CONVERIDE - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

CONVERIDE 150 mg/12,5 mg potahované tablety
CONVERIDE 300 mg/12,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

CONVERIDE 150 mg/12,5 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum
150 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
CONVERIDE 300 mg/12,5 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum
300 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy
CONVERIDE 150 mg/12,5 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 26,65 mg
laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).
CONVERIDE 300 mg/12,5 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 65,8 mg laktosy
(ve formě monohydrátu laktosy).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
CONVERIDE 150 mg/12,5 mg potahované tablety: bílé, kulaté, konvexní, potahované tablety
o průměru 9,5 mm.
CONVERIDE 300 mg/12,5 mg potahované tablety: růžové, konvexní, potahované tablety tvaru tobolky
s půlící rýhou na jedné straně, s vyraženým "MC" na druhé straně, s rozměry 17,5 x 8 mm.
Půlící rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze
Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze adekvátní úpravy krevního
tlaku dosáhnout irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
CONVERIDE se užívá jednou denně, spolu s jídlem nebo bez jídla.
Dávku je možno titrovat pomocí jednotlivých složek (tj. irbesartanu a hydrochlorothiazidu).
Tam, kde je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixní
kombinaci:
• CONVERIDE 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního
tlaku nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;
• CONVERIDE 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního
tlaku nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu nebo přípravku CONVERIDE 150 mg/12,5 mg.

Vyšší dávky než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují. Je-li to
nutné, lze CONVERIDE podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem (viz body
4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se CONVERIDE nedoporučuje u pacientů s těžkou renální
dysfunkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min). U těchto pacientů se dává přednost kličkovým diuretikům
před thiazidy. U pacientů s poruchou funkce ledvin, u nichž je clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, není
úprava dávkování nutná (viz body 4.3 a 4.4).
Porucha funkce jater
CONVERIDE není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Použití thiazidů
u pacientů s poruchou funkce jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater není úprava dávkování přípravku CONVERIDE nutná (viz bod 4.3).
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku CONVERIDE.

Pediatrická populace:

CONVERIDE není doporučen pro podávání dětem a dospívajícím, jelikož bezpečnost a účinnost nebyly
stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Pro perorální podání

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na jiné látky odvozené od sulfonamidů (hydrochlorothiazid patří k sulfonamidovým látkám)
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
• Refrakterní hypokalemie, hyperkalcémie
• Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza
• Současné užívání přípravku CONVERIDE s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (glomerulární
filtrace (GFR) <60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze - pacienti s hypovolémií: CONVERIDE vzácně způsobuje symptomatickou hypotenzi
u hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi. Symptomatická hypotenze se může objevit
u pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě
s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením terapie
přípravkem CONVERIDE.
Stenóza renální arterie - renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií
nebo se stenózou arterie u jedné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin,
jestliže jsou léčeni inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro
angiotenzin-II. Tento účinek není u přípravku CONVERIDE doložen, ale je třeba jeho možnost brát
v úvahu.
Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin: je-li CONVERIDE podáván pacientům s poruchou funkce
ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru.
S podáváním přípravku CONVERIDE pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.

CONVERIDE nelze podávat pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
<30 ml/min) (viz bod 4.3). U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se může objevit azotémie v důsledku
podání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min není úprava dávkování
nutná. Nicméně podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, ale < 60 ml/min) vyžaduje zvláštní opatrnost.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS): bylo prokázáno, že současné užívání
inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze,
hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto
nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií
Porucha funkce jater: vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivní jaterní
chorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma, je nutné
v takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností. S podáváním přípravku CONVERIDE
pacientům s poruchou funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou
aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je, stejně jako při
použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.
Akutní respirační toxicita: po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy
akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle
projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky
dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba
přípravek CONVERIDE vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván
pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
Primární aldosteronismus: pacienti s primárním aldosteronismem obecně nereagují na antihypertenziva,
která působí inhibicí renin-angiotenzinového systému. Podávání přípravku CONVERIDE se proto
nedoporučuje.
Metabolické a endokrinní účinky: thiazidová terapie může zhoršit glukózovou toleranci. U diabetiků
může být nutná změna dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik. Během terapie thiazidy se
může projevit latentní diabetes mellitus.
S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně u dávky
12,5 mg, která je obsažena v přípravku CONVERIDE, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo pouze
minimální. U některých pacientů může thiazidová terapie vyvolat vznik hyperurikemie, případně dny.
Poruchy rovnováhy elektrolytů: stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky je vhodné
v přiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny elektrolytů v séru.
Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy
(hypokalemie, hyponatremie a hypochloremická alkalóza). Mezi varovné příznaky těchto poruch patří
sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava,
hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení. Při užívání
thiazidových diuretik se sice hypokalemie může vyvinout, ale současné podávání irbesartanu může tuto
hypokalemii naopak tlumit. Riziko hypokalemie je vyšší u pacientů s jaterní cirhózou, pacientů po
intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka elektrolytů a u pacientů,
kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartanová složka přípravku CONVERIDE může
naopak způsobit hyperkalemii, zvláště v přítomnosti renálního poškození a/nebo srdečního selhání
a diabetu mellitu. U rizikových pacientů se doporučuje adekvátní monitorování kalemie. Proto je třeba
při kombinacích přípravku CONVERIDE s kalium šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky
a náhradami soli obsahujícími draslík postupovat opatrně (viz bod 4.5).

Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatremii způsobenou diuretiky nebo bránil jejímu
vzniku. Deficit chloridů bývá obvykle mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny
vápníku v séru i v případě absence jakékoli poruchy vápníkového metabolismu. Výrazná hyperkalcemie
může být dokladem skrytého hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce příštítných tělísek je třeba
thiazidy vysadit.
Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek
hypomagnezemii.
Lithium: kombinace lithia a přípravku CONVERIDE se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin-
angiotenzin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo
u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), byla léčba inhibitory
angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiotenzin-II receptoru spojena s akutní
hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.5). Stejně jako po
podání jiných antihypertenziv by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou
srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo
cévní mozkovou příhodu.
Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu
na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů
s těmito chorobami v anamnéze.
V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového
lupus erythematodes.
Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se
během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika podat
znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.
Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena.
Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné,
pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má
ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba
pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena a pokud je to vhodné, je nutné
zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Choroidální efuze, akutní myopie a akutní sekundární glaukom s uzavřeným úhlem: sulfonamidy nebo
deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem
zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Hydrochlorothiazid je
sulfonamid - při jeho užívání byly dosud hlášeny pouze jednotlivé případy akutního glaukomu
s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se
objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může
vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční
tlak nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze (viz bod 4.8).
Nemelanomové kožní nádory: Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského
národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ)
pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer)
[bazaliomy čili bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární
dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně
mohla být fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být

doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva: antihypertenzní účinek přípravku CONVERIDE může být zvýšen při současné
terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a hydrochlorothiazidu (do výše dávek
300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) společně s jinými antihypertenzivy včetně blokátorů
kalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána. Předchozí léčba vysokými dávkami
diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud léčba irbesartanem s thiazidovým
diuretikem nebo bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky obsahující aliskiren nebo inhibitory ACE: Data z klinických studií ukázala, že duální
blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů
ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích
účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve
srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Lithium: při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin byly popsány
případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky byly zatím
u irbesartanu hlášeny velmi vzácně. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze tedy
očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání přípravku CONVERIDE. Kombinace lithia a přípravku
CONVERIDE není proto doporučena (viz bod 4.4). Pokud je podání této kombinace nezbytné, je třeba
pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.
Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: ztráty draslíku způsobené podáváním
hydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně je třeba brát
v úvahu, že vliv hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivými přípravky,
které způsobují ztráty draslíku a hypokalemii (např. ostatní kaliuretická diuretika, laxativa, amfotericin,
karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G). Zkušenosti s jinými léčivými přípravky, které tlumí renin-
angiotenzinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik, draslíkových
doplňků, náhrad soli obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat sérové
hladiny draslíku (např. sodná sůl heparinu), může vést ke vzestupu sérového draslíku. U rizikových
pacientů se doporučuje pečlivě sledovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky, jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: pokud je CONVERIDE
podáván současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny sérové hladiny draslíku ovlivnit
(např. digitalisové glykosidy, antiarytmika), doporučuje se pravidelně hladinu sérového draslíku
monitorovat.
Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: jsou-li antagonisté angiotenzinu II podáváni současně
s nesteroidními antiflogistiky (např. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou
(> 3 g/den) a neselektivními NSAID), může se objevit oslabení antihypertenzního účinku.
Stejně jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotenzinu II a NSAID může vést ke
zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení
draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla
být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba
věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.
Repaglinid: irbesartan má potenciál inhibovat OATP1B1. V klinické studii bylo hlášeno, že irbesartan
zvýšil hodnoty Cmax a AUC repaglinidu (substrát OATP1B1) 1,8krát, respektive 1,3krát, pokud byl

podáván 1 hodinu před repaglinidem. V jiné studii nebyly hlášeny žádné relevantní farmakokinetické
interakce, pokud byly tyto dva léky podávány současně. Proto může být nutná úprava dávky
antidiabetické léčby, jako je repaglinid (viz bod 4.4).
Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích není farmakokinetika irbesartanu
hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu
glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické
interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným
CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9 jako je rifampicin na farmakokinetiku irbesartanu nebyly
vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.
Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: k interakcím může dojít při souběžném podávání
thiazidových diuretik s následujícími látkami:
Alkohol: může se vyskytnout zesílení ortostatické hypotenze.
Antidiabetika (perorální a inzulíny): může být nutná úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4).
Cholestyraminové a colestipolové pryskyřice: v přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje
absorpce hydrochlorothiazidu. CONVERIDE by se měl užívat nejméně jednu hodinu před nebo čtyři
hodiny po užití těchto léčivých přípravků.
Kortikoidy, ACTH: může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalemie.
Digitalisové glykosidy: thiazidy způsobená hypokalemie nebo hypomagnezemie může vyvolat nástup
digitalisem indukované srdeční arytmie (viz bod 4.4).
Nesteroidní antirevmatika: podání nesteroidního antirevmatika může u některých pacientů snížit
diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika.
Vasopresorické aminy (např. noradrenalin): účinek vasopresorických aminů může být snížen, ale ne
natolik, aby bránil jejich použití.
Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být
hydrochlorothiazidem potencován.
Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat
hladinu kyseliny močové, může být nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být nutné
zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými diuretiky se
může zvýšit incidence reakcí z přecitlivělosti na alopurinol.
Soli vápníku: thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru vzhledem ke snížení exkrece.
Pokud musí být předepsány vápníkové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky (např. terapie
vitaminem D), hladiny vápníku v séru musí být monitorovány a podle toho je nutno upravit dávkování
vápníku.
Karbamazepin: současné užívání karbamazepinu a hydrochlorothiazidu bylo spojeno s rizikem
symptomatické hyponatremie. Při současném podávání těchto látek je nutno monitorovat elektrolyty.
Pokud je to možné, měla by se použít jiná třída diuretik.
Jiné interakce: hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy.
Anticholinergní látky (např. atropin, beperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost thiazidových
diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou
zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických
léčivých přípravků (např. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Antagonisté angiotenzinu II (AIIRA)

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod
4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je
kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II (AIIRA), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
AIIRA není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu
vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o podávání
v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRA musí být ihned ukončena,
a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči AIIRA během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles
funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin,
hypotenze, hyperkalemie viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni, pokud
jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).
Hydrochlorothiazid
Je k dispozici pouze omezená zkušenost s užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zvláště
během jeho prvního trimestru. Údaje ze studií na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid
prochází placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může mít
jeho použití ve druhém a třetím trimestru těhotenství za následek zhoršení feto-placentární perfúze
a způsobit u plodu nebo novorozence reakce jako ikterus, porušení elektrolytové rovnováhy
a trombocytopenii.
Hydrochlorothiazid se nemá užívat k léčbě gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie
vzhledem k riziku poklesu objemu plazmy a hypoperfúze placenty bez pozitivního účinku na průběh
choroby.
Hydrochlorothiazid se nemá používat k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen kromě vzácných
případů, kdy nelze použít jinou léčbu.
Vzhledem k tomu, že CONVERIDE obsahuje hydrochlorothiazid, není doporučen během prvního
trimestru těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou
alternativní léčbu.
Kojení
Antagonisté angiotenzinu II (AIIRA)
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku CONVERIDE během kojení,
CONVERIDE se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během
kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.
Není známo, zda se irbesartan nebo jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka.
Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u potkanů prokázala sekreci irbesartanu nebo jeho
metabolitů do mléka (podrobnější informace viz bod 5.3).
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy mohou ve vysokých
dávkách způsobujících intenzivní diurézu snižovat produkci mléka. Užívání CONVERIDE v období
kojení se nedoporučuje. Pokud se CONVERIDE během kojení užívá, mají být dávky co nejnižší.

Fertilita
Irbesartan neměl žádný vliv na fertilitu léčených potkanů a jejich potomky až do takových dávek, které
vyvolávaly první příznaky parentální toxicity (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností není pravděpodobné, že by CONVERIDE ovlivňoval
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba brát v
úvahu, že při terapii hypertenze se někdy mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid
V placebem kontrolovaných studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 29,5 % pacientů z 898 pacientů
s hypertenzí, kteří byli léčeni různými dávkami irbesartanu/hydrochlorothiazidu (rozmezí
37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly závratě (5,6 %),
únava (4,9 %), nauzea/zvracení (1,8 %) a abnormální močení (1,4 %). Navíc byl ve studiích také často
pozorován zvýšený obsah močovinového dusíku v krvi (BUN) (2,3 %), kreatinkinázy (1,7 %)
a kreatininu (1,1 %).
Tabulka č. 1 uvádí nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení a v placebem kontrolovaných
studiích.
Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně: Velmi časté: (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné:
(< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č. 1 Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení
Vyšetření Časté vzestup dusíku močoviny v krvi (BUN),
kreatininu a kreatinkinázy
Méně časté pokles draslíku a sodíku v séru
Srdeční poruchy Méně časté synkopa, hypotenze, tachykardie, edém
Poruchy nervového systému Časté závratě
Méně časté ortostatické závratě
Není známo bolesti hlavy
Poruchy ucha a labyrintu Není známo tinnitus
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Není známo kašel
Gastrointestinální poruchy Časté nauzea/zvracení
Méně časté průjem
Není známo dyspepsie, dysgeusie
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté abnormální močení
Není známo porucha funkce ledvin včetně izolovaných
případů renálního selhání u rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté otoky končetin
Není známo arthralgie, myalgie

Tabulka č. 1 Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení
Poruchy metabolismu a výživy Není známo hyperkalemie
Cévní poruchy Méně časté návaly horka
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté únava
Poruchy imunitního systému Není známo případy hypersenzitivní reakce, jako je
angioedém, vyrážka a kopřivka
Poruchy jater a žlučových
cest
Méně časté žloutenka
Není známo hepatitida, abnormální jaterní funkce
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté sexuální dysfunkce, změny libida

Další informace k jednotlivým složkám: k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou
uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto
nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi irbesartanu/hydrochlorothiazidu. Tabulky
č. 2 a č. 3 viz níže, detailně udávají nežádoucí účinky zaznamenané pro jednotlivé složky přípravku
s irbesartanem/hydrochlorothiazidem.
Tabulka č. 2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanu
Poruchy krve a lymfatického
systému
Není známo anémie, thrombocytopenie
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Méně časté bolest na hrudi
Poruchy imunitního systému Není známo anafylaktická reakce včetně
anafylaktického šoku
Poruchy metabolismu a
výživy
Není známo hypoglykemie

Tabulka č. 3 Nežádoucí účinky pozorované při podávání samotného hydrochlorothiazidu
Vyšetření Není známo elektrolytová dysbalance (včetně
hypokalemie a hyponatremie, viz bod 4.4),
hyperurikemie, glykosurie, hyperglykémie,
vzestup hladiny cholesterolu
a triacylglycerolů
Srdeční poruchy Není známo srdeční arytmie
Poruchy krve a lymfatického
systému
Není známo aplastická anémie, útlum kostní dřeně,
neutropenie/agranulocytóza, hemolytická
anémie, leukopenie, trombocytopenie
Poruchy nervového systému Není známo závratě, parestézie, pocit na omdlení,
neklid
Poruchy oka Není známo přechodné poruchy vidění, xantopsie,
akutní myopie a akutní sekundární glaukom
uzavřeného úhlu, choroidální efuze

Tabulka č. 3 Nežádoucí účinky pozorované při podávání samotného hydrochlorothiazidu
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Velmi vzácné syndrom akutní respirační tísně (ARDS)
(viz bod 4.4)
Není známo dechová tíseň (včetně pneumonitidy
a plicního edému)
Gastrointestinální poruchy Není známo pankreatitida, anorexie, průjem, zácpa,
podráždění žaludeční sliznice,
sialoadenitida, ztráta chuti
Poruchy ledvin a močových
cest
Není známo intersticiální nefritida, renální dysfunkce
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Není známo anafylaktické reakce, toxická epidermální
nekrolýza, nekrotizující angiitida
(vaskulitida, kožní vaskulitida), reakce
podobné kožnímu lupus erytematodes,
reaktivace kožního lupus erytematodes,
fotosenzitivní reakce, vyrážka, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Není známo slabost, svalový spasmus
Cévní poruchy Není známo posturální hypotenze
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Není známo horečka
Poruchy jater a žlučových
cest
Není známo žloutenka (intrahepatální cholestatická
žloutenka)
Psychiatrické poruchy Není známo deprese, poruchy spánku
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (včetně cyst a
polypů)
Není známo Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy
a spinaliomy)
Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu (zejména poruchy elektrolytů) se mohou při
titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že
byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též
body 4.4 a 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování přípravkem CONVERIDE. Pacienta
je třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době,
která uběhla od požití a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo

výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné i podání aktivního uhlí. Opakovaně je nutno
monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta umístit
do pozice naznak a rychle podat náhrady solí a tekutin.
Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii;
může se ale objevit i bradykardie.
Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie,
hyponatremie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější příznaky a známky
předávkování jsou (nauzea) a somnolence. Hypokalemie může vyvolat svalové spasmy a/nebo zhoršit
srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.
Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid
nebylo stanoveno.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu-II, kombinace; ATC kód: C09DAMechanismus účinku
CONVERIDE je kombinací antagonisty receptoru pro angiotenzin-II, irbesartanu a thiazidového
diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje
krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.
Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotenzin-II
(subtyp AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotenzinu-II zprostředkované ATreceptorem, bez ohledu na zdroj nebo způsob syntézy angiotenzinu-II. Selektivní antagonistické
ovlivnění receptorů pro angiotenzin-II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu
a angiotenzinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou
u pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách
významně ovlivněny (viz body 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), enzym vytvářející
angiotenzin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje
metabolickou aktivaci, aby byl účinný.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů
a přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci
aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny
draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotenzin
aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu
se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny
a účinek trvá přibližně 6–12 hodin.
Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku
v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg
irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným
irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mm Hg po odečtení
poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání). Kombinace
300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení
systolického/diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.
Omezená klinická data (7 z 22 pacientů) ukazují, že pacienti nereagující na kombinaci 300 mg/12,5 mg
mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto pacientů byl
pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak (SBP) tak pro diastolický krevní
tlak (DBP) (13,3 respektive 8,3 mm Hg).

U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg
hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě účinku
(24 hodin po podání) o 12,9/6,9 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu. Maximální
hodnoty byly naměřeny po 3–6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku bylo při
kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo
konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24-hodinové snížení systolického
a diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mm Hg. Při měřeních v rámci
ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem
irbesartanu/hydrochlorothiazidu 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým tonometrem během
návštěv v ordinaci dosahoval u irbesartanu/hydrochlorothiazidu 150 mg/12,5 mg minimální účinek
68 % maximálního účinku a u irbesartanu/hydrochlorothiazidu 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální
účinek 76 % maximálního účinku. Tento 24-hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu
tlaku v okamžiku maximálního účinku a odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku
při dávkování jednou denně.
U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo přidání
irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mm Hg po odečtení
poklesu krevního tlaku po placebu.
Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně
se rozvine do 1–2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6–8 týdnů. V dlouhodobých studiích následného
sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho roku. Výskyt
rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když specificky
studován tento fenomén u přípravku CONVERIDE nebyl.
Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje
kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.
Odpověď na irbesartan/hydrochlorothiazid není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných
léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají
zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou
dávkou hydrochlorothiazidu (např. 12,5 mg denně), antihypertenzní účinek u pacientů černé pleti se
blíží účinku u pacientů ostatních ras.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost irbesartanu/hydrochlorothiazidu jako počáteční terapie u těžké hypertenze
(definovaná hodnotou diastolického tlaku v sedě (SeDBP) ≥ 110 mmHg) byla hodnocena v 8týdenní,
multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními
rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací
irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly dávky
systematicky zvýšeny (předtím byla vyhodnocena odpověď na nižší dávku) na
irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.
Studie zahrnovala 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo ≥ 65 let a pouze 2 %
pacientů bylo ≥ 75 let. 12 % pacientů byli diabetici, 34 % mělo hyperlipidémii a nejčastějším
kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.
Primárním cílem studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž byl v týdnu 5 léčby stanoven SeDBP
(SeDBP < 90 mmHg). 47,2 % pacientů užívajících kombinaci dosáhlo SeDBP v nejnižším bodě účinku
(na konci dávkovacího intervalu) < 90 mmHg ve srovnání s 33,2 %pacientů užívajících irbesartan (p=
0,0005). Střední výchozí hodnota krevního tlaku byla asi 172/113 mmHg v každé léčené skupině a po
pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP 30,8/24,0 mmHg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid
a 21,1/19,3 mmHg ve skupině irbesartan (p < 0,0001).
Typy a frekvence incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly podobné
profilu nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8týdenního léčebného období nebyl
v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny

hypotenze u 0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8 % pacientů
na kombinaci a u 3,1 % pacientů na monoterapii.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky
a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že
byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné
studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících
430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg
kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval
spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné
spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání ovlivněna.
Absorpce
Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná
biotransformace. Po perorálním podání irbesartanu/hydrochlorothiazidu činí absolutní biologická
dostupnost irbesartanu 60–80 % a hydrochlorothiazidu 50–80 %. Potrava nemá na biologickou
dostupnost irbesartanu/hydrochlorothiazidu vliv. Maximální plazmatické koncentrace se objevují 1,5–hodiny po podání u irbesartanu, resp. 1–2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.
Distribuce
Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96 %, jeho vazba na buněčné složky krve je
zanedbatelná. Jeho distribuční objem je 53–93 litrů. Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny váže
z 68 % a jeho distribuční objem činí 0,83–1,14 l/kg.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až
600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již
menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearance a renální
clearance činí 157–176, resp. 3,0–3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 15 hodin. Rovnovážných koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování jednou
denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu v plazmě
(< 20 %). V jedné studii byly u pacientek s hypertenzí zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace
irbesartanu. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly. Není třeba upravovat
dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax byly o něco vyšší u starších osob (≥ 65 let) než
u osob mladších (18–40 let). Terminální eliminační poločas se však významně nelišil. U starších osob
není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí
5–15 hodin.
Biotransformace
Po perorálním nebo intravenózním podání 14C irbesartanu připadá asi 80–85 % radioaktivity cirkulující
v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací a oxidací. Hlavní
cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid (přibližně 6 %). Studie in vitro ukazují, že irbesartan je
primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný
význam.
Eliminace
Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním nebo
intravenózním podání 14C irbesartanu lze asi 20 % radioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně
než 2 % se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan.
Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Minimálně 61 % perorální
dávky se vyloučí v nezměněné formě během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární
bariérou, ale neprochází hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mléka.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické
parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit dialýzou. U pacientů s clearance
kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasu hydrochlorothiazidu na 21 hodin.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu
významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorothiazid
Potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na
potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců. Nebyly pozorovány žádné toxikologické
nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka. Následující změny, pozorované na potkanech
a makacích, kterým byla podávána kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně
a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku (žádné signifikantní toxikologické interakce nebyly
pozorovány):
• změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu
a hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce
irbesartanu s renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
• mírný pokles v hodnotách erytrocytů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit)

• barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány
u několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den,
hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid
v dávce 10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.
• pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně zabránilo
podáváním v kombinaci s irbesartanem.
Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu (blokáda
angiotenzinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících renin)
a vyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly
relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.
Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro
matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy
o negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo
lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný
antagonista angiotenzinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility. Obdobné
výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci
s hydrochlorothiazidem.
U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita.
Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu nebyl ve studiích na zvířatech
hodnocen.
Irbesartan
Při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického
ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky
irbesartanu (≥ 250 mg/kg/den u potkanů a ≥ 100 mg/kg/den u makaků) snížení erytrocytárních
parametrů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Velmi vysoké dávky (≥500 mg/kg/den) vyvolaly
degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení
koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků a tyto změny byly hodnoceny jako
sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení renální perfúze.
Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách ≥ mg/kg/den, u makaků v dávkách ≥ 10 mg/kg/den). Všechny tyto změny se považují za kauzálně spojené
s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém dávkování irbesartanu u lidí
byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní. Nebyla prokázána
mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita.
Fertilita a reprodukční chování nebyly ve studiích se samci a samicemi potkanů ovlivněny ani po
perorálních dávkách irbesartanu vyvolávajících parentální toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/den), včetně
úmrtí při nejvyšší dávce. Nebyly pozorovány žádné významné účinky na počet žlutých tělísek, usazení
oplodněných vajíček nebo živé plody. Irbesartan neovlivňoval přežití, vývoj ani reprodukci potomků.
Studie na pokusných zvířatech ukázaly, že radioaktivně značený irbesartan je detekován v plodech
potkanů a králíků. Irbesartan je vylučován do mateřského mléka kojících samic potkanů.
Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky (rozšíření ledvinných
pánviček, hydroureter a podkožní edémy) u fétů potkanů, které se po porodu upravily. U králíků byly
zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně
úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.
Hydrochlorothiazid
Ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity
nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost
mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl kroskarmelosy E Mikrokrystalická celulosa E Magnesium-stearát E Potah tablety
Hypromelosa E Monohydrát laktosy
Makrogol Oxid titaničitý E Červený oxid železitý E 172 (pouze pro sílu 300 mg/12,5 mg)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
30 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Pokud je výrobek balen v neprůhledných PVC/PVDC-hliníkových blistrech: Tento léčivý přípravek
nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl
přípravek chráněn před vlhkostí.
Pokud je výrobek zabalen v průhledné PVC/PE/PVDC-hliníkových blistrech: Tento léčivý přípravek
nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl
přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Potahované tablety jsou baleny v průhledných PVC/PE/PVDC-hliníkových blistrech nebo
neprůhledných PVC/PVDC-hliníkových blistrech.
Dostupné velikosti balení jsou: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
CONVERIDE 150 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/256/14-C
CONVERIDE 300 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/257/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 28. 7. 10. DATUM REVIZE TEXTU
31. 1.