Virexan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidy a nukleotidy, kromě
inhibitorů reverzní transkriptázy. ATC kód: J05AB
Mechanismus účinku
Valganciklovir je L-valyl ester (proléčivo) gancikloviru. Po perorálním podání je působením střevních
a jaterních esteráz rychle a extenzivně metabolizován na ganciklovir. Ganciklovir je syntetický analog
2'-deoxyguanosinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in vitro i in vivo. Z lidských
herpetických virů jsou citlivé vůči gancikloviru: lidský cytomegalovirus (HCMV), virus herpes
simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), lidský virus herpes typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8),
virus Epstein-Barrové (EBV), varicella zoster virus (VZV) a virus hepatitidy B (HBV).
V buňkách infikovaných CMV virem je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát
prostřednictvím virové proteinkinázy pUL97. Následnou fosforylací, která je zprostředkována
buněčnými kinázami, vzniká ganciklovir-trifosfát, který je pak pomalu intracelulárně metabolizován.
Metabolizmus trifosfátu se objevuje u buněk infikovaných viry typu HSV a HCMV s poločasem hodin (v rozmezí 6-24 hodin) po vymizení extracelulárního gancikloviru. Protože je fosforylace z
velké části závislá na virové kináze, dochází k fosforylaci gancikloviru přednostně v buňkách
infikovaných virem.

Předpokládá se, že virostatický účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virové DNA, která
probíhá jako: (a) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosin-trifosfátu do DNA účinkem virové
DNA polymerázy a (b) inkorporace ganciklovir-trifosfátu do virové DNA s následnou terminací nebo
(velmi omezeně) další elongací virové DNA.

Protivirová aktivita
Protivirová aktivita, měřená in vitro jako IC50 gancikloviru proti CMV, se pohybuje v rozmezí 0,μmol (0,02 μg/ml) do 14 μmol (3,5 μg/ml).

Klinický byl protivirový účinek přípravku valganciklovirem prokázán v léčbě nově diagnostikované
CMV retinitidy u pacientů s AIDS. Vylučování CMV do moče se u pacientů vstupujících do studie
snížilo ze 46% (32/69) na 7% (4/55) u pacientů po čtyřtýdenní léčbě přípravkem valganciklovirem.

Klinická účinnost

Dospělí pacienti

Léčba CMV retinitidy

Pacienti s nově diagnostikovanou CMV retinitidou byli v jedné studii randomizováni do skupiny s
indukční terapií valganciklovirem 900 mg (2x denně) nebo do skupiny s intravenózní léčbou
ganciklovirem v dávce 5 mg/kg (2x denně). Podíl pacientů s fotograficky posuzovanou progresí CMV
retinitidy po 4 týdnech léčby byl v obou skupinách srovnatelný, 7/70 pacientů ve skupině léčené
intravenózním ganciklovirem a 7/71 pacientů ve skupině léčené valganciklovirem.

Po indukční fázi terapie dostávali všichni pacienti v této studii udržovací léčbu valganciklovirem v
dávce 900 mg jednou denně. Střední interval (medián) doby od randomizace k progresi CMV
retinitidy ve skupině dostávající indukční i udržovací léčbu valganciklovirem činil 226 (160) dní,
zatímco ve skupině dostávající indukční léčbu intravenózním ganciklovirem a následně udržovací
léčbu valganciklovirem činil 219 (125) dní.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci
V dvojitě zaslepené, dvojitě maskované ("double-dummy") klinické studii s klinicky aktivním
srovnávacím lékem byli sledováni pacienti po transplantaci srdce, jater a ledviny (pacienti po
transplantaci plic a střev nebyli do této studie zařazeni) s vysokým rizikem rozvoje CMV onemocnění
(D+/R-). Pacienti dostávali buď valganciklovir (900 mg jednou denně) nebo perorální ganciklovir
(1000 mg třikrát denně), a to od 10. dne po transplantaci do 100. dne po transplantaci. Četnost výskytu
CMV onemocnění (CMV syndrom a onemocnění s invazí do tkání) během prvních 6 měsíců po
transplantaci byla 12,1% ve skupině léčené valganciklovirem (n = 239) ve srovnání s 15,2% ve
skupině léčené perorálním ganciklovirem (n = 125). Velká většina případů se objevila po vysazení
profylaxe (více než 100 dní po transplantaci), přičemž ve skupině léčené valganciklovirem se v
průměru onemocnění CMV objevovalo později než ve skupině léčené perorálním ganciklovirem.
Četnost výskytu akutní rejekce orgánu během prvních 6 měsíců byla 29,7% u pacientů
randomizovaných k léčbě valganciklovirem oproti 36,0% ve skupině léčené perorálním
ganciklovirem, úplná ztráta transplantovaného štěpu se v obou léčebných skupinách vyskytla stejně
často (0,8%).

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost rozšířené
profylaktické léčby onemocnění CMV valganciklovirem v období od 100 do 200 dnů po transplantaci
byla vedena u 326 pacientů po transplantaci ledviny s vysokým rizikem onemocnění CMV (D+/R-).
Pacienti byli do 10 dnů po transplantaci randomizováni v poměru 1:1 do skupin léčených
valganciklovirem ve formě tablet (900 mg jednou denně) buď do dne 200 po transplantaci, nebo do
dne 100 po transplantaci s následným podáváním placeba po dobu dalších 100 dnů.
Podíl pacientů, u kterých se projevilo onemocnění CMV v průběhu prvních 12 měsíců po
transplantaci, je shrnut v tabulce níže.

Procento pacientů po transplantaci ledviny s onemocněním CMV1, ITT populace ve měsícíchA

Valganciklovir 900 mg
jednou denně 100 dnů
(N=163)
Valganciklovir 900 mg
jednou denně 200 dnů
(N=155)
Rozdíl mezi
léčebnými skupinami
Pacienti s potvrzeným
nebo předpokládaným
onemocněním CMV 71 (43,6 %)
[35,8 %; 51,5 %]
36 (23,2 %)
[16,8 %; 30,7 %]
20,3 %
[9,9 %; 30,8 %]
Pacienti s potvrzeným
onemocněním CMV
60 (36,8 %)
[29,4 %; 44,7 %]
25 (16,1 %)
[10,7 %; 22,9 %]
20,7 %
[10,9 %; 30,4 %]
Onemocnění CMV je definováno buď jako CMV syndrom nebo jako tkáňové invazivní CMV
onemocnění.
Potvrzené onemocnění CMV je klinicky potvrzený případ onemocnění CMV. Onemocnění CMV se
předpokládá v případě, kdy nebylo provedeno vyšetření v 52. týdnu a kdy nebylo onemocnění CMV
dříve potvrzeno.
A Výsledky zaznamenané do 24 měsíců odpovídaly výsledkům zaznamenaným do 12 měsíců:

Potvrzené nebo předpokládané onemocnění CMV tvořilo 48,5% v léčebném rameni se 100 dny léčby
oproti 34,2% v léčebném rameni se 200 dny léčby; rozdíl mezi léčebnými skupinami tvořil 14,3%
[3,2%; 25,3%].

Onemocnění CMV se objevilo u významně menšího počtu vysoce rizikových pacientů po
transplantaci ledviny po podávání profylaktické léčby valganciklovirem do dne 200 po transplantaci v
porovnání s pacienty, kteří dostávali profylaktickou léčbu přípravkem valganciklovirem pouze do dne
100 po transplantaci.

Procento přežití štěpu a stejně tak i incidence biopsie prokazující akutní rejekci bylo podobné v obou
léčebných skupinách. Procento přežití štěpu 12 měsíců po transplantaci bylo 98,2% (160/163) při
režimu se 100 dny léčby a 98,1% (152/155) při režimu s 200 dny léčby. Do 24 měsíců po transplantaci
byly hlášeny další čtyři případy ztráty štěpu, všechny ve skupině se 100 dny léčby. Incidence biopsie
prokazující akutní rejekci 12 měsíců po transplantaci byla 17,2% (28/163) ve skupině se 100 dny léčby
a 11,0% (17/155) ve skupině s 200 dny léčby. Ve skupině s 200 dny léčby byl do 24 měsíců po
transplantaci hlášen jeden další případ.

Virová rezistence
Po dlouhodobém podávání valgancikloviru se mohou objevit viry rezistentní na ganciklovir. Vznikají
mechanismem selektivních mutací v genu pro virovou kinázu (UL97), která je zodpovědná za
monofosforylaci gancikloviru a/nebo v genu pro virovou polymerázu (UL54).Ve spojitosti s rezistencí
na ganciklovir bylo v klinických izolátech nejčastěji hlášeno těchto sedm kanonických ULsubstitucí: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Viry, které obsahují mutace v genu
UL97, jsou rezistentní pouze na ganciklovir, zatímco viry s mutací v genu UL54 jsou rezistentní na
ganciklovir a mohou mít zkříženou rezistenci i vůči dalším antivirotikům, která rovněž působí na
virovou polymerázu.

Léčba CMV retinitidy
Genotypová analýza CMV v polymorfonukleárních leukocytech (PMN) izolovaných od 148 pacientů
s CMV retinitidou, zahrnutých v jedné klinické studii, prokázala po 3, 6, 12 a 18 měsících léčby
valganciklovirem mutace v genu UL97 u 2,2%, 6,5%, 12,8% a 15,3% pacientů v uvedeném pořadí.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci
Srovnávací studie s aktivním komparátorem
Rezistence byla hodnocena analýzou genotypu CMV ve vzorcích polymorfonukleárů odebraných i)
stý den (konec profylaxe hodnoceným lékem) a ii) v případech podezření na CMV onemocnění až do
doby 6 měsíců od transplantace. Od 245 pacientů randomizovaných k léčbě valganciklovirem bylo stý
den k dispozici 198 vzorků a nebyly zjištěny žádné mutace rezistentní vůči gancikloviru. Oproti tomu
ve srovnávací skupině léčené perorálním ganciklovirem byly zachyceny 2 ganciklovir-rezistentní
mutace ve 103 testovaných vzorcích (1,9%).

Ze skupiny 245 pacientů randomizovaných k léčbě valganciklovirem byly vyšetřeny vzorky od pacientů s podezřením na CMV onemocnění a nebyly zjištěny žádné rezistentní mutace. Ze pacientů randomizovaných do srovnávací skupiny léčené ganciklovirem bylo vyšetřeno 29 vzorků od
pacientů s podezřením na CMV onemocnění a byly zachyceny dvě rezistentní mutace, což představuje
incidenci rezistence 6,9%.

Studie hodnotící rozšířenou profylaktickou léčbu od 100 do 200 dnů po transplantaci
Genotypová analýza byla provedená s geny UL54 a UL97 odvozenými z viru extrahovaného od pacientů, kteří splňovali kritéria analýzy rezistence: pacienti, u kterých byla prokázána pozitivní
virová nálož (> 600 kopií/ml) na konci profylaktické léčby a/nebo pacienti, u kterých bylo
onemocnění CMV potvrzené do 12 měsíců (52 týdnů) po transplantaci. V každé léčebné skupině byli
tři pacienti, kteří měli prokázanou mutaci rezistence na ganciklovir.



Pediatrická populace

Léčba CMV retinitidy
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
valganciklovirem u všech podskupin pediatrické populace k léčbě infekce způsobené CMV u
imunokopromitovaných

Léčba CMV retinitidy
pacientů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Prevence onemocnění CMV u transplantací
Farmakokinetická studie fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci
solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63), kteří byli léčeni valganciklovirem jednou denně
po dobu až 100 dnů podle dávkovacího algoritmu, vedla k podobným expozicím jako u dospělých (viz
bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 12 týdnů. Sérologický status CMV D/R v úvodu léčby
byl D+/R- ve 40%, D+/R+ ve 38%, D-/R+ v 19% a D-/R- ve 3% případů. Přítomnost viru CMV byla
hlášena u 7 pacientů. Pozorované nežádoucí účinky byly podobného charakteru jako nežádoucí účinky
u dospělých (viz bod 4.8).

Fáze IV studie snášenlivosti, ve které dostávali pediatričtí pacienti po transplantaci ledviny (ve věku až 16 let, n=57) valganciklovir jednou denně po dobu až 200 dnů podle dávkovacího algoritmu (viz
bod 4.2), vedla k nízké incidenci CMV. Sledování po léčbě trvalo 24 týdnů. Serologický status CMV
D/R na počátku léčby byl D+/R+ u 45 %, D+/R- u 39 %, D-/R+ u 7 %, D-/R- u 7 % a ND/R+ u 2 %
případů. CMV virémie byla hlášena u 3 pacientů a u jednoho pacienta bylo hlášeno podezření na
CMV syndrom, ale toto podezření nebylo potvrzeno pomocí CMV PCR v centrální laboratoři.
Pozorované nežádoucí účinky léku byly podobné povahy jako u dospělých pacientů (viz bod 4.8).
Tyto údaje jsou příliš omezené, aby na jejich základě bylo možné udělat závěry týkající se účinnosti
nebo doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů.

Fáze I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pacientů po transplantaci srdce (ve věku 3 týdny až dnů, n=14), kteří dostali jednu denní dávku valgancikloviru podle pediatrického dávkovacího
algoritmu (viz bod 4.2) ve 2 po sobě jdoucích dnech, poskytla podobné expozice jako u dospělých
pacientů (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 7 dnů. Bezpečnostní profil byl podobný
jako v ostatních studiích u pediatrických a dospělých pacientů, ačkoli počet pacientů a expozice
valgancikloviru v této studii byly omezené.

Vrozený CMV
Účinnost a bezpečnost gancikloviru a/nebo valganciklovirem byla studována u novorozenců a kojenců
s vrozenou symptomatické infekce CMV ve dvou studiích.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové dávky valgancikloviru (dávkové rozmezí 14-16-20 mg/kg/
dávku) byly hodnoceny u 24 novorozenců (ve věku 8-34 dnů) se symptomatickým kongenitálním
onemocněním CMV (viz bod 5.2). Novorozenci podstoupili 6týdenní antivirovou léčbu, kde 19 z pacientů dostávalo perorální léčbu valganciklovirem po dobu až 4 týdnů a zbývající 2 týdny pak tito
pacienti dostávali ganciklovir intravenózně. Zbývajících 5 pacientů dostávalo ganciklovir intravenózně
během většiny studijního období. Tato léčebná indikace se v současné době pro valganciklovir
nedoporučuje. Design studie a získané výsledky jsou příliš omezené, aby umožnily stanovit
odpovídající závěry týkající se účinnosti a bezpečnosti valgancikloviru.

V první studii byly farmakokinetika a bezpečnost jednorázové dávky valgancikloviru (dávkové
rozmezí 14-16-20 mg/kg/dávku) hodnoceny u 24 novorozenců (ve věku 8 až 34 dnů) se
symptomatickým kongenitálním onemocněním CMV (viz bod 5.2). Novorozenci podstoupili 6týdenní
antivirovou léčbu, kde 19 z 24 pacientů dostávalo perorální léčbu valganciklovirem po dobu až týdnů a zbývající 2 týdny pak tito pacienti dostávali ganciklovir intravenózně. Zbývajících 5 pacientů
dostávalo ganciklovir intravenózně během většiny období studie. Ve druhé studii byla účinnost a

bezpečnost 6týdenní oproti 6měsíční léčby valganciklovirem hodnocena u 109 dětí ve věku od 2 do dnů se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. Všechny děti dostávaly valganciklovir
perorálně v dávkách 16 mg/kg 2x denně po dobu 6 týdnů. Po 6 týdnech léčby byly děti randomizovány
v poměru 1:1 k pokračování v léčbě valganciklovirem ve stejné dávce, nebo dostávaly placebo do
ukončení 6 měsíců léčby.

Tato léčebná indikace se v současné době pro valganciklovir nedoporučuje. Design studií a získané
výsledky jsou příliš omezené, aby umožnily stanovit odpovídající závěry týkající se účinnosti a
bezpečnosti valgancikloviru.