Azitromycin mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy
ATC kód: J01FA
Azithromycin je makrolidové antibiotikum patřící do skupiny azalidů.

Molekula se syntetizuje přidáním atomu dusíku do laktonového kruhu erythromycinu A. Chemický název
azithromycinu je 9-deoxy-9a-aza-9a-methyl-9a-homo-erythromycin A. Molekulová hmotnost je 749,0.

Mechanismus účinku
Vazbou na ribozomální podjednotku 50S brání azithromycin translokaci peptidových řetězců z jedné strany
ribozomu na druhou. Důsledkem je inhibice syntézy proteinů závislé na RNA u citlivých organismů.

Elektrofyziologické vlastnosti srdce
V randomizované, placebem kontrolované paralelní studii u 116 zdravých jedinců, kteří dostávali samotný
chlorochin (1000 mg) nebo chlorochin v kombinaci s azithromycinem (500 mg, 1000 mg a 1500 mg jednou
denně), bylo sledováno prodloužení QTc intervalu. Při souběžném podávání s azithromycinem bylo
prodloužení QTc intervalu závislé na dávce a koncentraci. Ve srovnání se samotným chlorochinem při
současném podávání 500 mg, 1000 mg a 1500 mg azithromycinu byly maximální střední hodnoty (95% horní
hranice intervalu spolehlivosti) QTcF zvýšeny na 5 (resp. 10) ms, 7 (resp. 12) ms a 9 (resp. 14) ms.

Mechanismus rezistence

Dva nejčastější mechanismy rezistence na makrolidová antibiotika včetně azithromycinu jsou změna cílového
místa (nejčastěji methylací 23S rRNA) a aktivní eflux. Výskyt těchto rezistentních mechanismů se liší druh od
druhu, a v rámci jednoho druhu se četnost výskytu liší v závislosti na geografické lokalitě.

Nejdůležitější modifikací ribozomů, která určuje sníženou vazbu makrolidů, je posttranskripční (N6)-
dimethylace adeninu v pozici nukleotidu A2058 (číselný systém Escherichia coli) na 23S rRNA, a to
methylázami kódovanými geny erm (erythromycin ribosome methylase). Ribozomální modifikace často
způsobují zkříženou rezistenci (fenotyp MLSB) na další skupiny antibiotik, jejichž ribozomální vazebná místa
se překrývají s vazebnými místy makrolidů: linkosamidy (včetně klindamycinu) a streptogramin B (zahrnuje
např. kvinupristin, složku kvinupristin/dalfopristinu). Různé geny erm jsou přítomny u různých druhů bakterií,
zejména u rodů Streptococcus a Staphylococcus. Citlivost na makrolidy může být rovněž ovlivněna méně často
se vyskytujícími mutacemi na nukleotidech A2058 a A2059 a na některých dalších pozicích 23S rRNA nebo
ve velkých podjednotkách ribozomálních proteinů L4 a L22.

Efluxní pumpy se vyskytují u mnoha druhů bakterií, včetně gramnegativních, jako je Haemophilus influenzae
(kde mohou způsobit vyšší minimální inhibiční koncentrace (MIC)) a Staphylococcus. U rodů Streptococcus
a Enterococcus je efluxní pumpa, která rozpozná 14členné a 15členné makrolidy (které zahrnují erythromycin
a azithromycin), kódovaná geny mef (A).

Úplná zkřížená rezistence existuje mezi erythromycinem, azithromycinem, jinými makrolidy a linkosamidy
pro Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytické streptokoky skupiny A, Enterococcus spp. a Staphylococcus
aureus, včetně methicilin-rezistentního S. aurea (MRSA).

Snížení citlivosti na makrolidy v průběhu času bylo zaznamenáno zejména u patogenů Streptococcus
pneumoniae a Staphylococcus aureus a je pozorováno také u patogenů Streptococcus viridans a Streptococcus
agalactiae.

S. pneumoniae citlivé na penicilin jsou pravděpodobně citlivější na azithromycin, než jsou kmeny S.
pneumoniae rezistentní na penicilin. S. aureus rezistentní na methicilin (MRSA) je pravděpodobně méně
citlivý na azithromycin než S. aureus citlivý na methicilin (MSSA).

Hraniční hodnoty testu citlivosti:

Hraniční hodnoty testu citlivosti EUCAST jsou uvedena v tabulce níže.

Hraniční hodnoty citlivosti pro azithromycin podle EUCAST
MIC (mg/l)
Pathogeny Citlivé Rezistentní
Staphylococcus spp. ≤ 1 > Streptococcus spp. (Skupiny A, B, C, G) ≤ 0,25 > 0,Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,EUCAST = Evropská komise pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial
Susceptibility Testing); MIC = minimální inhibiční koncentrace

Citlivost
Prevalence získané rezistence se může pro vybrané druhy lišit geograficky a v čase a je důležité získat lokální
informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Podle potřeby je vhodné se poradit s odborníkem,
zejména pokud je místní prevalence rezistence taková, že je účinek přípravku v jednotlivých případech sporný.

Patogeny, u kterých může být rezistence problém: prevalence rezistence je rovna nebo větší než 10 %, nejméně
v jedné zemi v Evropské unii.

Tabulka č. 1: Antibakteriální spektrum azithromycinu

Druh
Běžně citlivé druhy
Grampozitivní aeroby
Corynebacterium diphteriae
Streptococcus pneumoniae
Citlivé na erythromycin
Citlivé na penicilin
Streptococcus pyogenes
Citlivé na erythromycin
Gramnegativní aeroby
Bordetella pertussis
Escherichia coli – ETEC
Escherichia coli – EAEC
Haemophilus influenzae
Haemophilus ducreyi
Legionella spp.
Moraxella catarrhalis
Citlivé na erythromycin
Středně citlivé na erythromycin
Pasteurella multocida
Anaeroby
Fusobacterium nucleatum
Fusobacterium necrophorum
Prevotella spp.
Porphyromonas spp.
Propionibacterium spp.
Jiné mikroorganismy
Chlamydia pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Listeria spp.
Mycobacterium avium komplex
Mycoplasma pneumoniae
Druhy, u nichž může být problémem získaná rezistence
Grampozitivní aeroby
Staphylococcus aureus
Citlivé na methicilin
Koaguláza negativní stafylokoky
Citlivé na methicilin+
Streptococcus pneumoniae
Středně citlivé na penicilin
Rezistentní vůči penicilinu
Středně citlivé na erythromycin
Streptococcus pyogenes
Středně citlivé na erythromycin
Skupina Streptococci viridans
Středně citlivé na penicilin
Gramnegativní aeroby
Moraxella catarrhalis
Rezistentní vůči erythromycinu
Anaeroby
Peptostreptococcus spp.
Přirozeně rezistentní organismy
Grampozitivní aeroby
Corynebacterium spp.
Enterococcus spp.
Staphylococcus MRSA, MRSE
Streptococcus pneumoniae
Rezistentní vůči erythromycinu
Rezistentní vůči erythromycinu a penicilinu
Streptococcus pyogenes
Rezistentní vůči erythromycinu
Skupina Streptococci viridans
Rezistentní vůči penicilinu
Rezistentní vůči erythromycinu
Gramnegativní aeroby
Pseudomonas aeruginosa
Anaeroby
Skupina Bacteroides fragilis
+ Rezistence větší než 50%

Po vyhodnocení studií provedených u dětí se podávání azithromycinu nedoporučuje k léčbě malárie, a to ani
v monoterapii, ani v kombinaci s léky na bázi chlorochinu nebo artemisininu, vzhledem k tomu, že neiferiorita
vůči antimalarikům doporučeným při léčbě nekomplikované malárie nebyla stanovena.