Hypnomidate Bezpečnost (v těhotenství)

Předklinické účinky byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální
expozici u člověka, což svědčí pro malý význam při klinickém použití. Bylo pozorováno zkrácené
přežívání mláďat laboratorních potkanů, jejichž matky obdržely toxické dávky.

Etomidát byl testován kompletními studiemi bezpečnosti zahrnujícími toxicitu po jednorázovém
podání; toxicitu po opakovaném podávání po dobu až 8 týdnů; reprodukční studie testování
fertility a celkovou reprodukci, teratogenitu a embryotoxicitu, perinatální a postnatální
reprodukci. Mutagenita byla hodnocena sérií in vitro testů a/nebo studiemi genové mutace.

Akutní letální dávky (LD50) činily pro hlodavce 19 mg/kg nebo přibližně 63násobek účinné
hypnotické dávky pro člověka (EHHD – Effective Human Hypnotic Dose) po jednorázovém
intravenózním podání. Všeobecně byla hypnóza vyvolána okamžitě u všech zvířat po všech
testovaných dávkách. Při srovnání s klinicky účinnou hypnotickou dávkou 0,3 mg/kg představují
tyto hodnoty LD50 dostatečně široké bezpečnostní rozmezí. Výsledky studií toxicity po
opakovaném intravenózním podání prokázaly ataxii závislou na dávce a/nebo spánek/hypnózu
s odpovídajícím snížením příjmu potravy a tělesné hmotnosti. Při nejvyšších testovaných dávkách
(5 mg/kg nebo ~ 17x EHHD) se vyskytla nepříliš četná úmrtí. Snížení tělesné hmotnosti se
ukázalo v průběhu zotavení jako dobře reverzibilní.

Výsledky reprodukční studie fertility neprokázaly vliv na fertilitu nebo celkové parametry
březosti a žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. Ve standardních studiích
embryotoxicity a teratogenity se ve skupině s vysokou dávkou (5 mg/kg nebo ~ 17x EHHD)
vyskytla úmrtí, avšak žádné embryotoxické nebo teratogenní účinky nebyly výslovně přisouzeny
testované látce. Podávání etomidátu během peri a postnatálního období mělo za následek
mateřskou mortalitu a toxicitu závislou na dávce. Tomu byl přisuzován mírný pokles v přežívání
mláďat při vysokých dávkách (5 mg/kg nebo ~ 17x EHHD). Žádné nežádoucí účinky nebyly
pozorovány na průběh březosti, velikost vrhu zvířat, hmotnost při narození nebo přírůstek tělesné
hmotnosti a nebyly zaznamenány žádné abnormality u mláďat. Hodnocení genové toxicity
neodhalilo důkaz pro mutagenní potenciál. Hodnocení intravenózního a subplantárního
podráždění neprokázalo žádné intravenózní podráždění v místě vpichu a po subplantární injekci
byl pozorován pouze mírný reverzibilní otok.

Souhrnně lze konstatovat, že popsané výsledky toxicity po jednorázovém a opakovaném podání,
reprodukční studie a studie mutagenity ukazují, že pozorovaná toxicita u těchto zvířecích modelů
8/9
souvisí obecně s vysokými toxickými dávkami, které jsou zcela mimo předpokládané rozmezí
klinických terapeutických dávek a sekundárně mimo farmakologický účinek tohoto léku.
Závěrem lze shrnout, že získané předklinické výsledky svědčí o celkové bezpečnosti etomidátu.

Publikované studie na zvířatech (včetně primátů) v dávkách vedoucích k lehké až středně silné
anestezii prokázaly, že použití anestetik v období rychlého růstu mozku nebo synaptogeneze vedlo
ke ztrátě buněk ve vyvíjejícím se mozku, což může být spojeno s dlouhodobými kognitivními
poruchami. Klinický význam těchto preklinických zjištění není znám.