být pacienti, kteří užívají současně probenecid a valganciklovir, pečlivě sledováni pro
možné toxické účinky gancikloviru.


Didanosin
Bylo pozorováno, že plazmatické koncentrace didanosinu jsou trvale zvýšené při současném podávání
gancikloviru intravenózně. Při intravenózních dávkách gancikloviru 5 a 10 mg/kg/den bylo
pozorováno zvýšení AUC didanosinu v rozmezí od 38 do 67 %, což potvrzuje farmakokinetickou
interakci v průběhu souběžného podávání obou léčivých přípravků. Nebyl zaznamenán žádný klinicky
významný účinek na koncentrace gancikloviru. U pacientů je proto pečlivě pečlivě sledovat možný
výskyt projevů toxicity didanosinu, např. pankreatitidy (viz bod 4.4).

Další antiretrovirové léky
Izoenzymy cytochromu P450 nehrají ve farmakokinetice gancikloviru žádnou roli. Následkem toho se
neočekávají žádné farmakokinetické interakce s inhibitory proteáz a inhibitory non-nukleotidových
reverzních transkriptáz.

Farmakodynamické interakce

Imipenem/cilastatin
U pacientů, kteří byli léčeni současně ganciklovirem a imipenem/cilastatinem, byly hlášeny záchvaty a
je třeba počítat s farmakodynamickými interakcemi mezi těmito dvěma léky.. Tato léčiva se nemají
podávat současně, pokud přínos léčby nepřeváží možná rizika (viz bod 4.4).

Zidovudin
Jak zidovudin, tak i ganciklovir mohou vyvolat neutropenii a anémii. Při současném podávání těchto
léčivých přípravků mohou nastat farmakodynamické interakce. Někteří pacienti nemusejí snášet
současnou léčbu oběma přípravky v plné dávce (viz bod 4.4).

Potenciální lékové interakce
Toxicita může být zvýšena při společném podávání gancikloviru/valgancikloviru s dalšími léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou myelosupresivní nebo spojené s poruchou ledvin. Mezi tyto
léčivé přípravky patří nukleosidová (např. zidovudin, didanosin, stavudin) a nukleotidová analoga
(např. tenofovir, adefovir), imunosupresivní léčivé přípravky (např. cyklosporin, tacrolimus, mofetil-
mykofenolát), protinádorové léčivé přípravky (např. doxorubicin, vinblastin, vinkristin, hydroxyurea)
a léčivé přípravky proti infekci (trimetoprim/sulfonamidy, dapson, amfotericin B, flucytosin,
pentamidin). O souběžném užívání těchto léčivých přípravků s valganciklovirem lze proto uvažovat
pouze tehdy, jestliže potenciální přínosy převáží potenciální rizika (viz bod 4.4).

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem k potenciálu reprodukční toxicity a teratogenity musí být ženám ve fertilním věku
doporučeno užívat v průběhu léčby a po dobu nejméně 30 dnů po skončení léčby účinnou
antikoncepci. Mužům musí být doporučeno užívání bariérové antikoncepce v průběhu léčby
valganciklovirem a ještě nejméně 90 dní po jejím ukončení, pokud není jisté, že partnerka nemůže
otěhotnět (viz body 4.4. a 5.3).

Těhotenství
Bezpečnost přípravku valgancikloviru u těhotných žen nebyla stanovena. Aktivní metabolit
valgancikloviru, ganciklovir, přechází volně přes lidskou placentu. Na základě farmakologického
mechanismu účinku gancikloviru a reprodukční toxicity pozorované ve studiích na zvířatech (viz bod
5.3) existuje u člověka teoretické riziko teratogenity.

Valganciklovir Accord nemá být podáván v těhotenství, pokud možný pozitivní efekt léčby matky
nepřeváží možná rizika teratogenního postižení plodu.



Kojení
Není známo, zda se ganciklovir vylučuje do lidského mateřského mléka, je však třeba vzít v úvahu, že
případný přechod gancikloviru do mateřského mléka může způsobit závažné nežádoucí účinky u
kojených dětí. Údaje u zvířat ukazují, že ganciklovir je vylučován do mléka kojících potkanů. Proto
musí být kojení v průběhu léčby valganciklovirem ukončeno (viz bod 4.3 a 5.3).

Fertilita
Údaje z méně rozsáhlé klinické studie s pacienty po transplantaci ledvin s profylaktickou léčbou
onemocnění CMV valganciklovirem až po dobu 200 dní prokázaly vliv valgancikloviru na
spermatogenezi se sníženou hustotou a pohyblivostí spermií měřenou po dokončení léčby. Tento
účinek je nejspíš reverzibilní a průměrná hustota a pohyblivost spermií se navrací k hodnotám
srovnatelným s hodnotami u neléčených kontrolních pacientů přibližně 6 měsíců po ukončení léčby
valganciklovirem.

Studie na zvířatech prokázaly poruchu fertility u myších samců a samic a prokázaly, že v dávkách
považovaných za klinicky relevantní ganciklovir inhibuje spermatogenezi a indukuje atrofii varlat u
myší, potkanů a psů.

Na základě údajů z klinických a preklinických studií je pravděpodobné, že ganciklovir (a
valganciklovir) může způsobovat dočasnou nebo trvalou inhibici spermatogeneze u člověka (viz body
4.4 a 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
U pacientů léčených valganciklovirem a/nebo ganciklovirem byly pozorovány nežádoucí účinky, jako
jsou záchvaty, závratě, a zmatenost. Pokud se vyskytnou, mohou tyto účinky ovlivnit činnosti
vyžadující pozornost, včetně schopnosti řídit a obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Valganciklovir je proléčivo gancikloviru, které se po perorálním podání rychle a extenzivně
metabolizuje na ganciklovir. Nežádoucí účinky, jejichž spojitost s léčbou ganciklovirem je známá, je
možno očekávat i po valgancikloviru. Všechny nežádoucí účinky, které byly v klinických studiích
pozorovány po valgancikloviru, byly pozorovány již dříve i po gancikloviru. Proto jsou v níže uvedené
tabulce nežádoucích účinků zahrnuty nežádoucí účinky hlášené u intravenózního nebo perorálního
(tato léková forma již není dostupná) gancikloviru nebo u valgancikloviru.
U pacientů léčených valganciklovirem/ganciklovirem patří k nejzávažnějším a nejčastějším
nežádoucím účinkům hematologické reakce včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie (viz bod
4.4.).

Četnosti uvedené v tabulce nežádoucích reakcí vycházejí ze souhrnné populace pacientů (n=1704),
kteří dostávali udržovací léčbu ganciklovirem nebo valganciklovirem. Výjimkou je anafylaktická
reakce, agranulocytóza a granulocytopenie, jejichž četnosti vycházejí ze zkušeností po uvedení
přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle systému orgánové klasifikace MedDRA.
Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (<
1/10000).

Celkový bezpečnostní profil gancikloviru/valgancikloviru je konzistentní v populaci HIV a
transplantovaných pacientů s výjimkou odchlípení sítnice, které bylo hlášeno pouze u pacientů s CMV
retinitidou. Existují však některé rozdíly v četnosti určitých reakcí. Valganciklovir je spojen s vyšším
rizikem průjmu než intravenózní ganciklovir. Pyrexie, kandidové infekce, deprese, závažná

neutropenie (ANC <500/μl) a kožní reakce jsou častěji hlášeny u pacientů s HIV. Renální a hepatální
dysfunkce jsou častěji hlášeny u příjemců orgánových transplantátů.

Seznam nežádoucích účinků seřazený v tabulce

Třída orgánových
systémů dle MeDRA
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1000 až
< 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10 až <1/1 000)
Infekce a infestace Kandidové
infekce včetně
orální
kandidózy,
infekce
horních cest
dýchacích
Sepse, chřipka, infekce
močových cest, celulitida

Poruchy krve a
lymfatického systému
Neutropenie,
anémie
Trombocytopenie,
leukopenie, pancytopenie
Selhání kostní dřeně Aplastická
anemie,
agranulocytóza*
,
granulocytopeni
e*
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktická
reakce*
Poruchy metabolismu
a výživy
Nechutenství Pokles tělesné hmotnosti
Psychiatrické poruchy Deprese, úzkost, stav
zmatenosti
Agitovanost,
psychotická
porucha, halucinace,
abnormální myšlení

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Insomnie, dysgeuzie
(porucha vnímání chuti),
hypestezie, parestezie,
periferní neuropatie,
závrať, záchvaty
Třes
Poruchy oka Makulární edém,
odchlípení sítnice**,
sklivcové plovoucí
zákalky, bolest oka,
postižení zraku,
konjunktivitida

Poruchy ucha a
labyrintu
Bolest ucha Hluchota
Srdeční poruchy Arytmie
Cévní poruchy Hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dušnost, kašel

Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nevolnost,
zvracení,
bolest břicha
bolest horní poloviny
břicha, dyspepsie, zácpa,
flatulence (nadýmání),
dysfagie, ulcerace úst,
pankreatitida, distenze
břicha

Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální jaterní funkce,
zvýšená alkalická fosfatáza
v krvi , zvýšení aspartát-
aminotransferázy, zvýšení
alanin- aminotransferázy

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Dermatitida Noční pocení, pruritus,
vyrážka, alopecie
Kopřivka, suchá
kůže

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad, myalgie,
artralgie, svalové spasmy

Poruchy ledvin a
močových cest
Snížená clearance
renálního kreatininu,
zvýšení hladiny kreatinu
v krvi, renální poškození
Hematurie, renální
selhání

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Mužská infertilita
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie, únava Třesavka, bolest,
malátnost, astenie
Bolest na hrudi

* Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků je vyvozena z poregistrační zkušenosti
**Odchlípení sítnice bylo hlášeno pouze u pacientů s HIV léčených pro CMV retinitidu
Popis uvedených nežádoucích účinků

Neutropenie
Riziko neutropenie nelze vyvodit z počtu neutrofilů před léčbou. Neutropenie se obvykle vyskytne
během prvního nebo druhého týdne indukční léčby. Počet buněk se obvykle normalizuje během 2 až dnů po vysazení léčivého přípravku nebo po snížení dávky (viz bod 4.4).

Trombocytopenie
Pacienti s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 100 000 trombocytů/μl) mají zvýšené riziko
vzniku trombocytopenie. Pacienti s iatrogenní imunosupresí vyvolanou léčbou imunosupresivními
přípravky mají vyšší riziko vzniku trombocytopenie než pacienti s AIDS (viz bod 4.4). Závažná
trombocytopenie může být spojena s potenciálně život ohrožujícím krvácením.

Vliv trvání léčby nebo indikace na nežádoucí účinky
Závažná neutropenie (ANC <500/μl) byla častěji hlášena u pacientů s CMV retinitidou (14 %), kteří
dostávali léčbu valganciklovirem, intravenózním nebo perorálním ganciklovirem, než u pacientů po
orgánové transplantaci, kteří dostávali valganciklovir nebo perorální ganciklovir. U pacientů, kteří
dostávali valganciklovir nebo perorální ganciklovir do 100. dne po transplantaci, byla incidence
závažné neutropenie 5 %, respektive 3 %, zatímco u pacientů, kteří dostávali valganciklovir do 200.

dne po transplantaci, byla incidence závažné neutropenie 10 %.

U pacientů po orgánové transplantaci do 100. dne nebo 200. dne po transplantaci valganciklovirem
nebo perorálním ganciklovirem byl vyšší vzestup sérového kreatininu v porovnání s pacienty s CMV
retinitidou. Avšak u pacientů po orgánové transplantaci je porucha renálních funkcí častým rysem.

Celkový bezpečnostní profil přípravku Virexan se při prodloužení profylaxe až do 200. dne u vysoce
rizikových pacientů po transplantaci ledvin neměnil. Leukopenie byla v rameni s léčbou trvající dnů hlášena s lehce vyšší incidencí, zatímco incidence neutropenie, anémie a trombocytopenie byla v
obou ramenech obdobná.

Pediatrická populace
Valganciklovir byl hodnocen u 179 pacientů po orgánové transplantaci, u kterých bylo riziko rozvoje
CMV onemocnění (ve věku 3 týdny až 16 let) a u 133 novorozenců se symptomatickým
kongenitálním CMV onemocněním (ve věku 2 až 31 dnů) s délkou expozice gancikloviru v rozmezí
od 2 do 200 dnů.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou v pediatrických klinických studiích byly
průjem, nauzea, neutropenie, leukopenie a anémie.

U pacientů po orgánové transplantaci byl celkový bezpečnostní profil u pediatrických pacientů
podobný jako u dospělých. Neutropenie byla hlášena s mírně vyšší incidencí ve dvou studiích
vedených u pediatrických pacientů po orgánové transplantaci ve srovnání s dospělými, ale nebyla zde
zaznamenána korelace mezi neutropenií a nežádoucími účinky v podobě infekcí u pediatrických
pacientů. Zvýšené riziko cytopenií u novorozenců a kojenců vyžaduje pečlivé sledování krevních
hodnot u těchto věkových skupin (viz bod 4.4).

U pediatrických pacientů po transplantaci ledviny nebyla prodloužená expozice valgancikloviru (až
200 dní) spojována s celkovým zvýšením incidence nežádoucích účinků. Incidence těžké neutropenie
(ANC < 500/mikrolitr) byla vyšší u pediatrických pacientů po transplantaci ledviny léčených do 200.
dne ve srovnání s pediatrickými pacienty léčenými do 100. dne a ve srovnání s dospělými pacienty po
transplantaci ledviny léčenými do 100. nebo 200. dne (viz bod 4.4).

U novorozenců a kojenců se symptomatickou kongenitální CMV infekcí léčených valganciklovirem
jsou k dispozici pouze omezené údaje, bezpečnost se však zdá konzistentní se známým bezpečnostním
profilem valgancikloviru/gancikloviru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48,
100 41 Praha 10,
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Zkušenosti s předávkováním valganciklovirem a intravenózním ganciklovirem

Předpokládá se, že předávkování valganciklovirem může mít za následek zvýšení renální toxicity (viz
body 4.2 a 4.4).

Hlášení o předávkování intravenózním ganciklovirem, některých s fatálními následky, byla získána v

klinických studiích a během postmarketingového sledování. V některých případech nebyly
pozorovány žádné nežádoucí účinky. U většiny pacientů však došlo k výskytu jednoho či více
nežádoucích účinků, které jsou uvedeny níže:
• Hematologická toxicita: myelosuprese včetně pancytopenie, selhání kostní dřeně, leukopenie,
neutropenie, granulocytopenie.
• Hepatotoxicita: hepatitida, porucha jaterních funkcí.
• Nefrotoxicita: zhoršení hematurie u pacientů s předchozím postižením ledvin, akutní
poškození ledvin, zvýšení kreatininu.
• Gastrointestinální toxicita: bolest břicha, průjem, zvracení.
• Neurotoxicita: generalizovaný třes, záchvaty.

Hemodialýza a hydratace mohou být přínosné při snižování plazmatických hladin u pacientů, u
kterých došlo k předávkování valganciklovirem (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidy a nukleotidy, kromě
inhibitorů reverzní transkriptázy. ATC kód: J05AB
Mechanismus účinku
Valganciklovir je L-valyl ester (proléčivo) gancikloviru. Po perorálním podání je působením střevních
a jaterních esteráz rychle a extenzivně metabolizován na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analog
2'-deoxyguanosinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in vitro i in vivo. Z lidských
herpetických virů jsou citlivé vůči gancikloviru: lidský cytomegalovirus (HCMV), virus herpes
simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), lidský virus herpes typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8),
virus Epstein-Barrové (EBV), varicella zoster virus (VZV) a virus hepatitidy B (HBV).
V buňkách infikovaných CMV virem je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát
prostřednictvím virové proteinkinázy pUL97. Následnou fosforylací, která je zprostředkována
buněčnými kinázami, vzniká ganciklovir-trifosfát, který je pak pomalu intracelulárně metabolizován.
Metabolizmus trifosfátu se objevuje u buněk infikovaných viry typu HSV a HCMV s poločasem hodin (v rozmezí 6-24 hodin) po vymizení extracelulárního gancikloviru. Protože je fosforylace z
velké části závislá na virové kináze, dochází k fosforylaci gancikloviru přednostně v buňkách
infikovaných virem.

Předpokládá se, že virostatický účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virové DNA, která
probíhá jako: (a) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosin-trifosfátu do DNA účinkem virové
DNA polymerázy a (b) inkorporace ganciklovir-trifosfátu do virové DNA s následnou terminací nebo
(velmi omezeně) další elongací virové DNA.

Protivirová aktivita
Protivirová aktivita, měřená in vitro jako IC50 gancikloviru proti CMV, se pohybuje v rozmezí 0,μmol (0,02 μg/ml) do 14 μmol (3,5 μg/ml).

Klinický byl protivirový účinek přípravku valganciklovirem prokázán v léčbě nově diagnostikované
CMV retinitidy u pacientů s AIDS. Vylučování CMV do moče se u pacientů vstupujících do studie
snížilo ze 46% (32/69) na 7% (4/55) u pacientů po čtyřtýdenní léčbě přípravkem valganciklovirem.

Klinická účinnost

Dospělí pacienti

Léčba CMV retinitidy

Pacienti s nově diagnostikovanou CMV retinitidou byli v jedné studii randomizováni do skupiny s
indukční terapií valganciklovirem 900 mg (2x denně) nebo do skupiny s intravenózní léčbou
ganciklovirem v dávce 5 mg/kg (2x denně). Podíl pacientů s fotograficky posuzovanou progresí CMV
retinitidy po 4 týdnech léčby byl v obou skupinách srovnatelný, 7/70 pacientů ve skupině léčené
intravenózním ganciklovirem a 7/71 pacientů ve skupině léčené valganciklovirem.

Po indukční fázi terapie dostávali všichni pacienti v této studii udržovací léčbu valganciklovirem v
dávce 900 mg jednou denně. Střední interval (medián) doby od randomizace k progresi CMV
retinitidy ve skupině dostávající indukční i udržovací léčbu valganciklovirem činil 226 (160) dní,
zatímco ve skupině dostávající indukční léčbu intravenózním ganciklovirem a následně udržovací
léčbu valganciklovirem činil 219 (125) dní.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci
V dvojitě zaslepené, dvojitě maskované ("double-dummy") klinické studii s klinicky aktivním
srovnávacím lékem byli sledováni pacienti po transplantaci srdce, jater a ledviny (pacienti po
transplantaci plic a střev nebyli do této studie zařazeni) s vysokým rizikem rozvoje CMV onemocnění
(D+/R-). Pacienti dostávali buď valganciklovir (900 mg jednou denně) nebo perorální ganciklovir
(1000 mg třikrát denně), a to od 10. dne po transplantaci do 100. dne po transplantaci. Četnost výskytu
CMV onemocnění (CMV syndrom a onemocnění s invazí do tkání) během prvních 6 měsíců po
transplantaci byla 12,1% ve skupině léčené valganciklovirem (n = 239) ve srovnání s 15,2% ve
skupině léčené perorálním ganciklovirem (n = 125). Velká většina případů se objevila po vysazení
profylaxe (více než 100 dní po transplantaci), přičemž ve skupině léčené valganciklovirem se v
průměru onemocnění CMV objevovalo později než ve skupině léčené perorálním ganciklovirem.
Četnost výskytu akutní rejekce orgánu během prvních 6 měsíců byla 29,7% u pacientů
randomizovaných k léčbě valganciklovirem oproti 36,0% ve skupině léčené perorálním
ganciklovirem, úplná ztráta transplantovaného štěpu se v obou léčebných skupinách vyskytla stejně
často (0,8%).

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost rozšířené
profylaktické léčby onemocnění CMV valganciklovirem v období od 100 do 200 dnů po transplantaci
byla vedena u 326 pacientů po transplantaci ledviny s vysokým rizikem onemocnění CMV (D+/R-).
Pacienti byli do 10 dnů po transplantaci randomizováni v poměru 1:1 do skupin léčených
valganciklovirem ve formě tablet (900 mg jednou denně) buď do dne 200 po transplantaci, nebo do
dne 100 po transplantaci s následným podáváním placeba po dobu dalších 100 dnů.
Podíl pacientů, u kterých se projevilo onemocnění CMV v průběhu prvních 12 měsíců po
transplantaci, je shrnut v tabulce níže.

Procento pacientů po transplantaci ledviny s onemocněním CMV1, ITT populace ve měsícíchA

Valganciklovir 900 mg
jednou denně 100 dnů
(N=163)
Valganciklovir 900 mg
jednou denně 200 dnů
(N=155)
Rozdíl mezi
léčebnými skupinami
Pacienti s potvrzeným
nebo předpokládaným
onemocněním CMV 71 (43,6 %)
[35,8 %; 51,5 %]
36 (23,2 %)
[16,8 %; 30,7 %]
20,3 %
[9,9 %; 30,8 %]
Pacienti s potvrzeným
onemocněním CMV
60 (36,8 %)
[29,4 %; 44,7 %]
25 (16,1 %)
[10,7 %; 22,9 %]
20,7 %
[10,9 %; 30,4 %]
Onemocnění CMV je definováno buď jako CMV syndrom nebo jako tkáňové invazivní CMV
onemocnění.
Potvrzené onemocnění CMV je klinicky potvrzený případ onemocnění CMV. Onemocnění CMV se
předpokládá v případě, kdy nebylo provedeno vyšetření v 52. týdnu a kdy nebylo onemocnění CMV
dříve potvrzeno.
A Výsledky zaznamenané do 24 měsíců odpovídaly výsledkům zaznamenaným do 12 měsíců:

Potvrzené nebo předpokládané onemocnění CMV tvořilo 48,5% v léčebném rameni se 100 dny léčby
oproti 34,2% v léčebném rameni se 200 dny léčby; rozdíl mezi léčebnými skupinami tvořil 14,3%
[3,2%; 25,3%].

Onemocnění CMV se objevilo u významně menšího počtu vysoce rizikových pacientů po
transplantaci ledviny po podávání profylaktické léčby valganciklovirem do dne 200 po transplantaci v
porovnání s pacienty, kteří dostávali profylaktickou léčbu přípravkem valganciklovirem pouze do dne
100 po transplantaci.

Procento přežití štěpu a stejně tak i incidence biopsie prokazující akutní rejekci bylo podobné v obou
léčebných skupinách. Procento přežití štěpu 12 měsíců po transplantaci bylo 98,2% (160/163) při
režimu se 100 dny léčby a 98,1% (152/155) při režimu s 200 dny léčby. Do 24 měsíců po transplantaci
byly hlášeny další čtyři případy ztráty štěpu, všechny ve skupině se 100 dny léčby. Incidence biopsie
prokazující akutní rejekci 12 měsíců po transplantaci byla 17,2% (28/163) ve skupině se 100 dny léčby
a 11,0% (17/155) ve skupině s 200 dny léčby. Ve skupině s 200 dny léčby byl do 24 měsíců po
transplantaci hlášen jeden další případ.

Virová rezistence
Po dlouhodobém podávání valgancikloviru se mohou objevit viry rezistentní na ganciklovir. Vznikají
mechanismem selektivních mutací v genu pro virovou kinázu (UL97), která je zodpovědná za
monofosforylaci gancikloviru a/nebo v genu pro virovou polymerázu (UL54).Ve spojitosti s rezistencí
na ganciklovir bylo v klinických izolátech nejčastěji hlášeno těchto sedm kanonických ULsubstitucí: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Viry, které obsahují mutace v genu
UL97, jsou rezistentní pouze na ganciklovir, zatímco viry s mutací v genu UL54 jsou rezistentní na
ganciklovir a mohou mít zkříženou rezistenci i vůči dalším antivirotikům, která rovněž působí na
virovou polymerázu.

Léčba CMV retinitidy
Genotypová analýza CMV v polymorfonukleárních leukocytech (PMN) izolovaných od 148 pacientů
s CMV retinitidou, zahrnutých v jedné klinické studii, prokázala po 3, 6, 12 a 18 měsících léčby
valganciklovirem mutace v genu UL97 u 2,2%, 6,5%, 12,8% a 15,3% pacientů v uvedeném pořadí.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci
Srovnávací studie s aktivním komparátorem
Rezistence byla hodnocena analýzou genotypu CMV ve vzorcích polymorfonukleárů odebraných i)
stý den (konec profylaxe hodnoceným lékem) a ii) v případech podezření na CMV onemocnění až do
doby 6 měsíců od transplantace. Od 245 pacientů randomizovaných k léčbě valganciklovirem bylo stý
den k dispozici 198 vzorků a nebyly zjištěny žádné mutace rezistentní vůči gancikloviru. Oproti tomu
ve srovnávací skupině léčené perorálním ganciklovirem byly zachyceny 2 ganciklovir-rezistentní
mutace ve 103 testovaných vzorcích (1,9%).

Ze skupiny 245 pacientů randomizovaných k léčbě valganciklovirem byly vyšetřeny vzorky od pacientů s podezřením na CMV onemocnění a nebyly zjištěny žádné rezistentní mutace. Ze pacientů randomizovaných do srovnávací skupiny léčené ganciklovirem bylo vyšetřeno 29 vzorků od
pacientů s podezřením na CMV onemocnění a byly zachyceny dvě rezistentní mutace, což představuje
incidenci rezistence 6,9%.

Studie hodnotící rozšířenou profylaktickou léčbu od 100 do 200 dnů po transplantaci
Genotypová analýza byla provedená s geny UL54 a UL97 odvozenými z viru extrahovaného od pacientů, kteří splňovali kritéria analýzy rezistence: pacienti, u kterých byla prokázána pozitivní
virová nálož (> 600 kopií/ml) na konci profylaktické léčby a/nebo pacienti, u kterých bylo
onemocnění CMV potvrzené do 12 měsíců (52 týdnů) po transplantaci. V každé léčebné skupině byli
tři pacienti, kteří měli prokázanou mutaci rezistence na ganciklovir.



Pediatrická populace

Léčba CMV retinitidy
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
valganciklovirem u všech podskupin pediatrické populace k léčbě infekce způsobené CMV u
imunokopromitovaných

Léčba CMV retinitidy
pacientů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Prevence onemocnění CMV u transplantací
Farmakokinetická studie fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci
solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63), kteří byli léčeni valganciklovirem jednou denně
po dobu až 100 dnů podle dávkovacího algoritmu, vedla k podobným expozicím jako u dospělých (viz
bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 12 týdnů. Sérologický status CMV D/R v úvodu léčby
byl D+/R- ve 40%, D+/R+ ve 38%, D-/R+ v 19% a D-/R- ve 3% případů. Přítomnost viru CMV byla
hlášena u 7 pacientů. Pozorované nežádoucí účinky byly podobného charakteru jako nežádoucí účinky
u dospělých (viz bod 4.8).

Fáze IV studie snášenlivosti, ve které dostávali pediatričtí pacienti po transplantaci ledviny (ve věku až 16 let, n=57) valganciklovir jednou denně po dobu až 200 dnů podle dávkovacího algoritmu (viz
bod 4.2), vedla k nízké incidenci CMV. Sledování po léčbě trvalo 24 týdnů. Serologický status CMV
D/R na počátku léčby byl D+/R+ u 45 %, D+/R- u 39 %, D-/R+ u 7 %, D-/R- u 7 % a ND/R+ u 2 %
případů. CMV virémie byla hlášena u 3 pacientů a u jednoho pacienta bylo hlášeno podezření na
CMV syndrom, ale toto podezření nebylo potvrzeno pomocí CMV PCR v centrální laboratoři.
Pozorované nežádoucí účinky léku byly podobné povahy jako u dospělých pacientů (viz bod 4.8).
Tyto údaje jsou příliš omezené, aby na jejich základě bylo možné udělat závěry týkající se účinnosti
nebo doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů.

Fáze I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pacientů po transplantaci srdce (ve věku 3 týdny až dnů, n=14), kteří dostali jednu denní dávku valgancikloviru podle pediatrického dávkovacího
algoritmu (viz bod 4.2) ve 2 po sobě jdoucích dnech, poskytla podobné expozice jako u dospělých
pacientů (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 7 dnů. Bezpečnostní profil byl podobný
jako v ostatních studiích u pediatrických a dospělých pacientů, ačkoli počet pacientů a expozice
valgancikloviru v této studii byly omezené.

Vrozený CMV
Účinnost a bezpečnost gancikloviru a/nebo valganciklovirem byla studována u novorozenců a kojenců
s vrozenou symptomatické infekce CMV ve dvou studiích.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové dávky valgancikloviru (dávkové rozmezí 14-16-20 mg/kg/
dávku) byly hodnoceny u 24 novorozenců (ve věku 8-34 dnů) se symptomatickým kongenitálním
onemocněním CMV (viz bod 5.2). Novorozenci podstoupili 6týdenní antivirovou léčbu, kde 19 z pacientů dostávalo perorální léčbu valganciklovirem po dobu až 4 týdnů a zbývající 2 týdny pak tito
pacienti dostávali ganciklovir intravenózně. Zbývajících 5 pacientů dostávalo ganciklovir intravenózně
během většiny studijního období. Tato léčebná indikace se v současné době pro valganciklovir
nedoporučuje. Design studie a získané výsledky jsou příliš omezené, aby umožnily stanovit
odpovídající závěry týkající se účinnosti a bezpečnosti valgancikloviru.

V první studii byly farmakokinetika a bezpečnost jednorázové dávky valgancikloviru (dávkové
rozmezí 14-16-20 mg/kg/dávku) hodnoceny u 24 novorozenců (ve věku 8 až 34 dnů) se
symptomatickým kongenitálním onemocněním CMV (viz bod 5.2). Novorozenci podstoupili 6týdenní
antivirovou léčbu, kde 19 z 24 pacientů dostávalo perorální léčbu valganciklovirem po dobu až týdnů a zbývající 2 týdny pak tito pacienti dostávali ganciklovir intravenózně. Zbývajících 5 pacientů
dostávalo ganciklovir intravenózně během většiny období studie. Ve druhé studii byla účinnost a

bezpečnost 6týdenní oproti 6měsíční léčby valganciklovirem hodnocena u 109 dětí ve věku od 2 do dnů se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. Všechny děti dostávaly valganciklovir
perorálně v dávkách 16 mg/kg 2x denně po dobu 6 týdnů. Po 6 týdnech léčby byly děti randomizovány
v poměru 1:1 k pokračování v léčbě valganciklovirem ve stejné dávce, nebo dostávaly placebo do
ukončení 6 měsíců léčby.

Tato léčebná indikace se v současné době pro valganciklovir nedoporučuje. Design studií a získané
výsledky jsou příliš omezené, aby umožnily stanovit odpovídající závěry týkající se účinnosti a
bezpečnosti valgancikloviru.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru byly vyhodnocovány u HIV- a CMV-séropozitivních
pacientů, pacientů s AIDS a CMV retinitidou a u pacientů po transplantaci orgánů.

Proporcionalita dávky vzhledem k AUC gancikloviru byla po podání valgancikloviru v dávkovém
rozmezí od 450 do 2625 mg prokázána pouze při příjmu potravy.

Absorpce
Valganciklovir je proléčivem gancikloviru. Je dobře vstřebatelný z trávicího ústrojí a rychle a
extenzivně se metabolizuje ve střevní stěně a v játrech na ganciklovir. Systémová expozice vůči
valgancikloviru je přechodná a nízká. Absolutní biologická dostupnost gancikloviru z valgancikloviru
byla přibližně 60% ve všech sledovaných skupinách pacientů, výsledná expozice gancikloviru je
podobná jako po intravenózním podání (viz tabulka níže). Pro srovnání, biologická dostupnost
gancikloviru po perorálním podání dávky 1000 mg gancikloviru (v tobolkách) je 6-8%.

Valganciklovir u HIV pozitivních, CMV pozitivních pacientů:
Systémová expozice u HIV pozitivních CMV pozitivních pacientů při podávání gancikloviru a
valgancikloviru dvakrát denně po dobu jednoho týdne je následující:

Parametr Ganciklovir (5 mg/kg, i.v.) n=Valganciklovir (900 mg, p.o.)
n=Ganciklovir Valganciklovir
AUC(0-12 h) (μg/h/ml) 28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,
Účinnost gancikloviru dle prodloužení doby do progrese CMV retinitidy koreluje se systémovou
expozicí (AUC).

Valganciklovir u pacientů po transplantaci orgánů
Systémová expozice gancikloviru v ustáleném stavu u pacientů po transplantaci orgánu je při
každodenním perorálním podávání gancikloviru a valgancikloviru následující:

Parametr Ganciklovir
(1000 mg třikrát denně)
n=Valganciklovir (900 mg jednou denně)
n= Ganciklovir
AUC (0-12h) (μg/h/ml) 28,0±10,9 46,3±15,Cmax (μg/ml) 1,4±0,5 5,3±1,
Systémová expozice gancikloviru byla u pacientů po transplantaci srdce, ledvin a jater po perorálním
podání valgancikloviru v dávkách podle dávkovacího algoritmu renální funkce obdobná.



Účinek potravy:
Pokud byl valganciklovir podáván s jídlem v doporučené dávce 900 mg, byly pozorovány vyšší
hodnoty střední AUC gancikloviru (přibližně 30%), i střední hodnoty Cmax gancikloviru (přibližně
14%) než nalačno.Pokud je valganciklovir podáván s jídlem, klesají také inter-individuální rozdíly v
expozici gancikloviru.V klinických studiích byl valganciklovir podáván pouze současně s jídlem.Proto
je doporučováno podávat valganciklovir s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce
Vzhledem k rychlé konverzi valgancikloviru na ganciklovir nebyla stanovena vazba valgancikloviru
na bílkoviny. Distribuční objem gancikloviru v ustáleném stavu (Vd) po intravenózním podání je 0,±0,161 l/kg (n=114). U intravenózního gancikloviru koreluje distribuční objem s tělesnou hmotností,
přičemž hodnoty distribučního objemu v rovnovážném stavu jsou v rozmezí 0,54-0,87 l/kg.
Ganciklovir proniká do mozkomíšního moku. Vazba na plazmatické proteiny byla 1 %-2 % při
koncentracích gancikloviru od 0,5 do 51 μg/ml.

Biotransformace
Valganciklovir se rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir; nebyly zjištěny žádné jiné
metabolity. Ganciklovir není metabolizován ve významné míře.

Eliminace
Po podání perorálního valgancikloviru je přípravek rychle hydrolyzován na ganciklovir. Ganciklovir je
eliminován ze systémové cirkulace glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. U pacientů s
normální funkcí ledvin bylo do 24 hodin po intravenózním podání dávky nalezeno v moči více než % nezměněného gancikloviru. U pacientů s normální funkcí ledvin klesaly po dosažení vrcholu
plazmatické koncentrace gancikloviru po podání valgancikloviru s poločasem v rozmezí od 0,4 h do
2,0 h.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pediatrická populace
Ve farmakokinetické studii fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci
solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63) se valganciklovir podával jednou denně po dobu
až 100 dnů. Farmakokinetické parametry byly podobné u všech typů orgánů a pro všechna věková
rozmezí a byly srovnatelné s dospělými. Modelování famakokinetiky populace prokázalo, že
biologická dostupnost byla přibližně 60 %. Clearance byla pozitivně ovlivněna jak tělesným
povrchem, tak renálními funkcemi.

Ve fázi I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci srdce (ve
věku 3 týdny až 125 dnů, n=14) byl valganciklovir podáván jednou denně po dobu dvou studijních
dnů. Z farmakokinetiky populace byla odhadnuta průměrná biologická dostupnost 64 %.
Srovnání výsledků z těchto dvou studií a výsledků farmakokinetiky od populace dospělých pacientů
ukázala, že rozmezí AUC0-24h bylo velmi podobné napříč všemi věkovými skupinami, včetně
dospělých. Průměrné hodnoty AUC0-24h a Cmax byly rovněž podobné napříč skupinou pediatrických
pacientů ve věku < 12 let, ačkoli zde byl trend ke snižování průměrných hodnot AUC0-24h a Cmax napříč
všemi věkovými rozmezími pediatrické populace, což pravděpodobně odpovídá zvyšujícímu se věku.
Tento trend byl více zřejmý u průměrných hodnot clearance a poločasu (t1/2), nicméně toto se očekává,
protože clearance je ovlivněna změnami tělesné hmotnosti, tělesné výšky a renálními funkcemi, které
souvisí s růstem pacientů, jak ukazuje modelování populační farmakokinetiky.

Následující tabulka shrnuje modelový odhad rozmezí AUC0-24h pro ganciklovir z těchto dvou studií a
rovněž průměrnou a standardní odchylku hodnot AUC0-24h a Cmax, Cl a t1/2 v odpovídajících věkových
skupinách ve srovnání s dospělými pacienty:




PK parametr Dospělí* Pediatričtí pacienti
≥18 let
(n=160)
< 4 měsíce
(n = 14)
měsíce ≤ 2 let
(n=17)
> 2 - < 12 let
(n=21)
≥ 12 let – 16 let
(n=25)
AUC0-24h (μg/h/ml) 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,Rozmezí AUC0-24h 15,4 – 116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,Clearance (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,t1/2 (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ± 1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,* Výňatek z hlášení ze studie PV Dávkování valgancikloviru jednou denně bylo založeno na velikosti tělesného povrchu (BSA) a
clearance kreatininu (CrCl) odvozené z modifikovaného Schwartzova vzorce, který je uveden v bodě
4.
Farmakokinetika gancikloviru po podání valgancikloviru byla rovněž hodnocena ve dvou studiích u
novorozenců a kojenců se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. V první studii
dostávalo 24 novorozenců ve věku 8 až 34 dnů ganciklovir intravenózně v dávce 6 mg/kg dvakrát
denně. Pacienti byli poté léčeni perorálním valganciklovirem, kdy se dávky valgancikloviru prášku pro
přípravu perorálního roztoku pohybovaly v rozmezí 14 mg/kg až 20 mg/kg dvakrát denně, celková
délka léčby byla 6 týdnů. Valganciklovir prášek pro přípravu perorálního roztoku v dávce 16 mg/kg
dvakrát denně poskytuje u novorozenců srovnatelnou expozici gancikloviru jako ganciklovir v dávce mg/kg podaný intravenózně dvakrát denně a rovněž se dosahuje podobné expozice gancikloviru, jako
je účinná intravenózní dávka u dospělých, tedy 5 mg/kg.

Ve druhé studii dostávalo 109 novorozenců ve věku 2 až 30 dnů valganciklovir prášek pro perorální
roztok v dávce 16 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů a následně 96 ze 109 zařazených pacientů
bylo randomizováno k pokračování v léčbě valganciklovirem nebo placebem po dobu 6 měsíců.
Průměrná AUC0- 24h však byla nižší ve srovnání s hodnotami AUC0-24h z první studie. Následující
tabulka ukazuje průměrné hodnoty AUC, Cmax a t½ včetně standardních odchylek ve srovnání s údaji
od dospělých pacientů:

PK Parametr Dospělí Pediatričtí pacienti (novorozenci a kojenci)
5 mg/kg GAN
Jednorázová dávka
(n=8)
mg/kg GAN
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n = 100)
AUC0-nek. (mg/h/l) 25,4 ± 4,32 - - -
AUC12h (mg/h/l) - 38,25 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 -
t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,GAN = Ganciklovir, i.v.
VAL = Valganciklovir, p.o.
Tyto údaje jsou příliš omezené, aby byly vyvozeny závěry ohledně účinnosti dávkování u dětských
pacientů s vrozenou infekcí CMV.

Starší pacienti
Nebyla provedena žádná studie, která by studovala farmakokinetiku valgancikloviru nebo gancikloviru
u pacientů starších 65 let (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg valgancikloviru byla posuzována u jinak zdravých osob s poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetické parametry gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg tablet přípravku Virexan

u pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin:

Odhadovaná
clearance kreatininu
(ml/min)
N Zdánlivá
clearance
(ml/min) Střední
hodnota ±SD
AUClast (μg∙h/ml)
Střední hodnota ±SD
Poločas (hodiny)
Střední hodnota
±SD
51-70 6 249 ±99 49,5 ±22,4 4,85 ±1,21-50 6 136 ±64 91,9 ±43,9 10,2 ±4,11-20 6 45 ±11 223 ±46 21,8 ±5.≤10 6 12,8 ±8 366 ±66 67,5 ±
Snížená renální funkce měla za následek sníženou clearance gancikloviru z valgancikloviru s
odpovídajícím zvýšením terminálního poločasu. Proto je u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná
úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti na hemodialýze
Doporučení pro dávkování přípravku Virexan potahované tablety nelze u hemodialyzovaných pacientů
poskytnout. Je to proto, že jednotlivá dávka přípravku Virexan, která je u těchto pacientů potřebná, že
nižší než síla, která je ve 450 mg tabletě. Přípravek Virexan potahované tablety tedy nelze u těchto
pacientů použít (viz body 4.2 a 4.4).

Stabilní pacienti po transplantaci jater
Farmakokinetika gancikloviru z valgancikloviru u stabilních pacientů po transplantaci jater byla
zkoumána v jedné otevřené zkřížené studii se 4 částmi (N=28). Biologická dostupnost gancikloviru z
valgancikloviru po jediné dávce 900 mg valgancikloviru při příjmu potravy byla přibližně 60%.
AUC0-24h gancikloviru byla srovnatelná s tou, která byla dosažena po podání intravenózního
gancikloviru v dávce 5 mg/kg u pacientů po transplantaci jater.

Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Virexan ve formě potahovaných tablet nebyla u pacientů s poruchou
funkce jater zkoumána. Vzhledem k tomu, že je ganciklovir eliminován ledvinami, neměla by porucha
funkce jater farmakokinetiku gancikloviru ovlivnit, a proto není vytvořeno žádné specifické
doporučení k dávkování.

Pacienti s cystickou fibrózou
Ve fázi I farmakokinetické studie u pacientů s cystickou fibrózou (CF) nebo bez ní po transplantaci
plic dostávalo 31 pacientů (16 CF/15 bez CF) post-transplantační profylaxi přípravkem Virexan v
dávce 900 mg/den. Studie ukázala, že cystická fibróza nemá statisticky významný vliv na celkovou
průměrnou systémovou expozici gancikloviru u pacientů po transplantaci plic. Expozice gancikloviru
u pacientů po transplantaci plic byla srovnatelná s expozicí prokazatelně účinnou v prevenci CMV
onemocnění u dalších pacientů po orgánové transplantaci.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Valganciklovir je proléčivo gancikloviru, a proto je možno účinky pozorované u gancikloviru
vztáhnout i na používání valgancikloviru. Toxicita valgancikloviru u předklinických studií vztahující
se k bezpečnosti byla stejná jako u gancikloviru a byla indukována při expozicích gancikloviru
srovnatelných nebo nižších, než jsou hodnoty expozice člověka, pokud byly podány indukční dávky.

Zjištěna byla gonadotoxicita (ztráta testikulárních buněk) a nefrotoxicita (uremie, degenerace buněk),
které byly nezvratné; myelotoxicita (anémie, neutropenie, lymfocytopenie) a gastrointestinální toxicita
(nekróza mukózních buněk), které byly reverzibilní.

Ganciklovir byl mutagenní v buňkách lymfomu u myší a klastogenní v savčích buňkách. Tyto

výsledky jsou konzistentní s pozitivní studií karcinogenity gancikloviru na myších. Ganciklovir je
potenciální karcinogen.

Další studie ukázaly, že je ganciklovir teratogenní, embryotoxický a vyvolává inhibici spermatogeneze
(např. porucha fertility u mužů) a potlačuje fertilitu u žen.

Údaje u zvířat ukazují, že ganciklovir je vylučován do mléka kojících potkanů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocnýc látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza
krospovidon typ A
povidon (K-30)
kyselina stearová 50%

Potahová vrstva
hypromelóza hypromelóza oxid titaničitý (E171)
makrogol červený oxid železitý (E172)
polysorbát
6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr, balený v krabičce: 30, 60, 90 nebo 120 tablet.
HDPE lahvička s výplní z čištěné bavlny a s dětským bezpečnostním polypropylenovým šroubovacím
uzávěrem s buničitou vložkou (vyrobenou z podkladu, vosku, fólie, PET a těsnění) obsahující tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.




7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 28. 3. 2019:
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Velká Británie

Od 29. 3. 2019:
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677 Varšava
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/212/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 2.