Gemcitabine accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analoga pyrimidinu
ATC kód: L01BC
Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách
Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám nádorových
buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza
DNA (S-fáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. In vitro je cytotoxický účinek
gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelech
Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud
je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním protinádorovým
účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být podáván v neletálních
dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u myší.

Mechanismus účinku
Buněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (2‘2‘-difluordeoxycytidin, dFdC) je antimetabolit
ze skupiny pyrimidinových analog. Intracelulárně je metabolizován pomocí nukleosid kinázy na aktivní
difosfát (dFdCDP) a trifosfát (dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy
DNA dvojím mechanismem - pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu,
která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA.
Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto
případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce DNA
(autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární
koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza ypsilon není schopná
odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je do rostoucího
řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní inhibice další syntézy DNA
(skrytá řetězcová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou
buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údaje
Karcinom močového měchýře
Randomizovaná studie fáze III, provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem z
přechodních buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina oproti
methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední dobu přežití (12,8, respektive 14,měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,6 měsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu
(49,4 %, respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity
oproti MVAC.

Karcinom pankreatu
V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu
prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5- fluoruracilu (23,8 %,
respektive 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání s 5-fluoruracilem také
pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,3 měsíce (log-rank p<0,0002) a
statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců (log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic
V randomizované studii fáze 3 u 522 pacientů s neoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím
NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší četnost odpovědi oproti
samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p<0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou
bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky významné prodloužení doby do
progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze
7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004). V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu
IIIB nebo IV prokázala kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky vyšší četnost odpovědi než kombinace
cisplatiny a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do
progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou ve
srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou. V obou studiích byla tolerabilita podobná u obou
léčebných ramen.

Karcinom ovaria
V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria relabujícím
po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě gemcitabinem a
karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo ve srovnání s
pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese nemoci z 5,8 na 8,měsíců (log-rank p=0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2 % ve skupině GCb oproti 30,9 % u Cb skupiny
(p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73) upřednostňují GCb skupinu.

Karcinom prsu
V randomizované studii fáze III u 529 pacientek s neoperabilním lokálně rekurentním nebo metastazujícím
karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal gemcitabin v
kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované progrese nemoci z 3,na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po 377 úmrtích byla celková doba
přežití 18,6 měsíců u pacientek léčených gemcitabinem a paklitaxelem oproti 15,8 měsícům (log rank
p=0,0489, HR 0,82) u pacientek léčených paklitaxelem a celková četnost odpovědi byla 41,4 %, respektive
26,2 % (p=0,0002).