SYNTOSTIGMIN - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Syntostigmin 15 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje neostigmini bromidum 15 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 102 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety.
Popis přípravku: bílé tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Terapie myasthenia gravis.
Terapie hypoaktivity detruzoru neurogenního i non-neurogenního původu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální podání.

Dávkování
Terapie myasthenie gravis
Dospělí: 15 mg každé 3–4 hodiny, v případě potřeby je možné dávku individuálně zvýšit,
nepřekračovat denní dávku 150 mg.

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nad 40 kg se doporučuje užívat 15 mg každé 4 hodiny.

Terapie hypoaktivity detruzoru neurogenního i non-neurogenního původu
Dospělí: 15 mg 3–6x denně, vždy v odstupu alespoň 4 hodiny.

Způsob podání
Tablety se užívají před jídlem, během jídla nebo i po jídle.

4.3 Kontraindikace

− Hypersenzitivita na léčivou látku, bromidy nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
− Mechanická obstrukce trávicího ústrojí.
− Mechanická obstrukce močového ústrojí, nebo retence moči ji doprovázející.
− Peritonitida.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnosti je třeba u pacientů se závažnou bradykardií nebo AV blokádou, u nichž může při podávání
neostigminu dojít ke zhoršení.

Opatrnosti je třeba u pacientů s bronchiálním astmatem nebo pneumonií, u nichž může dojít při
podávání neostigminu ke zvýšení bronchiální sekrece a zhoršení onemocnění.

Dále je třeba opatrnosti u pacientů s infekcí močových cest, u nichž může dojít ke zhoršení příznaků
onemocnění.

Opatrnosti je také zapotřebí u pacientů, kteří nedávno podstoupili operaci střev nebo močového
měchýře, z důvodu zvýšeného rizika perforace.

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s nedávno prodělaným infarktem myokardu nebo u pacientů
náchylných k arytmiím, z důvodu zvýšení rizika výskytu arytmií.

Opatrnosti je zapotřebí při podání neostigminu pacientům s peptickou vředovou nemocí z důvodu
exacerbace onemocnění v důsledku zvýšení sekrece kyseliny chlorovodíkové.

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů se zvýšenou činností štítné žlázy nebo s vagotonií, z důvodu
zvýšeného rizika atriálních fibrilací.

Opatrnosti je také zapotřebí při podání neostigminu pacientům s epilepsií nebo Parkinsonovou
chorobou, u nichž může dojít k vyvolání příznaků onemocnění nebo jejich exacerbaci.

Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neostigmin může zvyšovat účinky těchto látek:

Beta-blokátory a digoxin
U pacientů užívajících beta-blokátory nebo digoxin může při současném podání neostigminu dojít ke
vzniku závažné bradykardie a hypotenze. Současně může také dojít ke zhoršení příznaků myasthenie
gravis.

Suxamethonium
Neostigmin může prodloužit nervosvalovou blokádu vyvolanou suxamethoniem. Léková interakce je
závažná především po injekční aplikaci neostigminu nebo u pacientů s deficitem
pseudocholinesterázy. Mechanismus vzniku této lékové interakce spočívá ve zpomalení
biotransformace suxamethonia inhibicí cholinesteráz navozenou neostigminem.

Morfin a jeho deriváty
Neostigmin může zvyšovat účinek morfinu a jeho derivátů. Vzhledem k tomu, že tyto látky vyvolávají
respirační depresi, mají být používány s opatrností u pacientů, kteří v důsledku myasthenie gravis trpí
respirační insuficiencí.


Látky zvyšující účinek neostigminu:

Účinek neostigminu mohou zvyšovat léčiva s cholinomimetickým účinkem (např. kognitiva ze
skupiny inhibitorů acetylcholinesterázy, např. donepezil, galantamin nebo rivastigmin).

Neostigmin může snižovat účinek těchto látek:

Myorelaxancia
Neostigmin blokuje účinky nedepolarizujících myorelaxancií (např. tubokurarin). Tohoto účinku se
využívá po operacích k ukončení svalové relaxace.

Látky snižující účinek neostigminu:

Kortikosteroidy
Účinek neostigminu snižují, až antagonizují kortikosteroidy (včetně mineralokortikoidu
fludrokortisonu). Při vzájemné kombinaci byla pozorována protrahovaná svalová deprese, která se
postupně rozvíjí několik desítek hodin nebo dní souběžné terapie. Současné podávání kortikosteroidů
nebo fludrokortisonu pacientům s myasthenia gravis kompenzovaných neostigminem je potenciálně
nebezpečná. Mechanismus vzniku této lékové interakce není znám.

Atropin
Účinek neostigminu mohou snižovat až antagonizovat léčiva s anticholinergním účinkem, např.
atropin který blokuje muskarinové účinky neostigminu.

Antimalarika a antiarytmika
Chlorochin, hydroxychlorochin a antiarytmika jako např. chinidin, prokainamid, a propafenon blokují
acetylcholinové receptory, a tím může dojít ke snížení účinku neostigminu a zhoršení příznaků
myasthenie gravis.

Lokální anestetika esterového typu
Lidokain a prokain mohou zvyšovat blokádu nervosvalového přenosu a snižovat uvolňování
acetylcholinu.

Antibiotika
Aminoglykosidová, linkosamidová a polypeptidová antibiotika, dále fluorochinolony, rolitetracyklin,
oxytetracyklin, erythromycin a telithromycin mohou vyvolávat svalovou slabost (neuromuskulární
blokádou) u pacientů s myasthenia gravis. Tato blokáda může být odstraněna podáním neostigminu,
přesto by tato antibiotika měla být podávána u pacientů s myasthenia gravis s opatrností. Může být
nutné upravit dávku neostigminu.

Halogenovaná inhalační anestetika
Pacienti s myasthenií gravis jsou náchylnější ke komplikacím během celkové anestezie, a proto mají
být inhalační anestetika (desfluran, sevofluran, isofluran, halothan) používána s opatrností. Je třeba
titrace dávkování podle monitorované neuromuskulární aktivity. Inhalační anestetika snižují
neuromuskulární přenos a zesilují účinek neuromuskulární blokády nedepolarizujících myorelaxancií.

Blokátory vápníkových kanálů
Současné podání blokátorů vápníkových kanálů, jako je např. verapamil, s neuromuskulárními
blokátory může vést k zesílení neuromuskulární blokády.

Lithium
Lithium snižuje uvolňování acetylcholinu na neuromuskulární ploténce, a tím může dojít ke snížení
účinku neostigminu a zvýšení svalové slabosti u pacientů s myasthenií gravis.


Tramadol
Při současném podání může dojít ke zvýšení rizika výskytu epileptických záchvatů, hlavně u starších
pacientů s epilepsií, předchozími záchvaty nebo s rizikem vzniku záchvatů (trauma na hlavě, mozkový
nádor, metabolické poruchy, alkohol, infekce CNS).

Bupropion
Při současném podání může dojít ke zvýšení rizika výskytu epileptických záchvatů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neostigmin nemá teratogenní vlastnosti. Neostigmin, stejně jako jiné inhibitory cholinesterázy, může
po parenterálním podání stimulovat děložní kontraktilitu a vést u těhotných žen v pokročilém stádiu
těhotenství k předčasnému porodu. Po perorálním podání je výskyt stimulace děložní práce
nepravděpodobný. S podáváním neostigminu v těhotenství jsou dosud jen omezené zkušenosti.
Perorálně aplikovaný neostigmin podávaný těhotným ženám nevedl k výskytu malformací nebo jiného
poškození plodu. Může však vyvolat přechodnou svalovou slabost u novorozenců. Dle klasifikace
rizik v těhotenství používané v USA je řazen do kategorie C, dle australské klasifikace je řazen do
kategorie B2. V těhotenství je jeho podávání možné pouze v nezbytně nutných případech.

Kojení
Není přesně známo, v jakém množství neostigmin přechází do mateřského mléka. Chemicky podobný
pyridostigmin proniká do mateřského mléka v koncentrací odpovídajících koncentracím
plazmatickým. Použití neostigminu v období kojení je možné za zvýšené opatrnosti a pravidelného
monitorování pacientky a dítěte.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Především na začátku terapie může neostigmin vyvolat miózu a poruchy akomodace. Neostigmin
neovlivňuje nepříznivě pozornost pacienta a jeho schopnost soustředění. Lékař proto musí
individuálně posoudit pacientovu schopnost obsluhovat stroje, pracovat ve výškách nebo řídit
motorová vozidla.

4.8 Nežádoucí účinky

V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky neostigminu rozdělené do skupin podle
terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10);
méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit):

MedDRA třídy orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému méně časté Hypersenzitivní reakce (kožní vyrážka)
Poruchy oka časté mióza*, zvýšená tvorba slz*
Srdeční poruchy méně časté bradykardie
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy časté zvýšená bronchiální sekrece *
Gastrointestinální poruchy velmi časté průjem*, hypersekrece slin*, nauzea*, zvracení*, křečovité bolesti břicha*
Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté hyperhidróza*
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně méně časté svalové záškuby až křeče**
Poruchy ledvin a močových cest méně časté časté nutkavé nucení na močení*

* patří mezi muskarinové nežádoucí účinky
** patří mezi nikotinové nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Předávkování či intoxikace neostigminem se projevuje intenzivními muskarinovými a nikotinovými
účinky. V popředí klinických symptomů intoxikace stojí úzkost, slabost, únava, závratě, bolesti hlavy,
mióza, nauzea, zvracení, kolikovité bolesti břicha, průjem, hypersalivace, pocení a bradykardie. Může
se rozvinout extrémní svalová slabost, která může progredovat do celkové paralýzy včetně
okohybných a dýchacích svalů. U těžké intoxikace stav progreduje do epileptických paroxysmů,
kómatu, plicního edému s výraznou bronchiální sekrecí, hypoxie, objevují se arytmie. Může být také
přítomna hyperglykemie a glykosurie bez ketonurie. Extrémně vysoké dávky neostigminu vedou ke
stimulaci CNS s následnou depresí CNS, k nervosvalové blokádě provázené respirační depresí až
paralýzou a úmrtím.

Léčba
U závažné intoxikace se doporučuje standardní postup: zajištění průchodnosti dýchacích cest,
odsávání bronchiálního sekretu a dostatečná ventilace a oxygenace. Atropin zruší muskarinový efekt
neostigminu. Atropin se aplikuje v dávce 1–2 (případně až 4) mg intramuskulárně nebo raději
intravenózní injekcí, u těžké intoxikace každých 20–30 minut, dokud se neobjeví známky atropinizace
(zarudnutí a suchost kůže, mydriáza a tachykardie).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: parasympatomimetika, inhibitory acetylcholinesterázy, ATC kód:
N07AA
Neostigmin je nepřímé parasympatomimetikum, jehož mechanismus účinku spočívá v reverzibilní
inhibici acetylcholinesterázy, což vede k přechodnému zvýšení koncentrace acetylcholinu mimo jiné
v okolí cholinergních receptorů. Zvýšená nabídka acetylcholinu vede následně ke zlepšení přenosu
nervových vzruchů zprostředkovaných cholinergními receptory. Nejvýraznější farmakologické účinky
se projevují na neuromuskulární ploténce kosterních svalů (zvyšuje svalovou kontrakci a zlepšuje
svalovou výkonnost), dále v oblasti oka (vyvolává miózu), urogenitálního systému (zvyšuje tonus
detruzoru), gastrointestinálního traktu (stimuluje motilitu trávicího ústrojí a zvyšuje tonus žaludku),
respiračního ústrojí (může vést k bronchokonstrikci, vede ke zvýšení salivace), potních žláz (zvyšuje
sekreci) a kardiovaskulárního ústrojí (může vést k bradykardii).
Hlavní klinické využití neostigminu spočívá v terapii myasthenie gravis, pro které je charakteristický
relativní deficit acetylcholinu na cholinergních receptorech neuromuskulární ploténky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání má neostigmin malou absolutní biologickou dostupnost (1–2 %), a to vzhledem
k velmi nízké lipofilitě. Vazba na plazmatické bílkoviny je též nízká (15–25 %). Po perorálním podání
účinek nastupuje během 45–75 minut, maximálních plazmatických hladin (1–5 μg/ml) je dosaženo za
60–120 minut po podání a účinek obvykle přetrvává 3–6 hodin. Distribuční objem neostigminu je
0,26–0,34 l/kg. Biologický poločas je 1,5–2 hodiny.
Neostigmin se částečně biotransformuje v játrech na neúčinné metabolity (hydroxyphenyltrimethylamonium, 3-hydroxyphenyldimethylamin a jejich glukuronidy). Během hodin po perorálním podání neostigminu se přibližně 80 % podané dávky vyloučí močí, z toho
přibližně 50 % v nezměněné formě a přibližně 30 % ve formě metabolitů. Při těžké poruše funkce
ledvin dochází k mírnému (ale statisticky významnému) prodloužení biologického poločasu
neostigminu, které však nevede k nutnosti úpravy dávek či změn dávkových intervalu u této skupiny
pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Reprodukční studie provedené u zvířat neprokázaly poškození fertility, teratogenní nebo kancerogenní
účinky neostigminu. Neostigmin nemá mutagenní vlastnosti. U zvířat prostupuje neostigmin placentou
a přechází do mateřského mléka.
Toxikologické studie provedené na potkanech, myších nebo kočkách prokázaly pouze účinky
související s nadměrným farmakologickým působením. Nebyla pozorována žádná specifická orgánová
toxicita. Neostigmin je po perorálním podání relativně netoxický. LD50 po perorálním podání činilo
u potkanů 51 mg/kg, u myší 7 mg/kg a u koček 7,5 mg/kg. Výrazně vyšší akutní toxicitu má
neostigmin po parenterálním podání. Po intravenózní aplikaci činila LD50 u potkanů 0,165 mg/kg,
u myší 0,13 mg/kg a u koček 0,171 mg/kg. Po subkutánní aplikaci činila LD50 u potkanů 0,37 mg/kg
a u myší 0,42 mg/kg. Bezpečnost neostigminu byla navíc prověřena jeho dlouhodobým používání
v klinické praxi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

monohydrát laktosy
kukuřičný škrob
bramborový škrob
mastek
magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Balení v lahvičce: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, lahvičku
v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Balení v blistru: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, blistr v krabičce,
aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


6.5 Druh obalu a obsah balení

a) skleněná lahvička s uzávěrem z plastické hmoty, krabička.
b) PVC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 20 tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

67/535/69-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 21. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 10.