Idarubicin accord Pro děti, pediatrická populace

- K léčbě první linie akutní myeloidní leukemie (AML), v kombinaci s cytarabinem, k navození
remise.

- K léčbě druhé linie relabující akutní lymfoblastické leukemie (ALL).


Přípravek Idarubicin Accord lze použít v kombinovaných chemoterapeutických režimech spolu s
dalšími cytotoxickými látkami (viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka se obvykle vypočítává na základě plochy povrchu těla (mg/m2).
Intravenózní podání.

Akutní nelymfocytární leukemie (AML)

Dospělí: U akutní nelymfocytární leukemie je doporučená dávka 12 mg/m2/den intravenózně po dobu
dnů v kombinovaném léčebném režimu s cytarabinem. Jiný dávkovací režim, který je možno použít
u akutní nelymfocytární leukemie v monoterapii nebo v kombinované léčbě je 8 mg/m2/den
intravenózně po dobu 5 dní.

Pediatrická populace: doporučené rozmezí dávek je 10-12 mg/m2/den intravenózně po dobu 3 dnů v
kombinovaném léčebném režimu s cytarabinem.

Akutní lymfocytární leukemie (ALL)

Dospělí: Jako monoterapie je doporučována dávka 12 mg/m2/den intravenózně po dobu 3 dnů.

Pediatrická populace: Jako monoterapie je doporučována dávka 10 mg/m2/den intravenózně po dobu
dnů.

Upozornění: Toto jsou pouze všeobecné pokyny. Pro přesné dávkování viz jednotlivé protokoly.

Všechny tyto dávkovací režimy mají brát v úvahu hematologický stav pacienta a v případě
kombinovaných režimů i dávkování ostatních cytotoxických látek.

Způsob podání
Intravenózní podávání idarubicinu má být prováděno s opatrností. Doporučuje se, aby se idarubicin
podával infuzním setem ve formě volně tekoucí intravenózní infuze s 0,9% roztokem chloridu
sodného po dobu 5-10 minut. Tento postup minimalizuje riziko trombózy nebo perivenózní
extravazace, které mohou vést k těžké celulitidě, tvorbě puchýřů a nekróze tkání. Nedoporučuje se
přímá injekce, vzhledem k riziku extravazace, která může nastat i při odpovídajícím návratu krve
aspirací jehlou.

4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na idarubicin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Hypersenzitivita na jiné antracykliny nebo antracendiony
• Těžká porucha funkce jater
• Těžká porucha funkce ledvin
• Nekontrolovaná infekce
• Závažná kardiomyopatie
• Nedávný infarkt myokardu
• Závažné arytmie
• Přetrvávající myelosuprese
• Předchozí léčba idarubicinem a/nebo jinými antracykliny a antracendiony v maximální
kumulativní dávce (viz bod 4.4).
• Kojení musí být během léčby přerušeno (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné
Idarubicin má být podáván jen pod dohledem lékařů se zkušenostmi s cytotoxickou léčbou.
To zajistí, aby byla okamžitě a účinně provedena léčba komplikací nemoci a/nebo její léčby (např.
hemoragie, přerůstající infekce).


Pacienti se mají před zahájením léčby idarubicinem zotavit z akutní toxicity předchozí cytotoxické
léčby (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce)

Srdeční funkce
Kardiotoxicita představuje riziko léčby antracykliny, které se může manifestovat časnými
(tj. akutními) nebo pozdními (tj. opožděnými) příhodami.

Časné (akutní) příhody: Časná kardiotoxicita idarubicinu spočívá především v sinusové tachykardii
a/nebo abnormalitami na EKG, jako jsou nespecifické změny ST úseku a T vlny. Byly hlášeny také
tachyarytmie, včetně předčasných ventrikulárních kontrakcí a ventrikulární tachykardie, bradykardie,
stejně tak atrioventrikulární a raménkové blokády. Tyto změny většinou nepředznamenávají rozvoj
pozdní kardiotoxicity, vzácně jsou klinicky významné a obecně nepředstavují důvod k přerušení léčby
idarubicinem.

Pozdní (opožděné) příhody: Pozdní kardiotoxicita se většinou rozvíjí v pozdější fázi léčby
idarubicinem nebo 2 až 3 měsíce po jejím ukončení, byly však hlášeny i změny pozdější, několik
měsíců až let po ukončení terapie. Pozdní kardiomyopatie se projevuje snížením ejekční frakce levé
komory (LVEF) a/nebo známkami a příznaky městnavého srdečního selhání (CHF), jako jsou
dyspnoe, plicní edém, edémy závislé na poloze těla, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites,
pleurální výpotek a cvalový rytmus (galop). Byly hlášeny i změny subakutní, jako je
perikarditida/myokarditida. Život ohrožující městnavé srdeční selhání je nejzávažnější formou
kardiomyopatie vyvolané antracykliny a představuje toxicitu limitující kumulativní dávku léku.

Limity kumulativní dávky idarubicin-hydrochloridu podaného intravenózně nebo perorálně nebyly
definovány. Nicméně kardiomyopatie spojená s idarubicinem byla hlášena u 5 % pacientů
používajících kumulativní intravenózní dávky 150 až 290 mg/m2. Dostupná data od pacientů léčených
perorálním idarubicin-hydrochloridem celkovými kumulativními dávkami až 400 mg/m2 naznačují
nízkou pravděpodobnost kardiotoxicity.

Předtím, než pacienti podstoupí léčbu idarubicinem, mají být zhodnoceny jejich srdeční funkce, které
pak musí být sledovány po celou dobu terapie, aby se tak snížilo riziko vzniku závažného srdečního
postižení. Riziko může být sníženo pravidelným monitorováním LVEF v průběhu léčby s jejím
okamžitým přerušením v případě první známky zhoršení funkce. Vhodné kvantitativní metody pro
opakované hodnocení srdečních funkcí (hodnocení LVEF) zahrnují radionuklidovou ventrikulografii
(MUGA) nebo echokardiografii (ECHO). Doporučuje se zhodnocení výchozího stavu srdeční funkce
pomocí EKG a buď MUGA nebo ECHO vyšetření, hlavně u pacientů s rizikovými faktory pro
zvýšenou kardiotoxicitu.
Opakované ECHO nebo MUGA zhodnocení LVEF má být prováděno hlavně u vyšších kumulativních
dávek antracyklinů. Technika použitá k hodnocení funkcí má být konzistentní po celou dobu sledování
pacienta.

Rizikové faktory pro srdeční toxicitu zahrnují aktivní či latentní kardiovaskulární onemocnění,
předchozí či současnou radioterapii v mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí terapii
antracykliny nebo antracendiony a současné užívání léků snižujících srdeční kontraktilitu nebo
kardiotoxických léků (např. trastuzumab). Antracykliny, včetně idarubicinu, nemají být podávány v
kombinaci s dalšími kardiotoxickými látkami, pokud nejsou pacientovy srdeční funkce pečlivě
monitorovány (viz bod 4.5). Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby jinými
kardiotoxickými látkami, zvláště takovými, které mají dlouhý biologický poločas, jako je trastuzumab,
mohou být také vystaveni zvýšenému riziku rozvoje kardiotoxicity. Hlášený biologický poločas
trastuzumabu je proměnlivý. Látka může v oběhu přetrvávat až 7 měsíců. Proto se lékaři mají vyhnout
zahájení terapie antracykliny až 7 měsíců po ukončení terapie trastuzumabem, pokud je to možné.
Pokud toto možné není, mají být srdeční funkce pacienta důkladně monitorovány.


U pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami a u těch s rizikovými faktory musí být srdeční
funkce zvlášť pečlivě sledovány. Kardiotoxicita idarubicinu se však může projevit i při nižších
kumulativních dávkách bez ohledu na přítomnost srdečních rizikových faktorů.

Zdá se, že u kojenců a dětí je náchylnost ke kardiotoxicitě indukované antracykliny vyšší a je nutné u
nich provádět dlouhodobé a pravidelné sledování srdečních funkcí.

Je možné, že toxicita idarubicinu a ostatních antracyklinů a antracendionů se sčítá.

Hematologická toxicita
Idarubicin je silné supresivum kostní dřeně. Závažná myelosuprese se vyskytne u všech pacientů
léčených tímto lékem v terapeutických dávkách.

Před každým cyklem terapie idarubicinem a během něj má být vyhodnocen hematologický profil
pacienta, včetně diferenciálního počtu leukocytů (WBS).

Hlavním projevem hematologické toxicity idarubicinu je reverzibilní na dávce závislá leukopenie
a/nebo granulocytopenie (neutropenie), které představují nejčastější akutní toxicitu limitující
dávkování tohoto léku.

Leukopenie a neutropenie jsou obvykle závažné; může se též objevit trombocytopenie a anemie. Počty
neutrofilů a trombocytů obvykle dosahují minima mezi 10. a 14. dnem po aplikaci léku, nicméně
počty buněk se ve většině případů navrací k normálním hodnotám během třetího týdne.
V průběhu závažné myelosuprese byla hlášena úmrtí v důsledku infekcí a/nebo krvácení.

Klinické důsledky závažné myelosuprese zahrnují horečku, infekce, sepsi/septikemii, septický šok,
krvácení, hypoxii tkání či smrt. Pokud se objeví febrilní neutropenie, doporučuje se léčba
intravenózními antibiotiky.

Sekundární leukemie
Sekundární leukemie, s preleukemickou fází či bez ní, byla hlášena u pacientů léčených antracykliny
(včetně idarubicinu). Sekundární leukemie je častější, pokud jsou tyto léky podávány spolu s
antineoplastickými látkami poškozujícími DNA, pokud byli pacienti předléčeni cytotoxickými léky,
nebo pokud byly dávky antracyklinů postupně zvyšovány. Tyto leukemie mohou mít 1-3letou latenci.

Gastrointestinální
Idarubicin je emetogenní. Mukositida (především stomatitida, méně často ezofagitida) se obecně
objevuje časně po podání léku a, pokud je závažná, může během několika dnů progredovat do
slizničních ulcerací. Většina pacientů se z těchto nežádoucích účinků zotaví do třetího týdne terapie.

Příležitostně byly pozorovány závažné gastrointestinální příhody (jako perforace a krvácení) u
pacientů léčených perorálním idarubicinem, kteří měli akutní leukemii nebo jiné patologie v
anamnéze, nebo dostávali léčiva, která jsou spojena s gastrointestinálními komplikacemi. U pacientů s
aktivním gastrointestinálním onemocněním a zvýšeným rizikem krvácení a/nebo perforace musí lékař
zvážit přínos a riziko perorální léčby idarubicinem.

Jaterní a renální funkce
Protože porucha funkce jater či ledvin může ovlivnit distribuci idarubicinu, mají být tyto funkce
hodnoceny pomocí běžných klinických laboratorních testů před zahájením léčby a potom v jejím
průběhu (s použitím sérové hladiny bilirubinu a kreatininu jako indikátorů). V řadě klinických studiích
fáze III byla léčba idarubicinem kontraindikována, pokud sérová hladina bilirubinu a/nebo kreatininu
přesáhla 2,0 mg%. U ostatních antracyklinů se při hladinách bilirubinu a kreatininu v rozmezí 1,2,0 mg% snižuje dávka o 50 %.



Účinky v místě aplikace
Aplikace do malé žíly či opakovaná aplikace do téže žíly mohou vést ke vzniku flebosklerózy. Riziko
vzniku flebitidy/tromboflebitidy v místě injekce lze minimalizovat dodržováním doporučené metody
aplikace.

Extravazace
Extravazace idarubicinu během intravenózního podání může vést k lokální bolesti, závažnému
poškození tkání (tvorba puchýřů, závažná celulitida) a nekróze. Pokud se během intravenózního
podávání idarubicinu objeví známky či příznaky extravazace, má být infuze léku okamžitě ukončena.

V případě extravazace může být použit dexrazoxan k prevenci nebo snížení poškození tkáně.

Syndrom nádorového rozpadu
Idarubicin může způsobovat hyperurikemii jako důsledek rozsáhlého katabolismu purinů, který
doprovází lékem způsobenou rychlou lýzu neoplastických buněk (syndrom nádorového rozpadu). Po
zahájení léčby mají být vyhodnoceny krevní hladiny kyseliny močové, draslíku, vápníku, fosfátu a
kreatininu. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem k prevenci hyperurikemie mohou
snížit riziko možných komplikací syndromu nádorového rozpadu.

Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím
Podání živých či atenuovaných vakcín (např. proti žluté zimnici) pacientům imunokompromitovaným
v důsledku podání chemoterapeutických látek včetně idarubicinu může mít za následek závažné či
fatální infekce. Pacienti používající idarubicin se mají vyvarovat vakcinací živou vakcínou. Usmrcené
či inaktivované vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Reprodukční systém
Mužům léčeným idarubicin-hydrochloridem je doporučeno používat během léčby účinnou
antikoncepci a je-li vhodné a dostupné, mají se poradit o možnosti uchování spermatu pro případ
nevratné infertility způsobené léčbou (viz bod 4.6).

Jiné
Stejně jako u jiných cytotoxických látek byly během léčby idarubicinem hlášeny případy
tromboflebitidy a trombembolických příhod, včetně plicní embolie.

Pacienti mají být informováni, že tento přípravek může způsobit červené zbarvení moči 1 až 2 dny po
podání.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.