CYMEVENE - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cymevene 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje ganciclovirum 500 mg (jako ganciclovirum natricum).
Po rekonstituci v 10 ml vody na injekci obsahuje 1 ml roztoku ganciclovirum 50 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 43 mg (2 mekv)
sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát).
Popis přípravku: bílý nebo téměř bílý koláč.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cymevene je indikován u dospělých a dospívajících ve věku ≥ 12 let:

- k léčbě cytomegalovirové infekce (CMV) u imunodeficientních pacientů

- k prevenci CMV infekce v režimu preemptivní terapie u pacientů s lékovou imunosupresí (např.
po transplantaci orgánu nebo chemoterapii nádorového onemocnění).

Přípravek Cymevene je dále indikován od narození:

- k prevenci CMV infekce v režimu univerzální profylaxe u pacientů s lékovou imunosupresí
(např. po transplantaci orgánu nebo chemoterapii nádorového onemocnění).

Je třeba zvážit oficiální doporučení týkající se správného používání antivirotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba CMV infekce

Dospělí a

pediatrická populace ve věku ≥ 12 let s normální funkcí ledvin:

- Indukční léčba: 5 mg/kg podaných každých 12 hodin v intravenózní jednohodinové infuzi, po dobu
14 až 21 dnů.
- Udržovací léčba: U imunokompromitovaných pacientů s rizikem relapsu CMV infekce, lze použít v
rámci udržovací léčby následující dávkování: 5 mg/kg v jednohodinové intravenózní infuzi jednou
2
denně 7 dní v týdnu nebo 6 mg/kg jednou denně, 5 dní v týdnu. Délku udržovací léčby je nutno
stanovit individuálně s ohledem na místní doporučení pro léčbu.
- Léčba progrese onemocnění: U jakéhokoliv pacienta s progresí CMV infekce během udržovací léčby
nebo po vysazení léčby ganciklovirem lze použít přeléčení v režimu indukční terapie.

Pediatrická populace od narození do věku < 12 let:

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Prevence CMV infekce v režimu preemptivní terapie

Dospělí a

pediatrická populace ve věku ≥ 12 let s normální funkcí ledvin:

Indukční terapie: 5 mg/kg podaných každých 12 hodin v intravenózní jednohodinové infuzi, po dobu
až 14 dnů.
Udržovací terapie: 5 mg/kg v jednohodinové intravenózní infuzi jednou denně, 7 dní v týdnu nebo
mg/kg jednou denně, 5 dní v týdnu. Délku udržovací léčby je nutno stanovit zvlášť pro jednotlivé
pacienty s ohledem na místní doporučení pro léčbu.

Pediatrická populace od narození do věku < 12 let:

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Prevence CMV infekce v režimu univerzální profylaxe

Dospělí a

pediatrická populace ve věku > 16 let:

mg/kg v jednohodinové intravenózní infuzi jednou denně, 7 dní v týdnu nebo 6 mg/kg jednou denně,
dní v týdnu. Délka léčby záleží na riziku CMV infekce s ohledem na místní doporučení pro léčbu.

Pediatrická populace od narození do věku ≤ 16 let:

Doporučená dávka gancikloviru v jednohodinové intravenózní infuzi jednou denně se stanoví na
základě velikosti povrchu těla (BSA) podle Mostellera a clearance kreatininu podle Schwartze (CrClS)
pomocí následujících vzorců. Délku univerzální profylaxe je nutno stanovit s ohledem na riziko
CMV infekce zvlášť pro jednotlivé pacienty.

Pediatrická dávka (mg) = 3 x BSA x CrCLS (viz následující vzorce podle Mostellera pro BSA a podle
Schwartze pro clearance kreatininu).

V případě hodnoty clearance kreatininu dle Schwartze vyšší než 150 ml/min/1,73 m2 se v rovnici
použije maximální hodnota 150 ml/min/1,73 m2:

BSA dle Mostellera (m2) =
clearance kreatininu dle Schwartze (ml/min/1,73 m2) =

kde k = 0,33 pro pacienty ve věku < 1 rok s nízkou porodní hmotností; 0,45 pro pacienty ve věku
< 2 roky; 0,55 pro chlapce ve věku od 2 do < 13 let a dívky ve věku od 2 do 16 let; a 0,7 pro chlapce
ve věku od 13 do 16 let. U pacientů starších 16 let se použije dávkování pro dospělé.

Hodnota k pro kreatinin v séru se stanoví Jaffého metodou; při použití enzymatických metod může
být zapotřebí korekce.

Doporučuje se pravidelně kontrolovat kreatinin v séru, výšku a hmotnost s patřičnými úpravami
dávky.
Zvláštní pokyny pro dávkování

Porucha funkce ledvin

Pediatričtí pacienti (ve věku do ≤ 16 let) s poruchou funkce ledvin užívající profylaktickou dávku
gancikloviru stanovenou pomocí dávkovacího algoritmu 3 x BSA x CrCLS nevyžadují další úpravu
dávky, protože již mají dávku upravenou na základě clearance kreatininu.

U pacientů ve věku ≥ 12 let s poruchou funkce ledvin, léčených na základě mg/kg tělesné hmotnosti
v režimu preemptivní terapie a léčby CMV infekce, je třeba dávku gancikloviru na základě mg/kg
upravit na základě clearance kreatininu dle následující tabulky (viz body 4.4 a 5.2).
Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin léčených na základě mg/kg:

CrCl Počáteční dávka Udržovací dávka
≥70 ml/min 5,0 mg/kg po 12 h 5 mg/kg/den
50-69 ml/min 2,5 mg/kg po 12 h 2,5 mg/kg/den
25-49 ml/min 2,5 mg/kg/den 1,25 mg/kg/den
10-24 ml/min 1,25 mg/kg/den 0,625 mg/kg/den
<10 ml/min 1,25 mg/kg 3 x týdně po hemodialýze 0,625 mg/kg 3 x týdně po hemodialýze

Odhadovanou hodnotu clearance kreatininu lze vypočítat z hodnot sérového kreatininu podle
následujícího vzorce:

U mužů = (140 – věk [roky]) x (tělesná hmotnost [kg])
(72) x (0,011 x kreatinin v séru [μmol/l])
U žen = 0,85 x hodnota pro muže
Protože u pacientů s poruchou funkce ledvin je doporučeno modifikovat dávkování, je nutno pečlivě
sledovat hodnoty kreatininu v séru a clearance kreatininu.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Cymevene nebyla u pacientů s poruchou funkce jater zkoumána (viz
bod 5.2).

Závažná leukopenie, neutropenie, anémie, trombocytopenie a pancytopenie

Před zahájením léčby si přečtěte bod 4.4.

V případě významného snížení krevního obrazu během léčby ganciklovirem je třeba zvážit léčbu
hematopoetickými růstovými faktory a/nebo vysazení léčby (viz body 4.4 a 4.8).

Starší pacienti

Nebyly provedeny žádné studie účinnosti nebo bezpečnosti gancikloviru u starších lidí. Protože starší
pacienti mají často sníženou funkci ledvin, ganciklovir má být podáván starším pacientům se
zvláštním ohledem na aktuální stav funkce ledvin (viz bod 5.2).

Způsob podání

Upozornění:
Ganciklovir musí být podáván jednohodinovou intravenózní infuzí v koncentraci nepřekračující
10 mg/ml. Nepodávejte v rychlé nebo bolusové intravenózní injekci, protože toxicita gancikloviru se
může zvýšit jako následek nadměrných plazmatických hladin.
Nepodávejte v intramuskulární nebo subkutánní injekci, které mohou vést k těžké iritaci tkání
v důsledku vysokého pH (~ 11) roztoku gancikloviru (viz bod 4.8).

Nepřekračujte doporučené dávkování, frekvenci a rychlost infuze.

Přípravek Cymevene je prášek pro infuzní roztok. Po rekonstituci je přípravek Cymevene bezbarvý až
slabě nažloutlý roztok prakticky bez viditelných částic.

Infuzi je třeba podávat do žíly s odpovídajícím krevním průsvitem, nejlépe plastovou kanylou.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním:

Ganciklovir je považován za potenciální teratogen a karcinogen pro člověka, a proto je s ním nutno
zacházet opatrně (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo valganciklovir nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zkřížená hypersenzitivita

Vzhledem k podobné chemické struktuře gancikloviru a acikloviru a pencikloviru může docházet ke
zkřížené hypersenzitivní reakci mezi těmito léky. Při předepisování přípravku Cymevene pacientům se
známou hypersenzitivitou na aciklovir nebo penciklovir (nebo na jejich proléčiva valaciklovir, resp.
famciklovir) je proto nutná opatrnost.

Mutagenita, teratogenita, karcinogenita, fertilita a antikoncepce

Před zahájením léčby ganciklovirem je třeba informovat pacienty o potenciálním riziku pro plod. Ve
studiích gancikloviru na zvířatech byla prokázána mutagenita, teratogenita a karcinogenita a zhoršená
fertilita. Údaje získané z klinických a preklinických studií naznačují, že ganciklovir pravděpodobně
vyvolává přechodné nebo trvalé blokování spermatogeneze (viz body 4.6, 4.8 a 5.3).
Ganciklovir je proto třeba považovat za potenciální teratogen a karcinogen pro člověka s potenciálem
vyvolat vrozené vady a maligní nádorová onemocnění. Ženy ve fertilním věku proto musí být vyzvány
k používání účinné antikoncepce během léčby a nejméně 30 dnů po léčbě. Muži musí být vyzváni
k používání bariérové antikoncepce během léčby a nejméně 90 dnů po léčbě, není-li jisté, že partnerce
nehrozí otěhotnění (viz body 4.6, 4.8 a 5.3).

Ganciklovir musí být používán s vysokou opatrností, a to zejména u pediatrické populace, protože má
potenciál k dlouhodobé karcinogenitě a reprodukční toxicitě. V každém jednotlivém případě je třeba
pečlivě zvážit přínosy léčby, které musí jednoznačně převažovat rizika (viz bod 4.2). Viz doporučení
pro léčbu.

Myelosuprese

Přípravek Cymevene je třeba používat opatrně u pacientů s již existující hematologickou cytopenií
nebo lékovou hematologickou cytopenií v anamnéze a u pacientů na radioterapii.
U pacientů léčených ganciklovirem byla pozorována závažná leukopenie, neutropenie, anémie,
trombocytopenie, pancytopenie a selhání kostní dřeně. Léčba nemá být zahajována, pokud je absolutní
počet neutrofilů nižší než 500 neutrofilů/μl, nebo pokud je počet trombocytů nižší než 25 trombocytů/μl nebo pokud hladina hemoglobinu klesne pod 8 g/dl (viz body 4.2 a 4.8).

Během léčby se doporučuje sledovat úplný krevní obraz včetně počtu trombocytů. U pacientů
s poruchou funkce ledvin a u novorozenců a kojenců (viz bod 4.8) se doporučují častější
hematologická vyšetření. Během prvních 14 dnů podávání se doporučuje provádět vyšetření počtu
leukocytů (nejlépe jako diferenciální krevní obraz) každý druhý den; u pacientů s nízkým výchozím
počtem neutrofilů (< 1 000 neutrofilů/μl), u pacientů, u kterých došlo ke vzniku leukopenie během
předchozí léčby jinými myelotoxickými látkami, a u pacientů s poruchou funkce ledvin se má
vyšetření provádět každý den.

U pacientů se závažnou leukopenií, neutropenií, anémií a/nebo trombocytopenií se doporučuje zvážit
léčbu hematopoetickými růstovými faktory a/nebo přerušení léčby ganciklovirem (viz body 4.2 a 4.8).

Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin mají zvýšené riziko toxicity (zejména hematologické toxicity).
Vyžaduje se snížení dávek (viz body 4.2 a 5.2).

Používání s jinými léky

U pacientů dostávajících imipenem/cilastatin a ganciklovir byly hlášeny záchvaty. Ganciklovir nemá
být používán souběžně s imipenem/cilastatinem, jestliže potenciální přínosy nepřevýší potenciální
rizika (viz bod 4.5).

U pacientů léčených ganciklovirem a didanosinem, léky se známým myelosupresivním účinkem nebo
účinkem na funkci ledvin, je třeba pečlivě sledovat známky zvýšené toxicity (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 43 mg sodíku v 500 mg lahvičce, což odpovídá 2 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce

Probenecid

Probenecid podávaný s perorálně podaným ganciklovirem vedl ke statistickému snížení renální
clearance gancikloviru a vedl ke klinicky významně zvýšené expozici. Tento účinek je předpokládán i
při souběžném podání intravenózně podaného gancikloviru a probenecidu. Proto je nutné u pacientů
používajících probenecid a přípravek Cymevene pečlivě monitorovat toxické účinky gancikloviru.

Didanosin

Byly zjištěny konzistentně zvýšené plasmatické koncentrace didanosinu při podání s ganciklovirem.
Při intravenózních dávkách 5 a 10 mg/kg/den bylo zjištěno zvýšení AUC didanosinu v rozmezí od do 67 %. Nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek na koncentrace gancikloviru. U pacientů je
třeba pečlivě sledovat toxické účinky didanosidu (viz bod 4.4).
Ostatní antiretrovirové léky

Izoenzymy cytochromu P450 nehrají žádnou úlohu ve farmakokinetice gancikloviru. Následkem toho
se neočekávají žádné farmakokinetické interakce s inhibitory proteázy a inhibitory nenukleosidové
reverzní transkriptázy.

Farmakodynamické interakce

Imipenem/cilastatin

U pacientů dostávajících souběžně imipenem/cilastatin a ganciklovir byly hlášeny epileptické
záchvaty. Tyto léky nemají být užívány souběžně, jestliže potenciální přínosy nepřevýší potenciální
rizika (viz bod 4.4).

Zidovudin

Zidovudin i ganciklovir mohou způsobovat neutropenii a anémii. Při současném podávání těchto
léčivých přípravků mohou nastat farmakodynamické interakce. Někteří pacienti nemusejí snášet
souběžnou léčbu v plné dávce (viz bod 4.4).

Ostatní potenciální lékové interakce

Při souběžném podání gancikloviru s jinými léčivými přípravky, které mají myelosupresivní účinek
nebo jsou spojeny s poruchou funkce ledvin, může dojít ke zvýšení toxicity. Mezi tyto léčivé
přípravky patří přípravky proti infekci (jako je dapson, pentamidin, flucytosin, amfotericin B,
trimethoprim/sulfamethoxazol), imunosupresivní léčivé přípravky (např. cyklosporin, tacrolimus,
mofetil-mykofenolát), protinádorové léčivé přípravky (např. vinkristin, vinblastin, doxorubicin a
hydroxyurea) a nukleosidová (včetně zidovudinu, stavudinu a didanosinu) a nukleotidová analoga
(včetně tenofoviru, adenoviru). O souběžném užívání těchto léků s ganciklovirem lze proto uvažovat
pouze tehdy, jestliže potenciální přínosy převáží potenciální rizika (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly dosud provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Údaje z méně rozsáhlé klinické studie s pacienty po transplantaci ledvin s profylaktickou léčbou
onemocnění CMV přípravkem Valcyte až po dobu 200 dní prokázaly vliv
valgancikloviru/gancikloviru na spermatogenezi se sníženou hustotou a pohyblivostí spermií
naměřenou po dokončení léčby. Tento účinek je nejspíš reverzibilní a průměrná hustota a pohyblivost
spermií se navrací k hodnotám srovnatelným s kontrolními pacienty přibližně 6 měsíců po ukončení
léčby přípravkem Valcyte.
Studie na zvířatech prokázaly poruchu fertility u myších samců a samic a prokázaly, že v dávkách
považovaných za klinicky relevantní ganciklovir inhibuje spermatogenezi a indukuje atrofii varlat u
myší, potkanů a psů.


Na základě údajů z klinických a preklinických studií je pravděpodobné, že ganciklovir může
způsobovat dočasnou nebo trvalou inhibici spermatogeneze u člověka (viz body 4.4 a 5.3).

Těhotenství

Bezpečnost gancikloviru pro těhotné ženy nebyla prokázána. Ganciklovir ale bez problému prostupuje
placentou u žen. Ve studiích na zvířatech byl ganciklovir spojen s reprodukční toxicitou a
teratogenitou (viz body 4.4 a 5.3). Ganciklovir proto nesmí být podáván těhotným ženám, pokud
klinická potřeba léčby pacientky nepřeváží potenciální teratogenní riziko pro plod.
Antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem k potenciálu k reprodukční toxicitě a teratogenitě musí být ženy ve fertilním věku vyzvány
k používání účinné antikoncepce během léčby a nejméně 30 dnů po léčbě. Muži musí být vyzváni
k používání bariérové antikoncepce během léčby a nejméně 90 dnů po léčbě ganciklovirem, není-li
jisté, že partnerce nehrozí otěhotnění (viz body 4.4 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda je ganciklovir u člověka vylučován do lidského mateřského mléka, ale možnost
vylučování gancikloviru do mateřského mléka s možností vyvolání nežádoucích účinků na kojené dítě
nelze vyloučit. Údaje u zvířat ukazují, že ganciklovir je vylučován do mléka kojících potkanů. Během
léčby ganciklovirem je proto nutné kojení přerušit (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ganciklovir může mít významný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Valganciklovir je proléčivo gancikloviru a lze očekávat, že nežádoucí účinky související s
valganciklovirem mohou nastat i u gancikloviru. Perorální ganciklovir již není dostupný, ale lze
očekávat, že nežádoucí účinky, které byly při jeho užívání hlášeny, mohou nastat i u pacientů, kteří
dostávají intravenózní ganciklovir. Proto jsou v níže uvedené tabulce nežádoucích účinků zahrnuty
nežádoucí účinky hlášené u intravenózního nebo perorálního gancikloviru nebo u valgancikloviru.

K nejzávažnějším a nejčastějším nežádoucím účinkům gancikloviru/valgancikloviru patří
hematologické účinky včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie (viz bod 4.4.). Ostatní nežádoucí
účinky jsou uvedeny v následující tabulce.
Četnosti uvedené v tabulce nežádoucích účinků vycházejí ze souhrnné populace pacientů infikovaných
HIV (n=1704), kteří dostávali udržovací léčbu ganciklovirem nebo valganciklovirem. Výjimkou je
agranulocytóza, granulocytopenie a anafylaktická reakce, jejichž četnosti vycházejí ze zkušeností po
uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle systému orgánové klasifikace
MedDRA. Kategorie četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné
(< 1/10000).
Celkový bezpečnostní profil gancikloviru/valgancikloviru je konzistentní v populaci HIV a pacientů s
transplantací s výjimkou odchlípení sítnice, které bylo hlášeno pouze u pacientů s HIV s CMV
retinitidou. Existují však některé rozdíly v četnosti určitých reakcí. Intravenózní ganciklovir je spojen
s nižším rizikem průjmu než perorální valganciklovir. Pyrexie, kandidové infekce, deprese, závažná
neutropenie (ANC <500/μl) a kožní reakce jsou častěji hlášeny u pacientů s HIV. Renální a hepatální
dysfunkce jsou častěji hlášeny u příjemců orgánových transplantátů.


Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

ADR
(MedDRA)
Třída orgánových systémů
Kategorie četnosti
Infekce a infestace:
Kandidové infekce včetně perorální kandidózy. Velmi časté
Infekce horních cest dýchacích
Sepse Časté
Chřipka
Infekce močových cest
Celulitida
Poruchy krve a lymfatického systému:
Neutropenie Velmi časté
Anémie
Trombocytopenie Časté
Leukopenie
Pancytopenie
Selhání kostní dřeně Méně časté
Aplastická anémie Vzácné
Agranulocytóza*
Granulocytopenie*
Poruchy imunitního systému:
Hypersenzitivita Časté
Anafylaktická reakce * Vzácné
Poruchy metabolismu a výživy:
Nechutenství Velmi časté
Pokles tělesné hmotnosti Časté
Psychiatrické poruchy:
Deprese Časté
Stav zmatenosti
Úzkost
Agitovanost Méně časté
Psychotická porucha
Poruchy myšlení
Halucinace
Poruchy nervového systému:
Bolest hlavy Velmi časté
Insomnie Časté
Periferní neuropatie
Závratě
Parestezie
Hypestezie
Epileptické záchvaty
Dysgeusie (porucha chuti)
Tremor Méně časté
Poruchy oka:
Porucha zraku Časté
Odchlípení sítnice
Sklivcové zákalky
Bolest oka
Konjunktivitida
Makulární edém
Poruchy ucha a labyrintu:
Bolest ucha Časté
Hluchota Méně časté
Srdeční poruchy:
Arytmie Méně časté
Cévní poruchy:
Hypotenze Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Kašel Velmi časté
Dyspnoe
Gastrointestinální poruchy:
Průjem Velmi časté
Nausea
Zvracení
Bolest břicha
Dyspepsie Časté
Nadýmání
Bolest v nadbřišku
Zácpa
Ulcerace ústní sliznice
Dysfagie
Abdominální distenze
Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi Časté
Abnormální jaterní funkce
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
Zvýšená hladina alaninaminotransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Dermatitida Velmi časté
Noční pocení Časté
Pruritus
Vyrážka
Alopecie
Suchá kůže Méně časté
Kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Bolest zad Časté
Myalgie
Artralgie
Svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest:
Porucha funkce ledvin Časté
Pokles clearance kreatininu
Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Selhání ledvin Méně časté
Hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Mužská infertilita Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
10
Horečka Velmi časté
Únava
Reakce v místě vpichu Časté
Bolest
Zimnice
Malátnost
Astenie
Bolest na hrudi Méně časté
* Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků je vyvozena z poregistrační zkušenosti; všechny ostatní
kategorie četnosti vycházejí z četnosti zjištěné v klinických hodnoceních.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie

Riziko neutropenie nelze vyvodit z počtu neutrofilů před léčbou. Neutropenie se obvykle vyskytne
během prvního nebo druhého týdne indukční léčby a po podání kumulativní dávky ≤ 200 mg/kg. Počet
buněk se obvykle normalizuje během 2 až 5 dnů po vysazení léku nebo snížení dávky (viz bod 4.4).

Závažná neutropenie

Závažná neutropenie byla častěji hlášena u pacientů s HIV (14 %), kteří dostávali udržovací léčbu
valganciklovirem, perorálním nebo intravenózním ganciklovirem (n=1704) než u pacientů po
orgánové transplantaci, kteří dostávali valganciklovir nebo perorální ganciklovir. U pacientů, kteří
dostávali valganciklovir nebo perorální ganciklovir do 100. dne po transplantaci, byla incidence
závažné neutropenie 5 %, respektive 3 %, zatímco u pacientů, kteří dostávali valganciklovir do 200.
dne po transplantaci, byla incidence závažné neutropenie 10 %.

Trombocytopenie

Pacienti s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 100 000 trombocytů/μl) mají zvýšené riziko
vzniku trombocytopenie. Pacienti s iatrogenní imunosupresí vyvolanou léčbou imunosupresivními
léky mají vyšší riziko vzniku trombocytopenie než pacienti s AIDS (viz bod 4.4). Závažná
trombocytopenie může být spojena s potenciálně život ohrožujícím krvácením.

Epileptické záchvaty

U pacientů dostávajících imipenem/cilastatin a ganciklovir byly hlášeny záchvaty (viz body 4.4 a 4.5).

Odchlípení sítnice

Tento nežádoucí účinek byl hlášen pouze ve studiích s pacienty s HIV léčenými přípravkem
Cymevene kvůli CMV retinitidě.

Reakce v místě vpichu

U pacientů léčených ganciklovirem dochází často k reakcím v místě vpichu. Přípravek Cymevene je
třeba podávat způsobem doporučeným v bodu 4.2, aby se snížilo riziko lokálního podráždění.

Pediatrická populace

U dětí ve věku < 12 let nebyly prováděny formální studie bezpečnosti, ale na základě zkušenosti
s valganciklovirem, proléčivem gancikloviru, je celkový bezpečnostní profil léčivé látky podobný u
pediatrických i dospělých pacientů. U pediatrických pacientů se vyskytuje častěji neutropenie, ale u
pediatrické populace neexistuje žádná korelace mezi neutropenií a infekčními nežádoucími účinky.
11
Zvýšené riziko cytopenie u novorozenů a kojenců vyžaduje pečlivé sledování krevního obrazu v těchto
věkových skupinách (viz bod 4.4).

Pro novorozence, kojence nebo děti s HIV/AIDS nebo symptomatickou kongenitální CMV infekcí
léčenou valganciklovirem nebo ganciklovirem jsou dostupná pouze omezená data, zdá se však, že
bezpečnostní profil je konzistentní se známým bezpečnostním profilem valgancikloviru/gancikloviru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

V rámci klinických hodnocení a poregistračních studií byly hlášeny případy předávkování
intravenózně podaným ganciklovirem, z nichž některé končily fatálně. Většina hlášení buď nebyla
spojena se žádnými nežádoucími účinky, nebo zahrnovala jeden nebo více z nežádoucích účinků
uvedených níže:
- Hematologická toxicita: myelosuprese včetně pancytopenie, selhání kostní dřeně, leukopenie,
neutropenie, granulocytopenie
- Hepatotoxicita: hepatitida, poruchy jaterní funkce
- Renální toxicita: zhoršení hematurie u pacienta s již existující poruchou funkce ledvin, akutní
poškození ledvin, zvýšená hladina kreatininu
- Gastrointestinální toxicita: bolest břicha, průjem, zvracení
- Neurotoxicita: generalizovaný tremor, záchvaty
Léčba
Ganciklovir je odstraňován hemodialýzou, a proto může hemodialýza přispět ke snížení expozice léku
u pacientů, u kterých došlo k předávkování ganciklovirem (viz bod 5.2).

Dodatečné informace o zvláštních populacích

Porucha renálních funkcí: Předpokládá se, že předávkování ganciklovirem by mohlo vést ke zvýšené
renální toxicitě u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici žádné konkrétní informace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,
nukleosidy a nukleotidy kromě inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AB06.

Mechanismus účinku
12
Ganciklovir je syntetický analog 2’-deoxyguaninosinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in
vitro i in vivo. Z lidských herpetických virů jsou citlivé na ganciklovir: lidský cytomegalovirus
(HCMV), virus herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), lidský virus herpes typ 6, 7 a 8 (HHV-
6, HHV-7, HHV-8), virus Epsteina-Barrové (EBV), virus herpes zoster (VZV) a virus hepatitidy B.
Klinické studie jsou prozatím limitovány na určení terapeutické účinnosti gancikloviru u pacientů
s infekcí CMV.

V buňkách infikovaných virem (CMV) je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát
působením virové proteinové kinázy, UL97. Následnou fosforylací, která je zprostředkována
některými buněčnými kinázami, vzniká ganciklovirtrifosfát. Ten je následně pomalu intracelulárně
metabolizován. To bylo doloženo v buňkách infikovaných HSV s poločasem 18 hodin a HCMV s
poločasem 6 až 24 hodin po odstranění extracelulárního gancikloviru. Vzhledem k vysoké závislosti
fosforylace na virové kináze probíhá fosforylace především v buňkách infikovaných virem.
Protivirový účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virové deoxyribonukleové kyseliny
(DNA) mechanismem: (1) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosintrifosfátu do virové DNA
enzymem DNA polymerázou a (2) inhibice inkorporace ganciklovirtrifosfátu do virové DNA
s následnou blokádou její elongace.

Antivirový účinek

Antivirový účinek in vitro měřený jako IC50 gancikloviru k CMV, je v rozmezí od 0,08 M
(0,02 g/ml) do 14 M (3,57 g/ml).

Klinická účinnost a bezpečnost

Virová rezistence

U pacientů, kteří slabě reagují na terapii, anebo je u nich v průběhu léčby stále detekován živý virus, je
třeba zvážit možnost případné rezistence viru na léčivou látku.

Virová rezistence na ganciklovir může být následkem selekce mutací v genu pro virovou kinázu
(UL97) odpovědné za monofosforylaci gancikloviru a/nebo genu pro virovou polymerázu (UL54).
Viry obsahující mutace genu UL97 jsou rezistentní na samotný ganciklovir, zatímco viry s mutacemi
genu UL54 jsou rezistentní na ganciklovir, ale mohou vykazovat i zkříženou rezistenci na jiná
antivirotika zacílená na virovou polymerázu.

Pediatrická populace

V prospektivní studii se 36 závažně imunokompromitovaných pediatrických pacientů (ve věku od
měsíců do 16 let) s infekcí HIV a CMV byl pacientům podáván intravenózně podávaný ganciklovir
v dávce 5 mg/kg/den po dobu 2 dnů a následně perorálně podávaný ganciklovir po dobu s mediánem
32 týdnů. Byla doložena účinnost gancikloviru s podobným profilem toxicity jako u dospělých.
Ganciklovir byl spojen se snížením hladiny detekce CMV kultivací nebo řetězovou reakcí způsobenou
polymerázou. Jediným závažným nežádoucím účinkem během studie byla neutropenie, a i když žádné
dítě nevyžadovalo vysazení léčby, 4 děti vyžadovaly léčbu faktorem stimulujícím růst kolonií
granulocytů (G-CSF) pro udržení absolutního počtu neutrofilů  400/mm3.

V retrospektivní studii se 122 pediatrickými pacienty po transplantaci jater (ve věku od 16 dnů do
18 let, medián věku 2,5 roku) byl pacientům podáván intravenózně podávaný ganciklovir 5 mg/kg
dvakrát denně po dobu nejméně 14 dnů s následným preemptivním monitorováním CMV PCR.
Čtyřicet tři pacientů mělo vysoké riziko CMV a 79 pacientů mělo rutinní riziko. Asymptomatická
infekce CMV byla zjištěna pomocí PCR u 34,4 % pacientů a byla pravděpodobnější u pacientů
s vysokým rizikem než u pacientů s rutinním rizikem (58,1 % vs. 21,8 %, p = 0,0001). U dvanácti
pacientů (9,8 %) došlo k rozvoji infekce CMV (8 ze skupiny s vysokým rizikem vs. 4 ze skupiny
s rutinním rizikem, p = 0,03). U tří pacientů došlo k akutnímu odmítnutí do 6 měsíců od zjištění CMV,
ale u 13 pacientů došlo k rozvoji CMV až po odmítnutí. Nedošlo k žádnému úmrtí následkem CMV.
Celkem 38,5 % pacientů bylo ušetřeno podání antivirotik nad rámec úvodní pooperační profylaxe.
13
V retrospektivní analýze byla porovnávána bezpečnost a účinnost gancikloviru s valganciklovirem u
92 pediatrických pacientů (ve věku od 7 měsíců do 18 let, medián věku 9 let) s transplantací ledviny
a/nebo jater. Všechny děti dostávaly intravenózně podávaný ganciklovir 5 mg/kg dvakrát denně po
dobu 2 týdnů po transplantaci. Děti léčené před rokem 2004 pak dostávaly perorálně podávaný
ganciklovir v dávce od 30 mg/kg do 1 g třikrát denně (n = 41), zatímco děti léčené po roce dostávaly valganciklovir až 900 mg jednou denně (n = 51). Celková incidence infekce CMV byla 16 %
(15/92 pacientů). Doba do nástupu CMV infekce byla u obou skupin srovnatelná.

V randomizované, kontrolované studii dostávalo 100 novorozenců (ve věku ≤ 1 měsíc) se
symptomatickou kongenitální CMV infekcí s postižením CNS intravenózní ganciklovir 6 mg/kg
každých 12 hodin po dobu 6 týdnů nebo žádnou léčbu. Ze 100 zařazených pacientů jich 42 splňovalo
všechna studijní kritéria a absolvovala výchozí audiometrická vyšetření i audiometrická vyšetření po
šestiměsíčním následném sledování. Z těchto pacientů jich 25 dostávalo ganciklovir a 17 bylo bez
léčby. U 21 pacientů z 25 pacientů, kteří dostávali ganciklovir, došlo po 6 měsících ke zlepšení sluchu
nebo k udržení normálního sluchu oproti výchozí hodnotě ve srovnání s 10 ze 17 kontrolních pacientů
(84 % vs. 59 %, p = 0,06). U žádného pacienta, který dostával ganciklovir, nedošlo po 6 měsících ke
zhoršení sluchu oproti výchozí hodnotě ve srovnání se 7 kontrolními pacienty (p  0,01). Jeden rok po
výchozím hodnocení došlo ke zhoršení sluchu u 5 z 24 pacientů, kteří dostávali ganciklovir, a u 13
z 19 kontrolních pacientů (p  0,01). Během studie došlo k výskytu neutropenie u 29 ze 46 pacientů
léčených ganciklovirem ve srovnání s 9 ze 43 kontrolních pacientů (p  0,1). Během studie 9 pacientů
zemřelo, z toho 3 pacienti ve skupině s ganciklovirem a 6 pacientů v kontrolní skupině. Žádné úmrtí
nebylo spojeno s hodnoceným léčivým přípravkem.

V randomizované, kontrolované studii fáze III dostávalo 100 novorozenců (ve věku od 3 do 33 dnů,
medián věku 12 dnů) se závažnou symptomatickou kongenitální CMV infekcí s postižením CNS
intravenózní ganciklovir 6 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů (n = 48) nebo nulovou antivirovou
léčbu (n = 52). U dětí léčených ganciklovirem došlo ke zlepšení nervového vývoje po 6 a 12 měsících
ve srovnání s dětmi bez antivirové léčby. I když pacienti léčeni ganciklovirem měli menší počet
opoždění a normálnější neurologické výsledky, vývoj u většiny z nich byl i nadále opožděný ve
srovnání s normálním vývojem ve věku 6 týdnů, 6 měsíců nebo 12 měsíců. Studie nehodnotila
bezpečnost.

Retrospektivní studie hodnotila účinek antivirové léčby na pozdní ztrátu sluchu u dětí (ve věku 4 až
34 měsíců, průměrný věk 10,3 ± 7,8 měsíce, medián věku 8 měsíců) s vrozenou CMV infekcí. Studie
se účastnilo 21 dětí s normálním sluchem při narození, u kterých došlo k pozdní ztrátě sluchu.
Antivirová léčba se skládala buď:

- z intravenózně podávaného gancikloviru 5 mg/kg jednou denně po dobu 6 týdnů, po kterém
následoval perorální valganciklovir 17 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů, a pak jednou denně do
věku 1 roku, nebo
- z perorálně podávaného valgancikloviru 17 mg/kg dvakrát denně po dobu 12 týdnů, a pak jednou
denně po dobu 9 měsíců.

Žádné dítě nevyžadovalo kochleární implantát a sluch se zlepšil u 83 % uší postižených ztrátou sluchu
při výchozím hodnocení. Jediným hlášeným nežádoucím účinkem byla neutropenie, která si
nevyžádala vysazení léčby u žádného pacienta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Průměrná systémová expozice (AUC0-∞) po podání jednorázové jednohodinové intravenózní infuze
mg/kg gancikloviru dospělým pacientům po transplantaci jater byla 50,6 μg.h/ml (CV% 40).
Průměrná vrcholová plazmatická koncentrace (Cmax) v této populaci pacientů byla 12,2 μg/ml
(CV% 24).
14
Distribuce

Distribuční objem gancikloviru po intravenózním podání koreluje s tělesnou hmotností. Rovnovážný
distribuční objem byl v rozmezí od 0,54 do 0,87 l/kg. Vazba gancikloviru na plazmatické bílkoviny
byla od 1 do 2 % při koncentracích gancikloviru od 0,5 do 51 g/ml. Ganciklovir proniká do
mozkomíšního moku, kde byly zjištěny koncentrace od 24 do 67 % plazmatické koncentrace.

Biotransformace

Ganciklovir není metabolizován ve významné míře.

Eliminace

Ganciklovir je vylučován především renálně cestou glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece
nezměněného gancikloviru. U pacientů s normální funkcí ledvin bylo do 24 hodin po intravenózním
podání dávky nalezeno v moči více než 90 % nezměněného gancikloviru. Průměrná systémová
clearance byla v rozmezí od 2,64  0,38 ml/min/kg (n = 15) do 4,52  2,79 ml/min/kg (n = 6) a renální
clearance byla v rozmezí od 2,57  0,69 ml/min/kg (n = 15) do 3,48  0,68 ml/min/kg (n = 20), což
představovalo 90 až 101 % podaného gancikloviru. Eliminační poločasy u pacientů bez poruchy
funkce ledvin byly v rozmezí od 2,73  1,29 (n = 6) do 3,98  1,78 hodin (n = 8).

Linearita/nelinearita

Intravenózně podávaný ganciklovir vykazuje lineární farmakokinetiku v rozmezí od 1,6 do 5,0 mg/kg.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Celková tělesná clearance gancikloviru lineárně koreluje s clearance kreatininu. U pacientů s mírnou,
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byly zjištěny průměrné hodnoty systémové clearance
2,1, resp. 1, resp. 0,3 ml/min/kg. Pacienti s poruchou funkce ledvin mají zvýšený eliminační poločas.
U pacientů se závažným poškozením ledvin byl eliminační poločas 10x delší (viz bod 4.2 s údaji o
úpravě dávkování v případě pacientů s poruchou funkce ledvin).


Pacienti s poruchou funkce ledvin na hemodialýze

Hemodialýza snižuje plazmatické koncentrace gancikloviru přibližně o 50 % po intravenózním podání
během čtyřhodinové hemodialýzy.

Během přerušované hemodialýzy se odhadovaná hodnota clearance gancikloviru pohybovala od 42 do
92 ml/min s intradialytickými poločasy od 3,3 do 4,5 hodin. Frakce gancikloviru eliminovaného
během jediné hemodialýzy se pohybovala od 50 do 63 %. Odhadovaná hodnota clearance gancikloviru
při kontinuální dialýze byla nižší (4,0 až 29,6 ml/min), ale vedla k větší eliminaci gancikloviru během
dávkovacího intervalu.

Pacienti s poruchou funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Cymevene nebyla u pacientů s poruchou funkce jater zkoumána.
Porucha funkce jater by neměla ovlivnit farmakokinetiku gancikloviru, protože je vylučován
ledvinami, proto nejsou žádná specifická doporučení pro úpravu dávkování (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetika introvenózního gancikloviru (podávaného v dávce 200 mg/m2) byla hodnocena ve
dvou studiích s pediatrickými pacienty po transplantaci jater (n = 18) a ledvin (n = 25) ve věku od
měsíců do 16 let a vyhodnocena pomocí populačního farmakokinetického modelu. Bylo zjištěno, že
clearance kreatininu (CrCl) představuje statisticky významnou kovariantu pro clearance gancikloviru a
15
výška pacienta přestavuje statisticky významnou kovariantu pro clearance gancikloviru, rovnovážný
objem a periferní distribuční objem. Zahrnutím CrCl a výšky do modelu se vyřešily zdánlivé rozdíly
ve farmakokinetice gancikloviru v různých věkových skupinách a v těchto populacích nepředstavoval
věk, pohlaví ani druh transplantátu žádné významné kovarianty. Odhadované farmakokinetické
parametry podle věkových skupin jsou uvedeny v tabulce č.1.

Tabulka č. 1. Farmakokinetické parametry po podání intravenózního gancikloviru podle BSA
(200 mg/m2) pacientům po transplantaci ledvin a jater vyjádřené formou mediánů (minimum -
maximum).

< 6 let 6 až < 12 let ≥ 12 až ≤ 16 let
n = 17 n = 9 n = Cl (l/h) 4,23 (2,11 - 7,92) 4,03 (1,88 - 7,8) 7,53 (2,89 - 16,8)
Vcent (l) 1,83 (0,45 - 5,05) 6,48 (3,34 - 9,95) 12,1 (3,6 - 18,4)
Vperif (l) 5,81 (2,9 - 11,5) 16,4 (11,3 - 20,1) 27 (10,6 - 39,3)
Vrovn (l) 8,06 (3,35 - 16,6) 22,1 (14,6 - 30,1) 37,9 (16,5 - 57,2)
AUC0-24h (μg.h/ml) 24,3 (14,1 - 38,9) 40,4 (17,7 - 48,6) 37,6 (19,2 - 80,2)
Cmax (μg/ml) 12,1 (9,17 - 15) 13,3 (4,73 - 15) 12,4 (4,57 - 30,8)

Dále byla hodnocena farmakokinetika intravenózního gancikloviru podávaného v dávkovacím režimu
pro dospělé (jednohodinová intravenózní infuze 5 mg/kg) malé skupině kojeneců a dětí s normální
funkcí ledvin ve věku od 9 měsíců do 12 let (n = 10, průměrný věk 3,1 roku). Expozice měřené jako
střední AUC0-∞ ve dni 1 (n = 10) a AUC0-12 ve dni 14 (n = 7) byly 19,4  7,1, resp. 24,1  14,6 g.h/ml a
odpovídající hodnoty Cmax byly 7,59  3,21 g/ml (den 1) a 8,31  4,9 g/ml (den 14). U dávkovacího
režimu v této studii na základě tělesné hmotnosti byl zjištěn trend snižování expozice u mladších
pediatrických pacientů. U pediatrických pacientů do věku 5 let byly průměrné hodnoty AUC0-∞ ve
dni 1 (n = 7) a AUC0-12h ve dni 14 (n = 4) 17,7 ± 5,5, resp. 17,1 ± 7,5 μg.h/ml.

Dávkovací režim intravenózního gancikloviru na základě BSA a funkce ledvin (3 x BSA x CrCLS),
odvozený z pediatrického dávkovacího algoritmu s valganciklovirem, vede k obdobným expozicím
gancikloviru v pediatrické populaci od narození do věku 16 let (viz tabulka č. 2).

Tabulka č. 2. Simulovaná* AUC0-24h (g • h/ml) pro pediatrické pacienty po podání
jednohodinové infuze gancikloviru v dávce (mg) 3 x BSA x CrCLS.
16

 4 měsíce
 4 měsíce
až  2 roky
 2 roky až
 6 let
 6 až
 12 let
 12 až
 16 let
Všichni
pacienti
Počet pacientů
v simulaci
781 384 86 96 126 1 Medián 55,6 56,9 54,4 51,3 51,4 55,Střední hodnota 57,1 58,0 55,1 52,6 51,8 56,Minimum 24,9 24,3 16,5 23,9 22,6 16,Maximum 124,1 133,0 105,7 115,2 94,1 133,Pacienti
s AUC  40 g • h/ml
(11 %)
(10 %)
(15 %)
(24 %)
(22 %)
(13 %)
Pacienti
s AUC − 60 g • h/ml
(51 %)
(51 %)
(51 %)
(43 %)
(50 %)
(50 %)
Pacienti
s AUC  60 g • h/ml
(38 %)
(39 %)
(34 %)
(33 %)
(28 %)
(37 %)
AUC = plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na času; BSA = povrch těla;
CrCl = clearance kreatininu; max = maximum; min = minimum.
* Simulace byly provedeny pomocí validovaného farmakokinetického modelu pro pediatrickou populaci
a demografických údajů pro pediatrické pacienty užívající valganciklovir nebo ganciklovir
v klinických studiích (n = 1 473 datových záznamů).


Starší pacienti

Nebyla provedena žádná studie, která by studovala farmakokinetiku gancikloviru u pacientů starších
65 let (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ganciklovir byl mutagenní v buňkách lymfomu u myší a klastogenní v savčích buňkách. Výsledky
jsou konzistentní s pozitivní studií karcinogenity gancikloviru na myších. Ganciklovir je potenciální
karcinogen.

Ganciklovir vyvolává zhoršení fertility a teratogenity u zvířat. Na základě studií na zvířatech při
systémové expozici gancikloviru pod terapeutickými úrovněmi, kdy byla vyvolána inhibice
spermatogeneze, je pravděpodobné, že ganciklovir vyvolává inhibici spermatogeneze u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Nepoužívejte bakteriostatickou
vodu na injekci obsahující parabeny (para-hydroxybenzoáty), protože tyto látky nejsou kompatibilní
s přípravkem Cymevene a mohou způsobit jeho precipitaci.

6.3 Doba použitelnosti

let
17
Po rekonstituci:
Chemická a fyzikální stabilita přípravku po rekonstituci byla prokázána na dobu 12 hodin při teplotě
25 °C po naředění vodou na injekci. Chraňte před chladem nebo mrazem.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele.

Po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita přípravku připraveného k použití byla stanovena na 24 hodin při teplotě
°C - 8 °C (chraňte před mrazem).
Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok přípravku Cymevene použit okamžitě. Není-li
použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud
rekonstituce/ředění (atd.) neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny
v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jednodávkové 10ml lahvičky s pryžovou zátkou potaženou filmem z fluoro-pryskyřice a hliníkovým
uzávěrem s odtrhávacím (flip-off) víčkem.
K dispozici v baleních po 1 lahvičce nebo 5 lahvičkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při zacházení s přípravkem Cymevene je třeba postupovat s opatrností.
Přípravek Cymevene je považován za potenciální teratogen a karcinogen pro člověka, a proto je s ním
nutno zacházet opatrně. Zabraňte inhalaci nebo přímému kontaktu s práškem obsaženým v injekčních
lahvičkách přípravku nebo přímému kontaktu roztoku s pokožkou a sliznicemi. Roztok přípravku
Cymevene je zásaditý (pH přibližně 11). Zasaženou pokožku nebo sliznice omyjte důkladně mýdlem a
vodou. Zasažené oči důkladně vypláchněte čistou vodou.

Příprava koncentrovaného roztoku

Během celé rekonstituce lyofilizátu Cymevene je třeba postupovat asepticky.

1. Strhněte odtrhávací (flip-off) víčko, abyste se dostal(a) ke středu pryžové zátky. Natáhněte 10 ml
vody na injekci do injekční stříkačky, a pak ji zvolna vstříkněte středem pryžové zátky do injekční
lahvičky; jehlu přitom směřujte proti stěně lahvičky. K rekonstituci přípravku nepoužívejte
bakteriostatickou vodu na injekci obsahující parabeny (para-hydroxybenzoáty), protože tyto
látky nejsou kompatibilní s přípravkem Cymevene.

2. Jemně zakružte lahvičkou, aby byla zajištěna kompletní rekonstituce přípravku.

3. Dále několik minut jemně kružte lahvičkou, abyste získal(a) čirý rekonstituovaný roztok.

4. Před ředěním kompatibilním rozpouštědlem rekonstituovaný roztok pečlivě zkontrolujte, abyste
zajistil(a), že došlo ke kompletní rekonstituci prášku v roztoku a že je roztok prakticky bez
viditelných částic. Rekonstituované roztoky přípravku Cymevene jsou bezbarvé až světle žluté.
18
Podmínky uchovávání rekonstituovaného koncentrátu, viz bod 6.3.

Příprava konečného naředěného infuzního roztoku

Podle tělesné hmotnosti pacienta naberte injekční stříkačkou z lahvičky odpovídající objem a dále jej
nařeďte na odpovídající infuzní roztok. K rekonstituovanému roztoku přidejte 100 ml rozpouštědla.
Infuzní koncentrace vyšší než 10 mg/ml se nedoporučují.
Chlorid sodný, 5% glukosa, Ringerův roztok nebo Ringerův roztok s laktátem jsou chemicky nebo
fyzikálně kompatibilní s přípravkem Cymevene.

Cymevene se nesmí mísit s jinými intravenózními přípravky.

Naředěný roztok je třeba podat jednohodinovou intravenózní infuzí podle pokynů v bodě 4.2.
Nepodávejte v intramuskulární nebo subkutánní injekci, které mohou vést k těžké iritaci tkání
v důsledku vysokého pH (~ 11) roztoku gancikloviru.

Podmínky uchovávání naředěného infuzního roztoku viz bod 6.3.
Likvidace
Pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován
v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH
Ziegelhof 17489 Greifswald
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

42/138/91-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 5.