Combair nexthaler Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Beklometason-dipropionát
Beklometason-dipropionát je pro-léčivo se slabou vazebnou afinitou vůči receptoru pro
glukokortikoidy, který se hydrolyzuje esterázovými enzymy na aktivní metabolit beklometason-monopropionát s potentnější topickou protizánětlivou aktivitou ve srovnání s pro-léčivem
beklometason-dipropionátem.

Absorpce, distribuce a biotransformace
Inhalačně podaný beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi: před absorpcí probíhá
intenzivní konverze na aktivní metabolit beklometason-17-monopropionát esterázovými enzymy,
které se nachází ve většině tkání. Systémová dostupnost aktivního metabolitu pochází z plic a z
gastrointestinální absorpce spolykané dávky. Biologická dostupnost spolykaného beklometason-
dipropionátu je však zanedbatelná. Presystémová konverze na beklometason-17-monopropionát
vede k absorpci části dávky v podobě aktivního metabolitu.
Se zvyšující se inhalovanou dávkou dochází k přibližně lineárnímu vzestupu systémové expozice.
Absolutní biologická dostupnost po inhalaci z tlakového inhalátoru s odměřenou dávkou je přibližně
% nominální dávky nezměněného beklometason-dipropionátu a 62 % pro beklometason-monopropionát.
Po intravenózním podání jsou dispozice beklometason-dipropionátu a jeho aktivního metabolitu
charakterizovány vysokou plazmatickou clearance (150, resp. 120 l/h), s malým distribučním
objemem v rovnovážném stavu pro beklometason-dipropionát (20 l) a větší tkáňovou distribucí pro
jeho aktivní metabolit (424 l). Metabolická dispozice beklometason-dipropionátu vede hlavně
(82 %) ke vzniku jeho aktivního metabolitu beklometason-17-monopropionátu.
Vazba na plazmatické proteiny je středně vysoká (87 %).

Eliminace
Fekální vylučování je hlavní cestou eliminace beklometason-dipropionátu zejména v podobě
polárních metabolitů. Renální vylučování beklometason-dipropionátu a jeho metabolitů je
zanedbatelné. Poločasy terminální eliminace jsou 0,5 h pro beklometason-dipropionát a 2,7 h pro
beklometason-17-monopropionát.

Zvláštní populace
Farmakokinetika beklometason-dipropionátu u pacientů s renální nebo jaterní dysfunkcí nebyla
předmětem studií. Jelikož však beklometason-dipropionát prochází velice rychlým metabolismem
esterázovými enzymy přítomnými ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech za vzniku polárnějších
produktů beklometason-21-monopropionátu, beklometason-17-monopropionátu a beklometasonu,
jaterní dysfunkce pravděpodobně nepovede ke změně farmakokinetiky a bezpečnostního profilu
beklometason-dipropionátu.
Jelikož beklometason-dipropionát nebo jeho metabolity nebyly zjištěny v moči, u pacientů s renální
dysfunkcí se neočekává zvýšení systémové expozice.

Formoterol
Absorpce a distribuce
Po inhalaci se formoterol absorbuje z plic i z gastrointestinálního traktu. Podíl inhalované dávky
polknuté po podání pomocí inhalátoru s odměřenou dávkou (MDI) může spadat do rozmezí 60 až
90 %. Minimálně 65 % polknutého podílu se vstřebává z gastrointestinálního traktu. Maximální
plazmatické koncentrace nezměněné účinné látky se objevují 0,5 až 1 hodinu po perorálním podání.
Vazba plazmatických proteinů na formoterol je 61 až 64 % s 34 % vázanými na albumin. V
koncentračním rozmezí získaném s terapeutickými dávkami nedochází k saturaci vazby. Eliminační
poločas stanovený po perorálním podání jsou 2 až 3 hodiny. Absorpce formoterolu je po inhalaci až 96 μg formoterol-fumarátu v závislosti na dávce lineární.

Biotransformace
Formoterol je široce metabolizován a dominantní dráha zahrnuje přímou konjugaci ve fenolové
hydroxylové skupině. Konjugát s kyselinou glukuronovou je inaktivní. Druhá hlavní dráha zahrnuje
O-demethylaci s následnou konjugací fenolové 2‘-hydroxylové skupiny. Isoenzymy cytochromu
P450 CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9 se účastní O-demethylace formoterolu. Játra se zdají být
primárním místem metabolismu. Formoterol v terapeuticky relevantních koncentracích neinhibuje
enzymy CYP450.

Eliminace
Kumulativní vylučování formoterolu močí po jedné inhalaci z inhalátoru se suchým práškem se
lineárně zvyšovala v rozmezí dávek 12–96 μg. Průměrně je vyloučeno 8 % podané dávky jako
nezměněný formoterol a 25 % jako celkový formoterol. Na základě plazmatických koncentrací
měřených po inhalaci jedné 120μg dávky u 12 zdravých subjektů byl průměrný poločas terminální
eliminace stanoven na 10 hodin. (R,R)- a (S,S)-enantiomery představovaly asi 40, resp. 60 %
nezměněné účinné látky vyloučené v moči. Relativní poměry dvou enantiomerů zůstaly konstantní
v celém hodnoceném rozmezí dávek a nebyly zjištěny žádné důkazy relativní akumulace jednoho
enantiomeru na vrub druhého po opakovaném podání dávky.
Po perorálním podání (40 až 80 μg) bylo 6 až 10 % dávky získáno z moči v podobě nezměněné
účinné látky u zdravých subjektů; až 8 % dávky bylo získáno v podobě glukuronidu.
Celkem 67 % perorální dávky formoterolu bylo vyloučeno v moči (hlavně jako metabolity) a zbytek
ve stolici. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.

Zvláštní populace
Jaterní/renální dysfunkce: farmakokinetika formoterolu nebyla hodnocena u pacientů s jaterní nebo
renální dysfunkcí.

Klinické zkušenosti
Systémová expozice beklometason-dipropionátu a formoterolu v kombinaci byla porovnána s
jednotlivými složkami. Nebyly zjištěny žádné známky farmakokinetických nebo
farmakodynamických (systémových) interakcí mezi beklometason-dipropionátem a formoterolem.
Farmakokinetická studie jednorázové dávky u zdravých subjektů hodnotila plicní dostupnost
(technikou blokády aktivním uhlím) a celkovou systémovou expozici (bez blokády aktivním uhlím)
přípravku Combair Nexthaler 200/12 mikrogramů, formulace DPI (Dry Powder Inhaler ) ve srovnání
s beklometason-dipropionátem/dihydrátem formoterol-fumarátu 100 mikrogramů/6 mikrogramů,
formulace DPI.
Výsledky této studie ukazují, že celková systémová expozice a plicní dostupnost formoterolu, BDP
a B17MP jsou v principu stejné po podání CHF 1535 200/12 DPI (2 inhalace) vs. CHF 1535 DPI (4 inhalace): 90% CI poměrů léčby (200/12 vs. 100/6) pro všechny primární PK proměnné
(AUC0-t a Cmax pro FF, BDP a B17MP s blokádou živočišným uhlím nebo bez ní) ležely v 80 až
125% rozmezí přijatelnosti pro bioekvivalenci.