Atenativ Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, heparinová skupina, ATC kód: B01AB
Antitrombin, a 58 kD, glykoprotein aminokyseliny 432, patří do nadčeledi serpin (inhibitor serin
proteáz). Je to jeden z nejdůležitějších přirozených inhibitorů krevní koagulace. Nejvíce
inhibovanými faktory jsou trombin a faktor Xa, ale také faktory kontaktní aktivace, vnitřní systém
a faktor VIIa/souhrn tkáňových faktorů. Aktivita antitrombinu se výrazně zvyšuje heparinem a
antikoagulační účinek heparinu závisí na přítomnosti antitrombinu. Antitrombin obsahuje dvě
funkčně důležité domény. První obsahuje reaktivní centrum a zajišťuje místo štěpení pro proteinázy
jako trombin, nezbytnou podmínku pro formování stabilního komplexu inhibitoru proteinázy.
Druhá doména váže glykosaminoglykan, který je zodpovědný za interakci s heparinem a
příbuznými látkami, a urychluje inhibici trombinu. Komplexy enzymů a inhibitorů koagulace jsou
odstraňovány retikuloendotelovým systémem. Aktivita antitrombinu je u dospělých osob 80–120 %
a u novorozenců okolo 40–60 %. U vrozeného deficitu antitrombinu jde o zhruba 50 %. Hodnota,
při které se získaný nedostatek antitrombinu stává klinicky důležitým, se může lišit v závislosti na
etiologii. V přítomnosti sepse se hodnota ˂ 50-60 % spojuje s nepříznivou prognózou.

Existuje několik menších studií o syndromu DIC (Diseminovaná intravaskulární koagulace), sepsi,
preeklampsii, aplikaci L-asparaginázy při léčbě akutní lymfoblastické leukémie, venookluzivním
onemocnění, operaci s použitím přístroje pro mimotělní oběh, kde podávání antitrombinu mělo
pozitivní účinky na koagulační parametry. Přesvědčivé účinky na nemocnost a úmrtnost nebyly
v těchto případech dokumentovány.
Klinické hodnocení KyberSept, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená,
prospektivní studie fáze III, definovalo populace pacientů se sepsí, pro jejichž přežití byla přínosná
léčba vysokou dávkou koncentrátu antitrombinu. Tyto populace zahrnovaly pacienty se sepsí
s vysokým rizikem úmrtí a pacienty, jimž nebyl současně podáván heparin. Pro pacienty se
syndromem DIC nebo pacienty s vysokým rizikem úmrtí, jimž nebyl současně podáván heparin,
byla léčba ještě přínosnější.
Ve studii KyberSept bylo 2 314 pacientů se sepsí randomizováno buď k podávání 30 000 IU
antitrombinu po dobu 4 dní (n = 1 157) nebo placeba (n = 1 157). Analýza podskupiny
698 (698/2 314) pacientů (placebo = 346, antitrombin = 352), kterým nebyl v léčebné fázi
(den 1-4) současně podáván heparin, zjistila, že mortalita do 28 dnů byla nižší u antitrombinu než
u placeba (37,8 % oproti 43,6 %; absolutní snížení: 5,8 %; poměr rizika: 0,860 [95% CI
0,725-1,019]), což se zvyšovalo až do hodnoty mortality do 90 dnů (44,9 % oproti 52,5 %;
absolutní snížení: 7,6 %; poměr rizika: 0,851 [0,735-0,987]). V rámci této podskupiny bylo
identifikováno 563 pacientů (placebo = 277, antitrombin = 286), u nichž byl k dispozici dostatek
údajů ke stanovení syndromu DIC. Ve výchozím stavu mělo syndrom DIC 40,7 % pacientů
(229/563). Ve srovnání s placebem došlo u pacientů se syndromem DIC léčených antitrombinem
k významnému absolutnímu snížení mortality, a to o 14,6 % (p = 0,024) u mortality do 28 dnů
a o 16,2 % (p = 0,015) u mortality do 90 dnů.
V analýze jiné podskupiny pacientů s vysokým rizikem úmrtí (předpokládaná mortalita 30-60 %)
při vstupu do studie (1 008/2 314; antitrombin = 490; placebo = 518) byla hodnota mortality do
28 dnů ve srovnání s placebem v léčebné skupině s antitrombinem 36,9 % oproti 40,7 % (poměr
rizika [95% CI], 0,907 [0,776-1,059]), u mortality do 56 dnů 42,0 % oproti 48,8 % (0,[0,750-0,985]) a u mortality do 90 dnů 45,5 % oproti 51,6 % (0,883 [0,777-1,005]). U pacientů,
jimž nebyl současně podáván heparin (antitrombin = 140, placebo = 162), byl léčebný účinek ve
prospěch antitrombinu výraznější než u pacientů, jimž byl heparin současně podáván. Bez současně
podávaného heparinu bylo absolutní snížení mortality ve skupině s antitrombinem oproti skupině
s placebem 8,7 % u mortality do 28 dnů (35,7 % oproti 44,4 % (poměr rizika 0,804; 95% CI
0,607-1,064)) a 12,3 % u mortality do 90 dnů (42,8 % oproti 55,1 % (poměr rizika 0,776; 95% CI
0,614-0,986)).
V hodnocení KyberSept byly velké krvácivé příhody pozorovány u 5,7 % subjektů ve skupině
s placebem (celkem n = 1 155) oproti 10,0 % subjektů léčených antitrombinem (celkem n = 1 161);
relativní riziko (95% CI) dosáhlo hodnoty 1,75 (1,31-2,33). U podskupiny bez současně
podávaného heparinu nedosáhl rozdíl statistické významnosti (4,6 % u placeba (celkem n = 345)
oproti 7,9 % u antitrombinu (celkem n = 354), RR 1,71 (0,95-3,07)). V jiných studiích nebylo
podávání antitrombinu spojeno se zvýšeným rizikem krvácení.