Bendamustine accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, alkylační látky.
ATC kód: L01AA09.

Bendamustin-hydrochlorid je alkylační protinádorová látka s jedinečnou aktivitou. Cytostatický a
cytocidní účinek bendamustin-hydrochloridu je v podstatě založen na zesíťování jednovláknové a
dvouvláknové DNA prostřednictvím alkylace, což vede k narušení templátových funkcí DNA a narušení
syntézy a opravy DNA. Protinádorový účinek bendamustin-hydrochloridu byl prokázán u různých
lidských nádorových buněčných linií (karcinomu prsu, nemalobuněčného a malobuněčného karcinomu
plic, karcinomu vaječníku a různých typů leukémie) v několika studiích in vitro a u nádorů z buněk
myšího, potkaního a lidského původu (melanomu, karcinomu prsu, sarkomu, lymfomu, leukémie a
malobuněčného karcinomu plic) v různých experimentálních nádorových modelech in vivo.

V lidských nádorových buněčných liniích vykázal bendamustin-hydrochlorid profil účinku odlišný od
profilu jiných alkylačních látek. Bendamustin-hydrochlorid nevykázal zkříženou rezistenci, nebo jen
velmi nízkou zkříženou rezistenci v lidských nádorových buněčných liniích s různými mechanismy
rezistence; tato vlastnost je alespoň částečně daná poměrně pevnou vazbou na DNA. Navíc klinické
studie ukázaly, že neexistuje úplná zkřížená rezistence bendamustinu s antracykliny, alkylačními
látkami nebo rituximabem. Počet hodnocených pacientů je však nízký.

Chronická lymfocytární leukémie
Indikaci pro použití k léčbě chronické lymfocytární leukémie podporuje jedna otevřená studie
srovnávající bendamustin s chlorambucilem. Do této prospektivní, multicentrické, randomizované
studie bylo zařazeno 319 dříve neléčených pacientů s chronickou lymfocytární leukémií stupně B nebo
C dle Bineta vyžadující léčbu. První linie léčby bendamustin-hydrochloridem v dávce 100 mg/m2 i.v. v
den 1 a 2 (BEN) byla srovnána s léčbou chlorambucilem v dávce 0,8 mg/kg v den 1 a 15 (CLB) po dobu
cyklů v obou ramenech. Pacientům byl podán alopurinol za účelem prevence syndromu nádorového
rozpadu.
Pacienti léčení režimem BEN vykázali významně delší medián přežití bez progrese než pacienti léčení
režimem CLB (21,5 versus 8,3 měsíců, p < 0,0001, v době poslední kontroly). Rozdíl v celkovém přežití
nebyl statisticky významný (medián nedosažen). Medián trvání remise byl 19 měsíců při léčbě BEN a
měsíců při léčbě CLB (p < 0,0001). Hodnocení bezpečnosti v obou léčebných ramenech neodhalilo
žádný neočekávaný typ nebo četnost nežádoucích účinků. Dávka BEN byla snížena u 34 % pacientů. U
3,9 % pacientů byla léčba režimem BEN zastavena z důvodu alergických reakcí.

Indolentní non-Hodgkinovy lymfomy
Indikace pro indolentní non-Hodgkinovy lymfomy jsou založeny na dvou nekontrolovaných studiích
fáze II.
V pivotní prospektivní, multicentrické, otevřené studii bylo bendamustin-hydrochloridem v monoterapii
léčeno 100 pacientů s indolentními B-buněčnými non-Hodgkinovými lymfomy refrakterními na
rituximab podávaný v monoterapii nebo v kombinované terapii. Pacienti obdrželi v mediánu 3 předchozí
léčebné cykly chemoterapie nebo biologické terapie. Medián počtu předchozích terapií obsahujících
rituximab činil 2. Pacienti nevykázali odpověď na léčbu nebo zaznamenali progresi během 6 měsíců po
léčbě rituximabem. Dávka BEN činila 120 mg/m2 i.v. v den 1 a 2 a byla plánována na nejméně 6 cyklů.
Délka trvání léčby závisela na odpovědi (plánováno 6 cyklů). Celková četnost odpovědí byla 75 %, což
zahrnovalo 17 % úplných odpovědí (complete response, CR, a CRu) a 58 % částečných odpovědí, na
základě posouzení nezávislou hodnotící komisí. Medián doby trvání remise byl 40 týdnů. BEN
podávaný dle výše uvedeného dávkování a schématu je obvykle snášen dobře.

Tuto indikaci také podporuje další prospektivní, multicentrická, otevřená studie, které se zúčastnilo pacientů. Populace pacientů zde byla více heterogenní a zahrnovala: indolentní nebo transformované B-
buněčné non-Hodgkinovy lymfomy refrakterní na rituximab v monoterapii nebo kombinované terapii.
Pacienti nevykázali odpověď nebo vykázali progresi během 6 měsíců nebo se u nich vyskytla nežádoucí
reakce na předchozí léčbu rituximabem. Pacienti obdrželi v mediánu 3 předchozí léčebné cykly

chemoterapie nebo biologické terapie. Medián počtu předchozích terapií obsahujících rituximab činil 2.
Celková četnost odpovědí byla 76 % s mediánem doby trvání odpovědi 5 měsíců (29 [95% CI 22,1;
43,1] týdnů).

Mnohočetný myelom
Sto třicet jedna pacientů s pokročilým mnohočetným myelomem (stadia II s progresí nebo stadia III dle
Durie-Salmona) bylo zařazeno do prospektivní, multicentrické, randomizované, otevřené studie. Léčba
první linie bendamustin-hydrochloridem v kombinaci s prednisonem (BP) byla porovnána s léčbou
melfalanem a prednisonem (MP). Snášenlivost v obou léčebných ramenech byla v souladu se známým
bezpečnostním profilem příslušných léčivých přípravků s významně větším snížením dávky v rameni
BP. Dávka se skládala z bendamustin-hydrochloridu 150 mg/m2 i.v. v den 1 a 2 a prednisonu, nebo
melfalanu 15 mg/m2 i.v. v den 1 a prednisonu. Délka léčby závisela na odpovědi a byla v průměru 6,cyklů ve skupině BP a 8,7 cyklů ve skupině MP.

Pacienti léčení režimem BP vykázali delší medián přežití bez progrese než pacienti léčení režimem MP
(15 [95% CI 12-21] versus 12 [95% CI 10-14] měsíců) (p=0,0566). Medián doby do selhání léčby byl
14 měsíců při léčbě BP a 9 měsíců při léčbě MP. Remise trvala 18 měsíců při léčbě BP a 12 měsíců při
léčbě MP. Rozdíl v celkovém přežití nebyl statisticky významný (35 měsíců pro BP rameno versus měsíců pro rameno MP). Snášenlivost v obou léčebných ramenech byla v souladu se známým
bezpečnostním profilem příslušných léčivých přípravků; s významně větším snížením dávky v rameni
BP.