ACNATAC - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls132550/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Acnatac 10 mg/g + 0,25 mg/g gel

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram gelu obsahuje clindamycinum 10 mg (1%) (ve formě clindamycini phosphas) a tretinoinum 0,mg (0,025%).

Pomocné látky se známým účinkem:
Methylparaben (E 218): 1,5 mg/g (0,15 %)
Propylparaben (E 216): 0,3 mg/g (0,03 %)
Butylhydroxytoluen (E 321): 0,2 mg/g (0,02 %)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Gel.
Průhledný žlutý gel.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Acnatac je indikován k topické léčbě acne vulgaris s komedony i papulózních a pustulózních forem
u pacientů od 12 let (viz body 4.4 a 5.1).

Je třeba zohlednit oficiální doporučení ohledně správného používání antibakteriálních látek a léčby akné.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající (≥ 12 let)
Jednou denně, večer před spaním je třeba omýt si celý obličej jemným mýdlem a osušit. Na špičku prstu je
třeba vymáčknout množství gelu velikosti hrášku, poklepáváním gel roznést na bradu, tváře, nos a čelo, a poté
jemně rozetřít po celém obličeji.

Bez pečlivého vyšetření nemá léčba přípravkem Acnatac překročit 12 týdnů souvislého používání. Je třeba
upozornit, že terapeutické zlepšení nemusí být pozorováno několik týdnů po zahájení léčby.

V případě, že pacient zapomene použít přípravek Acnatac, má použít následující dávku v obvyklém čase.
Pacient nemá zdvojovat následující dávku, aby nahradil zapomenutou dávku.

Použití u dětí do 12 let
Přípravek Acnatac se nedoporučuje k použití u dětí do 12 let, neboť bezpečnost a účinnost přípravku Acnatac
u dětí nebyla stanovena.


Použití u starších pacientů (>65 let)
Bezpečnost a účinnost přípravku Acnatac u pacientů starších než 65 let nebyla stanovena.

Porucha funkce ledvin a jater
Vzhledem k nízké systémové expozici klindamycinu a tretinoinu po topickém podání přípravku Acnatac se
nepředpokládá, že by středně těžká porucha funkce ledvin či jater vedla ke klinicky závažnému zvýšení
systémové expozice. Sérové koncentrace topicky podaného klindamycinu a tretinoinu však nebyly hodnoceny
u pacientů s ledvinným či jaterním onemocněním. U závažných případů se doporučuje rozhodnout
individuálně.

Způsob podání
Přípravek Acnatac je určen pouze k zevnímu použití (kožnímu podání). Při aplikaci přípravku Acnatac se
vyhýbejte očím, očním víčkům, rtům a nosním dírkám. Po aplikaci si má pacient umýt ruce.

4.3. Kontraindikace

▪ V těhotenství (viz bod 4.6).
▪ U žen plánující těhotenství.

Přípravek Acnatac je také kontraindikován:

▪ U pacientů s anamnézou hypersenzitivity na léčivé látky klindamycin a/nebo tretinoin nebo na kteroukoli
pomocnou látku nebo linkomycin (viz také bod 6.1).
▪ U pacientů s lokální enteritidou, ulcerózní kolitidou nebo s kolitidou v důsledku léčby antibiotiky v
anamnéze.
▪ U pacientů s osobní či rodinnou anamnézou karcinomu kůže.
▪ U pacientů s anamnézou akutních ekzemů, rosacey a periorální dermatitidy.
▪ U pacientů s pustulózními a hlubokými cystickými nodulárními formami akné (acne conglobata a acne
fulminans).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Acnatac není určen k perorálnímu, oftalmologickému, intranasálnímu či intravaginálnímu podání.

Přípravek Acnatac se nedoporučuje k léčbě mírného acne vulgaris.

Je třeba zabránit kontaktu s ústy, očima a sliznicemi a s odřenou nebo ekzematózní kůží. Na citlivé oblasti
kůže je třeba přípravek nanášet s opatrností. V případě náhodného zasažení očí je vypláchněte velkým
množstvím vody.

Kolitida v souvislosti s léčbou antibiotiky (také nazývaná kolitida vyvolaná Clostridium difficile nebo CDAD)
byla hlášena v souvislosti s použitím některých jiných topických přípravků s klindamycinem. U přípravku
Acnatac je to však nepravděpodobné, neboť byly stanovovány plazmatické hladiny a perkutánní absorpce
klindamycinu je klinicky zanedbatelná.

Pokud se objeví déle trvající nebo silný průjem nebo pokud pacient trpí křečemi v břiše, léčba přípravkem
Acnatac má být ihned ukončena, neboť tyto symptomy mohou nasvědčovat kolitidě v souvislosti s léčbou
antibiotiky. Je třeba použít odpovídající diagnostické metody, např. stanovení Clostridium difficile a jeho
toxinu, a v případě potřeby kolonoskopii, a zvážit léčbu kolitidy.
Použití většího množství přípravku, než je doporučováno, nebo příliš častá aplikace, může vyvolat
zčervenání, pálení a nepříjemné pocity. Pokud se objeví závažné podráždění, zejména v rané fázi léčby,
pacientovi je třeba doporučit, aby přípravek dočasně vysadil nebo snížil četnost aplikací.

Přípravek Acnatac je třeba předepisovat s opatrností pacientům s atopickým ekzémem.

Přípravek Acnatac nemá být nanášen současně s jinými topickými přípravky (včetně kosmetických) vzhledem
k možnosti inkompatibility a interakce s tretinoinem. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při používání

keratolytických látek jako síra, kyselina salicylová, benzoyl-peroxid nebo resorcinol a chemických abraziv.
Pokud je pacient léčen takovými přípravky, účinek peelingových přípravků musí vymizet dříve, než je
zahájena léčba přípravkem Acnatac.

Některé čistící přípravky a exfoliační roztoky mají silný vysoušecí účinek na kůži. U pacientů léčených
topickými přípravky s tretinoinem nemají být používány. Abrazivní mýdla, mýdla a kosmetické přípravky
nebo koření či citrusy je třeba používat s opatrností.

Vzhledem ke zvýšené citlivosti vůči UV záření se během léčby přípravkem Acnatac může vyskytnout
fotosenzitivita. Proto je třeba omezit expozici slunečnímu záření na nejnižší možnou míru a používat vhodné
přípravky na opalování s SPF (Sun Protection Factor) nejméně 30 spolu s vhodným ochranným oblečením
(např. klobouk). Během léčby se nemají používat horská slunce nebo solária a pacienti se spálením od slunce
nemají tento přípravek používat dokud nedojde k uzdravení.

Zvláštní opatrnost je zapotřebí u pacientů, u nichž je vzhledem k jejich zaměstnání nutná velká expozice
slunečnímu záření nebo u pacientů, kteří jsou silně citliví vůči slunci. Pokud dojde ke spálení sluncem, léčbu
přípravkem Acnatac je nutno vysadit dokud závažný erytém a olupování kůže nevymizí.

Během léčby topickými přípravky obsahujícími 1% klindamycinu byly občas hlášeny případy gram-negativní
folikulitidy. V takovém případě je třeba léčbu přípravkem Acnatac ukončit a zahájit alternativní léčbu.

Dlouhodobé používání klindamycinu může vyvolat rezistenci a/nebo přerůstání necitlivých kožních baktérií
nebo plísní, ačkoli se jedná o vzácné případy.
Může vzniknout zkřížená rezistence s jinými antibiotiky, např. linkomycinem nebo erytromycinem (viz bod
4.5).

Je třeba vyvarovat se souběžného používání perorálních a topických antibiotik, zejména jsou-li chemicky
odlišné.

Pomocné látky methylparaben (E218) a propylparaben (E216) mohou způsobit alergické reakce
(pravděpodobně zpožděné). Pomocná látka butylhydroxytoluen (E321) může způsobit místní kožní reakce
(např. kontaktní dermatitidu) nebo podráždění očí a sliznic.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžně užívané topické léky a medicinální mýdla a čistící přípravky mají silný vysoušecí účinek a přípravky
s vysokými koncentracemi alkoholu a adstringenty je třeba používat s opatrností. Je třeba vyvarovat se
souběžné léčby s kortikosteroidy.

In vitro byl prokázán antagonismus mezi erytromycinem a klindamycinem, synergické působení
s metronidazolem, antagonistické i synergistické účinky byly pozorovány s aminoglykosidy a agonistické
působení bylo popsáno u neuromuskulárních blokátorů.

Antagonisté vitaminu K
U pacientů léčených klindamycinem v kombinaci s antagonisty vitamínu K (např. warfarin, acenokumarol a
fluindion) byly hlášeny zvýšené hodnoty koagulačních testů (PT / INR) a / nebo případy krvácení.
U pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K mají být proto často prováděny koagulační testy.

Tretinoin zvyšuje permeabilitu jiných topicky podávaných léčiv.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Přípravek Acnatac může být podáván ženám ve fertilním věku pouze v případě, že používají účinnou
antikoncepci během léčby a ještě po dobu 1 měsíce po ukončení léčby.

Těhotenství


Přípravek Acnatac je kontraindikován (viz bod 4.3) v těhotenství nebo u žen plánujících těhotenství.
Pokud se přípravek používá během těhotenství nebo pokud pacientka během používání tohoto přípravku
otěhotní, je nutné léčbu ukončit.

Klindamycin
Omezený počet případů expozice klindamycinu během prvního trimestru těhotenství nenasvědčuje
nežádoucím účinkům klindamycinu na těhotenství či zdraví plodu/novorozence. Klindamycin nebyl
teratogenní v reprodukčních studiích u potkanů a myší dostávajících subkutánní a perorální dávky
klindamycinu (viz bod 5.3).

Tretinoin
V souvislosti s perorálně podávanými retinoidy byl zjištěn výskyt vrozených vad. Při použití v souladu s
předepsanými informacemi se předpokládá, že lokálně podávané retinoidy mají za následek nízkou
systémovou expozici v důsledku minimální dermální absorpce. Mohly by však existovat individuální faktory
(např. poškozená kožní bariéra, nadměrné používání), které přispívají ke zvýšené systémové expozici.

Kojení

Není známo, zda se tretinoin a klindamycin vylučují do mateřského mléka po použití přípravku Acnatac. Bylo
zjištěno, že po perorálním a parenterálním podání klindamycinu se klindamycin objevil v mateřském mléce.
Je známo, že perorálně podané retinoidy a jejich metabolity se vylučují do mateřského mléka. Proto nemá být
přípravek Acnatac používán u kojících žen.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Acnatac na fertilitu.

Klindamycin
Reprodukční studie u potkanů a myší po subkutánních a perorálních dávkách klindamycinu neodhalily žádné
důkazy narušení fertility.

Tretinoin
Systémově podávaný tretinoin závažně poškozuje fertilitu. Dostupné údaje ohledně fertility po topickém
podávání u člověka jsou omezené.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stoje nebyly provedeny. Není pravděpodobné, že by
léčba přípravkem Acnatac měla jakékoli účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uváděny dle četnosti výskytu (počet pacientů, u
nichž se očekává daný účinek) za použití následujících kategorií:

Velmi časté (1/10)
Časté (1/100 až <1/10)
Méně časté (1/1000 až <1/100)
Vzácné (1/10000 až <1/1000)
Velmi vzácné (<1/10000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Hlášené četnosti výskytu z klinických studií jsou následující:

Poruchy imunitního systému:
Vzácné: Hypersenzitivita


Endokrinní poruchy:
Vzácné: Hypotyreóza

Poruchy nervového systému:
Vzácné: Bolest hlavy

Poruchy oka:
Vzácné: Podráždění oka

Gastrointestinální poruchy:
Vzácné: Gastroenteritida, nauzea

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Méně časté: Akné, suchá kůže, erytém, seborea, fotosenzitivní reakce, svědění, vyrážka, exfoliativní vyrážka,
exfoliace kůže, spálení sluncem
Vzácné: Dermatitida, herpes simplex, makulární vyrážka, krvácení do kůže, pocit pálení, depigmentace kůže,
podráždění kůže.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Méně časté: Reakce v místě aplikace, pálení v místě aplikace, dermatitida v místě aplikace, suchost v místě
aplikace, erytém v místě aplikace,
Vzácné: Podráždění kůže v místě aplikace, otok v místě aplikace, eroze v místě aplikace, zbarvení kůže v místě
aplikace, svědění v místě aplikace, deskvamace v místě aplikace, pocit horka, bolest.

Pediatrická populace

Podíl pediatrických pacientů (12-17 let), u nichž byly hlášeny specifické lékové nežádoucí účinky, odpovídal
procentu výskytu v celé populaci. Výskyt suché kůže byl v populaci dospívajících (12 – 17 let) v klinických
studiích mírně vyšší než v celé populaci.

Hlášení nežádoucích účinků
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Přípravek Acnatac je určen pouze k topickému použití. Je-li přípravek Acnatac aplikován nadměrně, může se
vyskytnout výrazné zarudnutí kůže, olupování kůže nebo nepříjemné pocity na kůži. Pokud k nadměrné
aplikaci dojde náhodně nebo při příliš usilovném použití, obličej se má jemně omýt jemným mýdlem a vlažnou
vodou. Léčba přípravkem Acnatac má být před opětovným zahájením používání na několik dnů přerušena.

V případě předávkování se může topicky podávaný klindamycin-fosfát z přípravku Acnatac absorbovat v
natolik velkém množství, že může vyvolat systémové účinky. Mohou se vyskytnout gastrointestinální
nežádoucí účinky včetně bolesti břicha, nauzey, zvracení a průjmu (viz bod 4.4).

V případě náhodného požití přípravku má být léčba symptomatická. Předpokládají se stejné nežádoucí účinky
jako u klindamycinu (tj. bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem) a tretinoinu (včetně teratogeneze u žen ve
fertilním věku). V takových případech má být přípravek Acnatac vysazen a u žen ve fertilním věku je třeba
provést těhotenský test.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii akné pro lokální aplikaci; klindamycin, kombinace
ATC kód: D10AF51.

Přípravek Acnatac je kombinací dvou léčivých látek, které působí odlišným mechanismem účinku (viz níže).

Klindamycin:
Klindamycin je semisyntetickým derivátem mateřské látky linkomycinu, který je tvořen baktérií Streptomyces
lincolnensis a je primárně bakteriostatický. Klindamycin se váže na ribozomální podjednotku 50S citlivých
baktérií a brání prodlužování peptidových řetězců tím, že narušuje přenos peptidylu, čímž potlačuje syntézu
proteinů baktérií. Ačkoli je klindamycin-fosfát neaktivní in-vitro, rychlou hydrolýzou in-vivo se konvertuje na
antibakteriální aktivní klindamycin.
Klindamycin prokázal in vitro aktivitu proti Propionibacterium acnes, což je jeden z patofyziologických
faktorů, které ovlivňují rozvoj acne vulgaris. Klindamycin také vykazuje protizánětlivý účinek na léze acne
vulgaris.
Hraniční hodnotou při testování citlivosti klindamycinu je 4 mg/ml u P. acnes coby zástupcem grampozitivních
anaerobů (hraniční hodnoty citlivosti doporučené Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti -
EUCAST).

Tretinoin:
Topický tretinoin má komedolytické a protizánětlivé účinky. Tretinoin snižuje kohezi folikulárních
epiteliálních buněk, což vede ke snížení tvorby mikrokomedonů. Dále tretinoin stimuluje mitotickou aktivitu
a zvyšuje koloběh folikulárních epiteliálních buněk, což vyvolává extruzi (vypuzování) komedonů.
Komedolytické působení souvisí s normalizací deskvamace folikulárního epitelu. Tretinoin vykazuje
protizánětlivý účinek potlačením toll-like receptorů (TLR).

Kombinovaná terapie klindamycinem a tretinoinem, jako v přípravku Acnatac, nekombinuje pouze
individuální působení jednotlivých látek, ale v některých účincích se jejich působení doplňuje. V literatuře též
existují důkazy, že při současné aplikaci tretinoin zvyšuje penetraci klindamycinu. Tato kombinovaná léčba se
tudíž zaměřuje na více patogenních faktorů: abnormální folikulární keratinizace, proliferace P. acnes, zánět a
snížení tvorby mazu.

Klinická účinnost přípravku Acnatac
Byly provedeny tři randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie, které zahrnuly celkem 4550 pacientů s
acne vulgaris se zánětlivými a nezánětlivými lézemi. Z nich bylo 1853 léčeno přípravkem Acnatac, tretinoinem, 1428 klindamycin-fosfátem a 423 vehikulem přípravku Acnatac.
Zařazeni byli pacienti s 20-50 zánětlivými aknózními lézemi v obličeji (papuly a pustuly), 20-nezánětlivými aknózními lézemi v obličeji (otevřené a uzavřené komedony), dvěma či méně noduly
(definovanými jako zánětlivé aknózní léze o průměru 5 mm a více) a bez cyst. Léze byly počítány na začátku
studie a ve 2., 4., 8. a 12. týdnu.
Primárním měřítkem účinnosti ve studiích 7001.G2HP-06-02 a 7001.G2HP-07-02 byla (1) průměrná
procentuální změna proti počátku ve 12. týdnu v počtu zánětlivých lézí, (2) průměrná procentuální změna proti
počátku ve 12. týdnu v počtu nezánětlivých lézí, (3) průměrná procentuální změna proti počátku ve 12. týdnu
v celkovém počtu lézí a (4) procento subjektů, kteří neměli žádné nebo téměř žádné léze ve 12. týdnu dle
globální hodnotící škály závažnosti (EGSS) pro hodnotitele. Superiorita v porovnání s monoterapiemi byla
stanovena v případě, že dvě ze tří proměnných spočívajících v počtu lézí a dichotomizovaná EGSS byly
signifikantní.
Léčba byla aplikována jednou denně po dobu 12 týdnů a pacienti byli vyšetření a léze spočteny ve 12. týdnu.

Studie 7001.G2HP-06-02 a 7001.G2HP-07-02 porovnávaly přípravek Acnatac s oběma monoterapiemi
(klindamycin-fosfát 1,2% gel a tretinoin 0,025% gel) a vehikulem v dvojitě zaslepeném léčebném režimu.
Třetí klinická studie (MP1501-02) byla provedena k porovnání přípravku Acnatac se samotným
klindamycinem.


Distribuce procentuální změny v počtu lézí byla asymetrická, proto následující tabulky ukazují medián
procentuální změny.

Medián procentuální změny (snížení) počtu lézí ve 12. týdnu
Typ léze Léčba Studie Metaanalýza
G2HP_06_(n=1252)
G2HP_07_(n=1288)
MP1501_(n=2010)
Všechny studie(n=4550)
Zánětlivé Acnatac 52,6 61,3 70,0 65,Klindamycin 46,4* 52,1* 64,5* 60,0*
Tretinoin 42,9* 50,0* n.a. 46,4*
Vehikulum 25,0* 38,9* n,a 32,3*
Nezánětlivé Acnatac 43,8 42,3 57,6 51,Klindamycin 27,5* 32,2 48,2* 43,5*
Tretinoin 36,2* 40,0 n.a. 37,3*
Vehikulum 23,0* 24,2* n.a. 23,9*
Celkem Acnatac 46,3 48,4 62,0 54,Klindamycin 33,9* 40,9* 53,1* 48,1*
Tretinoin 39,6* 39,7* n.a. 39,6*
Vehikulum 22,2* 25,0* n.a. 22,8*
p-hodnota z testu ANOVA
1pro párové porovnání versus tretinoin a vehikulum byly použity údaje ze studií 7001-G2HP-06-02 a 7001-G2HP-
07-02.
*p  0,

Globální skóre závažnosti ve 12. týdnu – uvedeno jako dichotomizované hodnoty
Acnatac Klindamycin Tretinoin Vehikulum
ITT-bez lézí nebo
téměř bez lézí *

Úspěšnost 85 (20%) 32 (15%) 62 (15%) 18 (9% )
Selhání 335 (80%) 176 (85%) 355 (85%) 189 (91%)
Celkem 420 208 417 Hodnota p 0,147 0,037 <0,
ITT- bez lézí
nebo téměř bez
lézí **

Úspěšnost 95 (22%) 38 (17%) 60 (14%) 16 (7% )
Selhání 330 (78%) 180 (83%) 369 (86%) 200 (93%)
Celkem 425 218 429 Hodnota p 0,122 0,001 <0,
ITT- bez lézí nebo
téměř bez lézí
nebo zlepšení
nejméně o stupně***

Úspěšnost 381 (38%) 318 (32%)
Selhání 627 (62%) 684 (68%)
Celkem 1008 1002
Hodnota p 0,002
chybějící hodnoty jsou započteny jako selhání
* Studie 7001-G2HP-06-02
** Studie 7001-G2HP-07-*** Studie MP-1501-

Pediatrická populace

Procentuální změna v počtu lézí ve 12. týdnu u dospívajících ve věku 12 až 17 let v jednotlivých studiích a
metaanalýze je uvedena níže.

Medián procentuální změny (snížení) počtu lézí ve 12. týdnu: Dospívající
Typ léze Léčba
Studie Meta-analýza
G2HP_06_(n = 800)
G2HP_07_(n = 795)
MP1501_(n = 1320)
Všechny studie(n = 2915)
Zánětlivé Acnatac 50,0 56,2 66,7 62,Klindamycin 40,4 46,7 64,0* 58,3*
Tretinoin 38,5* 47,3* n.a. 40,7*
Vehikulum 16,7* 25,4* n.a. 21,4*
Nezánětliv
é
Acnatac 43,4 40,2 55,6 50,Klindamycin 23,4* 26,5* 48,7* 42,2*
Tretinoin 30,2* 36,9 n.a. 32,8*
Vehikulum 13,5* 13,7* n.a. 13,5*
Celkem Acnatac 42,0 44,8 59,4 52,Klindamycin 31,3* 34,2* 53,0* 46,4*
Tretinoin 31,9* 38,1* n.a. 35,6*
Vehikulum 14,6* 14,6* n.a. 14,6*
p-hodnota z testu ANOVA
1pro párové porovnání versus tretinoin a vehikulum byly použity údaje ze studií 7001-G2HP-06-a 7001-G2HP-07-02.
*p  0,
Ačkoli studie nebyly uspořádány tak, aby měly sílu pro hodnocení podskupin, a výsledky nejsou tak
konzistentní jako u změny počtu lézí, také prokazují superioritu kombinovaného přípravku.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

V otevřené studii opakovaného podávání u 12 subjektů se středně těžkým až těžkým akné byla perkutánní
absorpce tretinoinu minimální po aplikaci přibližně 4 g přípravku Acnatac denně po dobu 14 dnů po sobě
následujících. Plazmatické koncentrace tretinoinu byly pod dolní hranicí stanovitelnosti (LLOQ; 1 ng/ml) u
50% až 92% subjektů v určených časových bodech po podání a u zbývajících subjektů se blížily LLOQ,
přičemž hodnoty se pohybovaly mezi 1,0 až 1,6 ng/ml. Plazmatické koncentrace hlavních metabolitů
tretinoinu, tj. kyseliny 13-cis-retinové se pohybovaly mezi 1,0 až 1,4 ng/ml a kyseliny 4-oxo-13-cis-retinové
mezi 1,6 až 6,5 ng/ml. Plazmatické koncentrace klindamycinu obecně nepřekračovaly 3,5 ng/ml, s výjimkou
jednoho subjektu, u něhož plazmatická koncentrace dosáhla 13,1 ng/ml.

Tretinoin
Tretinoin se v těle vyskytuje jako metabolit retinolu a vykazuje určitý stupeň aktivity vitamínu A na podporu
růstu. Reprezentativní dobře kontrolované klinické studie došly k závěru, že topicky podávaný tretinoin
nezvyšuje plazmatické hladiny kyseliny all-trans retinové (tretinoin). Po jednorázové topické aplikaci
radioaktivně značeného tretinoinu bylo zjištěno, že koncentrace kyseliny retinové v krvi zůstává nezměněna až 48 hodin. Systémové hladiny retinoidů se nemění po jednorázové dávce ani po dlouhodobé léčbě topickými
formami tretinoinu, a zůstávají v rozmezí tělu vlastních endogenních hladin.

Klindamycin
Klindamycin je v kůži konvertován fosfatázami na účinnější formu klindamycinu. Konverze na klindamycin
je tedy hlavním faktorem určujícím antimikrobiální aktivitu ve vrstvách kůže po topické aplikaci
klindamycin-fosfátu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Následující předklinické studie přípravku Acnatac, klindamycinu a tretinoinu podporují bezpečnost přípravku
Acnatac.


Acnatac
13týdenní studie toxicity s opakovaným podáváním u mini-prasat neodhalila žádné toxické účinky kromě
malého podráždění kůže (erytém). Ve dvou studiích lokální tolerance u králíků nebylo prokázáno, že by Acnatac
byl primárně dráždivý pro kůži nebo oči a u morčat nebylo zjištěno, že by vyvolával kontaktní senzitivitu.

V dermální studii vývojové toxicity u králíků nebyla pozorována reprodukční toxicita.

Klindamycin
Systémově podávaný klindamycin neovlivňuje fertilitu, schopnost páření, embryonální vývoj nebo postnatální
vývoj. In-vitro a in-vivo studie neodhalily žádný mutagenní potenciál klindamycinu. Klindamycin nebyl
karcinogenní u myší ve dvouleté dermální studii s 1,2% klindamycin-fosfátem a dvouleté perorální studii u
potkanů.

Tretinoin
In-vitro a in-vivo studie neodhalily žádný mutagenní potenciál tretinoinu. Tretinoin nebyl karcinogenní u myší
ve 2leté dermální studii s 0,1% tretinoinem (vyšší síla než v přípravku Acnatac). Systémový karcinogenní
potenciál nebyl hodnocen. Perorálně podávaný tretinoin prokázal teratogenicitu u potkanů, myší, křečků, králíků,
opic a lidí. Závažně poškozuje fertilitu a peri-postnatální vývoj. U zvířat nebyl dermálně podávaný tertinoin
teratogenní v denních dávkách, které byly několikanásobně vyšší než doporučené denní dávky u lidí po úpravě
na povrch těla.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Čištěná voda
Glycerol
Karbomer Methylparaben (E 218)
Propylparaben (E 216)
Polysorbát Dinatrium-edetát
Kyselina citronová
Butylhydroxytoluen (E 321)
Trometamol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců
Po prvním otevření: 3 měsíce.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.

Uchovávejte tubu pevně uzavřenou.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Hliníková tuba s epoxyfenolovou vnitřní vrstvou, uzavřená polyethylenovým uzávěrem.

Velikost balení: 30 g a 60 g gelu.


Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 31. 12. 2022:
Mylan IRE Healthcare Limited
Unit 35/36, Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

Od 1. 1. 2023:
Viatris Healthcare Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin Dublin, Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/202/13-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 8. Datum prodloužení registrace: 7. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 7.