Acnatac Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii akné pro lokální aplikaci; klindamycin, kombinace
ATC kód: D10AF51.

Přípravek Acnatac je kombinací dvou léčivých látek, které působí odlišným mechanismem účinku (viz níže).

Klindamycin:
Klindamycin je semisyntetickým derivátem mateřské látky linkomycinu, který je tvořen baktérií Streptomyces
lincolnensis a je primárně bakteriostatický. Klindamycin se váže na ribozomální podjednotku 50S citlivých
baktérií a brání prodlužování peptidových řetězců tím, že narušuje přenos peptidylu, čímž potlačuje syntézu
proteinů baktérií. Ačkoli je klindamycin-fosfát neaktivní in-vitro, rychlou hydrolýzou in-vivo se konvertuje na
antibakteriální aktivní klindamycin.
Klindamycin prokázal in vitro aktivitu proti Propionibacterium acnes, což je jeden z patofyziologických
faktorů, které ovlivňují rozvoj acne vulgaris. Klindamycin také vykazuje protizánětlivý účinek na léze acne
vulgaris.
Hraniční hodnotou při testování citlivosti klindamycinu je 4 mg/ml u P. acnes coby zástupcem grampozitivních
anaerobů (hraniční hodnoty citlivosti doporučené Evropskou komisí pro testování antimikrobiální citlivosti -
EUCAST).

Tretinoin:
Topický tretinoin má komedolytické a protizánětlivé účinky. Tretinoin snižuje kohezi folikulárních
epiteliálních buněk, což vede ke snížení tvorby mikrokomedonů. Dále tretinoin stimuluje mitotickou aktivitu
a zvyšuje koloběh folikulárních epiteliálních buněk, což vyvolává extruzi (vypuzování) komedonů.
Komedolytické působení souvisí s normalizací deskvamace folikulárního epitelu. Tretinoin vykazuje
protizánětlivý účinek potlačením toll-like receptorů (TLR).

Kombinovaná terapie klindamycinem a tretinoinem, jako v přípravku Acnatac, nekombinuje pouze
individuální působení jednotlivých látek, ale v některých účincích se jejich působení doplňuje. V literatuře též
existují důkazy, že při současné aplikaci tretinoin zvyšuje penetraci klindamycinu. Tato kombinovaná léčba se
tudíž zaměřuje na více patogenních faktorů: abnormální folikulární keratinizace, proliferace P. acnes, zánět a
snížení tvorby mazu.

Klinická účinnost přípravku Acnatac
Byly provedeny tři randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie, které zahrnuly celkem 4550 pacientů s
acne vulgaris se zánětlivými a nezánětlivými lézemi. Z nich bylo 1853 léčeno přípravkem Acnatac, tretinoinem, 1428 klindamycin-fosfátem a 423 vehikulem přípravku Acnatac.
Zařazeni byli pacienti s 20-50 zánětlivými aknózními lézemi v obličeji (papuly a pustuly), 20-nezánětlivými aknózními lézemi v obličeji (otevřené a uzavřené komedony), dvěma či méně noduly
(definovanými jako zánětlivé aknózní léze o průměru 5 mm a více) a bez cyst. Léze byly počítány na začátku
studie a ve 2., 4., 8. a 12. týdnu.
Primárním měřítkem účinnosti ve studiích 7001.G2HP-06-02 a 7001.G2HP-07-02 byla (1) průměrná
procentuální změna proti počátku ve 12. týdnu v počtu zánětlivých lézí, (2) průměrná procentuální změna proti
počátku ve 12. týdnu v počtu nezánětlivých lézí, (3) průměrná procentuální změna proti počátku ve 12. týdnu
v celkovém počtu lézí a (4) procento subjektů, kteří neměli žádné nebo téměř žádné léze ve 12. týdnu dle
globální hodnotící škály závažnosti (EGSS) pro hodnotitele. Superiorita v porovnání s monoterapiemi byla
stanovena v případě, že dvě ze tří proměnných spočívajících v počtu lézí a dichotomizovaná EGSS byly
signifikantní.
Léčba byla aplikována jednou denně po dobu 12 týdnů a pacienti byli vyšetření a léze spočteny ve 12. týdnu.

Studie 7001.G2HP-06-02 a 7001.G2HP-07-02 porovnávaly přípravek Acnatac s oběma monoterapiemi
(klindamycin-fosfát 1,2% gel a tretinoin 0,025% gel) a vehikulem v dvojitě zaslepeném léčebném režimu.
Třetí klinická studie (MP1501-02) byla provedena k porovnání přípravku Acnatac se samotným
klindamycinem.


Distribuce procentuální změny v počtu lézí byla asymetrická, proto následující tabulky ukazují medián
procentuální změny.

Medián procentuální změny (snížení) počtu lézí ve 12. týdnu
Typ léze Léčba Studie Metaanalýza
G2HP_06_(n=1252)
G2HP_07_(n=1288)
MP1501_(n=2010)
Všechny studie(n=4550)
Zánětlivé Acnatac 52,6 61,3 70,0 65,Klindamycin 46,4* 52,1* 64,5* 60,0*
Tretinoin 42,9* 50,0* n.a. 46,4*
Vehikulum 25,0* 38,9* n,a 32,3*
Nezánětlivé Acnatac 43,8 42,3 57,6 51,Klindamycin 27,5* 32,2 48,2* 43,5*
Tretinoin 36,2* 40,0 n.a. 37,3*
Vehikulum 23,0* 24,2* n.a. 23,9*
Celkem Acnatac 46,3 48,4 62,0 54,Klindamycin 33,9* 40,9* 53,1* 48,1*
Tretinoin 39,6* 39,7* n.a. 39,6*
Vehikulum 22,2* 25,0* n.a. 22,8*
p-hodnota z testu ANOVA
1pro párové porovnání versus tretinoin a vehikulum byly použity údaje ze studií 7001-G2HP-06-02 a 7001-G2HP-
07-02.
*p  0,

Globální skóre závažnosti ve 12. týdnu – uvedeno jako dichotomizované hodnoty
Acnatac Klindamycin Tretinoin Vehikulum
ITT-bez lézí nebo
téměř bez lézí *

Úspěšnost 85 (20%) 32 (15%) 62 (15%) 18 (9% )
Selhání 335 (80%) 176 (85%) 355 (85%) 189 (91%)
Celkem 420 208 417 Hodnota p 0,147 0,037 <0,
ITT- bez lézí
nebo téměř bez
lézí **

Úspěšnost 95 (22%) 38 (17%) 60 (14%) 16 (7% )
Selhání 330 (78%) 180 (83%) 369 (86%) 200 (93%)
Celkem 425 218 429 Hodnota p 0,122 0,001 <0,
ITT- bez lézí nebo
téměř bez lézí
nebo zlepšení
nejméně o stupně***

Úspěšnost 381 (38%) 318 (32%)
Selhání 627 (62%) 684 (68%)
Celkem 1008 1002
Hodnota p 0,002
chybějící hodnoty jsou započteny jako selhání
* Studie 7001-G2HP-06-02
** Studie 7001-G2HP-07-*** Studie MP-1501-

Pediatrická populace
Procentuální změna v počtu lézí ve 12. týdnu u dospívajících ve věku 12 až 17 let v jednotlivých studiích a
metaanalýze je uvedena níže.

Medián procentuální změny (snížení) počtu lézí ve 12. týdnu: Dospívající
Typ léze Léčba
Studie Meta-analýza
G2HP_06_(n = 800)
G2HP_07_(n = 795)
MP1501_(n = 1320)
Všechny studie(n = 2915)
Zánětlivé Acnatac 50,0 56,2 66,7 62,Klindamycin 40,4 46,7 64,0* 58,3*
Tretinoin 38,5* 47,3* n.a. 40,7*
Vehikulum 16,7* 25,4* n.a. 21,4*
Nezánětliv
é
Acnatac 43,4 40,2 55,6 50,Klindamycin 23,4* 26,5* 48,7* 42,2*
Tretinoin 30,2* 36,9 n.a. 32,8*
Vehikulum 13,5* 13,7* n.a. 13,5*
Celkem Acnatac 42,0 44,8 59,4 52,Klindamycin 31,3* 34,2* 53,0* 46,4*
Tretinoin 31,9* 38,1* n.a. 35,6*
Vehikulum 14,6* 14,6* n.a. 14,6*
p-hodnota z testu ANOVA
1pro párové porovnání versus tretinoin a vehikulum byly použity údaje ze studií 7001-G2HP-06-a 7001-G2HP-07-02.
*p  0,
Ačkoli studie nebyly uspořádány tak, aby měly sílu pro hodnocení podskupin, a výsledky nejsou tak
konzistentní jako u změny počtu lézí, také prokazují superioritu kombinovaného přípravku.