Iluvien Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: PROTIZÁNĚTLIVÁ LÉČIVA, kortikosteroidy, samotné
ATC kód: S01BAKortikosteroidy inhibují zánětlivou odpověď na různé vyvolávající látky. Inhibují otok, fibrinová
depozita, dilataci kapilár, migraci leukocytů, kapilární proliferaci, proliferaci
fibroblastů, depozita kolagenu a vznik jizev související se zánětem.
Kortikosteroidy pravděpodobně působí prostřednictvím indukce inhibičních proteinů fosfolipázy A,
souhrnně označovaných jako lipokortiny. Předpokládá se, že tyto proteiny kontrolují biosyntézu
potentních mediátorů zánětu, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny inhibicí uvolnění společných

prekurzorů arachidonové kyseliny. Kyselina arachidonová je uvolňována z membránových
fosfolipidů prostřednictvím fosfolipázy A2. Kortikosteroidy také prokazatelně redukují hladinu
vaskulárního endotheliálního růstového faktoru, což je protein, který zvyšuje cévní permeabilitu a
způsobuje otok.
Diabetický makulární edém:
Účinnost přípravku ILUVIEN byla hodnocena ve dvou randomizovaných, multicentrických, dvojitě
zaslepených paralelních studiích zahrnujících pacienty s diabetickým makulárním edémem, kteří byli
dříve léčeni laserovou fotokoagulací minimálně jednou, z nichž každá zahrnovala tři roky sledování.
74,4 % pacientů bylo léčeno 1 implantátem, 21,6 % bylo léčeno 2 implantáty, 3,5 % bylo léčeno implantáty a 0,5 % 4 implantáty a 0 % > 4 implantáty). Primární cílový bod účinnosti v obou studiích
byl podíl pacientů, jejichž zrak se zlepšil o 15 písmen nebo více po 24 měsících. U každé z těchto
studií byl splněn primární cílový bod pro přípravek ILUVIEN (viz obrázek 1 pro integrované
výsledky primárního cílového bodu účinnosti).
Obrázek 1: Procento subjektů se zlepšením o ≥ 15 písmen oproti výchozímu stavu, integrované
studie FAME

















Když byla hodnocena účinnost jako funkce trvání choroby, pacienti s trváním DMO větším, než je
medián (≥ 3 roky), měli významně příznivou reakci na přípravek ILUVIEN, zatímco pacienti s
kratším trváním DMO nevykazovali další přínos proti kontrolní léčbě s ohledem na zlepšení zraku
(Obrázek 2 a 3). Tyto údaje z podskupiny podporují indikaci v bodě 4.1 o použití u pacientů
s chronickou DMO (tzn. trvání alespoň 3 roky).


Obrázek 2: Srovnání procenta pacientů se zlepšením ≥ 15 písmen oproti výchozímu BCVA
(nejlépe upravené ostrosti zraku) a průměrná změna od výchozí hodnoty překročení
tloušťky centrálního bodu podle skupiny trvání DMO ≥ 3 roky

































DMO ≥ 3 roky



ILUVIEN (N=209)
ILUVIEN (N=207)
ILUVIEN (N=207)
ILUVIEN (N=209)

Obrázek 3: Srovnání průměrné změny od výchozí hodnoty překročení tloušťky centrálního
bodu a procento pacientů se zlepšením ≥ 15 písmen od výchozího BCVA podle
skupiny trvání DMO < 3 roky
DMO < 3 roky






ILUVIEN (N=207)
ILUVIEN (N=166) ILUVIEN (N=166)

Byla dokončena studie IRISS, 6letá poregistrační studie bezpečnosti (M-01-12-001), zahrnující údaje
od 556 pacientů (695 očí), která neprokázala žádná další bezpečnostní rizika k těm, která byla zjištěna
ve studiích FAME.
Neinfekční uveitida zadního segmentu
Program vývoje přípravku ILUVIEN pro neinfekční uveitidu postihující zadní segment oka zahrnuje
dvě studie fáze 3 hodnotící bezpečnost a účinnost fluocinolon-acetonidu 0,2 mikrogramu/den ve
srovnání se simulovanou injekcí v průběhu 36měsíčního období. Obě studie jsou prospektivní,
randomizované, dvojitě zaslepené, simulovanou injekcí kontrolované, multicentrické studie zahrnující
celkem 282 pacientů, kteří dostávali buď jednorázovou léčbu fluocinolon-acetonidem (188 subjektů)
nebo simulovanou injekci (94 subjektů). Kritéria způsobilosti byla navržena pro nábor subjektů s
recidivující nebo persistentní chorobou. Výchozí oční charakteristiky pacientů zařazených do studií
jsou uvedeny v tabulce 2:

Tabulka 2: Výchozí oční charakteristiky hodnoceného oka (populace k léčbě ITT): PSV-FAI-
001 a PSV-FAI-
Populace ITT
PSV-FAI-001 PSV-FAI-
FAI
vložka
(N=87)
Simulovan
á léčba
(N=42)
FAI
vložka
(N=101)
Simulovan
á léčba
(N=52)
BCVA písmena, průměr (SD) 66,9(15,49) 64,9(15,53) 66,4(15,85) 63,6(16,82)
Závažnost zakalení sklivce
0/0,5+ 48 (55,2) 21 (50,0) 37(36,6) 14(27,0)
1/2+ 39 (44,8) 21(50,0) 64(63,3) 38(73,1)
3/4+ 0 0 0 Buňky přední komory
0/0,5+ 77(88,5) 33(78,6) 93(92,0) 49(94,3)
1/2+ 10(11,5) 9(21,4) 8(7,9) 3(5,8)
3/4+ 0 0 0 Nitrooční tlak (NOT)
Průměr (SD) 13,9 (3,12) 13,6 (3,15) 13,3 (3,07) 13,1 (2,60)
Závažnost makulárního edému
(μm)
CST<37 (42,5) 14 (33,3) 70 (69,3) 36 (69,2)
CST≥300 48 (55,2) 27 (64,3) 30 (29,7) 14 (26,9)
BCVA = nejlepší korigovaná zraková ostrost; CST = tloušťka centrálního podpole; SD=standardní odchylka
Údaje jsou číslo (%) s výjimkou, kde je specifikováno.

Primární koncový parametr účinnosti byl založen na podílu subjektů s absencí recidivy uveitidy mezi
randomizací a 6. měsícem, kde byla recidiva definována jako:
(a) ≥ 2 krokové zvýšení počtu buněk ve vysoko výkonném poli ve srovnání s výchozím stavem nebo
jakýkoliv časový bod návštěvy před měsícem 6, nebo
(b) zvýšení zákalu sklivce ≥ 2 kroky ve srovnání s výchozím stavem nebo jakýkoliv časový bod
návštěvy před měsícem 6, nebo
(c) ztráta nejlépe korigované zrakové ostrosti ≥ 15 písmen ve srovnání s výchozím stavem při
jakémkoliv časovém bodu návštěvy před měsícem 6.
Jakékoliv kritérium použité pro definici recidivy muselo být přičteno pouze neinfekční uveitidě.
Subjekt, u něhož se dříve nevyskytla recidiva, definovaná v bodech (a), (b), (c), a který užíval
systémové kortikostereoidy nebo imunosupresiva nebo intra-/periokulární nebo topické
kortikosteroidy v hodnoceném oku kdykoliv během studie před měsícem 6, byl považován za subjekt
s recidivou. Recidiva mohla být léčena pomocí standardní péče dle kritérií definovaných protokolem.


V každé klinické studii fáze 3 byl splněn primární koncový parametr. V tabulce 3 a 4 jsou uvedeny
výsledky primárních koncových parametrů účinnosti se srovnáním podílu recidiv uveitidy v
hodnoceném oku proti simulované kontrole. Viz obrázek 4, kde je uvedeno srovnání času do recidivy
uveitidy v těchto léčebných skupinách.

Tabulka 3: Podíl subjektů s recidivou uveitidy v hodnoceném oku během 6 měsíců (populace
ITT): PSV-FAI-001 a PSV-FAI-Populace ITT
PSV-FAI-001 PSV-FAI-
FAI vložka
(N=87)
Simulovaná
injekce
(N=42)
FAI
vložka
(N=101)
Simulovaná
injekce
(N=52)
Recidiva během 6 měsíců, n (%) 24 (27,6) 38(90,5) 26 (25,%)
31 (59,6 %)
Žádná recidiva během 6 měsíců, n
(%)
63(72,4) 4(9,5) 75 (74,%)
21 (40,4 %)
Rozdíl od simulované léčby1
Poměr šancí 24,94 4,26
95% IS 8,04, 77,39 2,09, 8,Hodnota P <0.001 <0,Rozdíl od simulované léčby2
Procentuální rozdíl 62,9 % 33,9 %
95% IS (50,0 %, 75,8 %) (18,0 %, 49,7 %)
Hodnota P <0,001 <0,1 Poměr šancí a 95% interval spolehlivosti vychází z Mantel-Haenszelova testu. Hodnota P vychází z chí-
square testu upraveným pro kontinuitu srovnávajícím mezi léčebnými skupinami počet subjektů s a bez recidivy
uveitidy po 6 měsících.
Hodnota P vychází z Cochran-Mantel-Haenszelova chí-square testu pro obecné asociace srovnávajícím mezi
léčebnými skupinami počet subjektů s nebo bez recidivy uveitidy po 6 měsících.

Tabulka 4: Podíl subjektů s recidivující uveitidou v hodnoceném oku během 6 měsíců (populace
ITT ): souhrn studií uveitidy
Populace ITT
FAI vložka
(N=188)
Simulovaná injekce
(N=94)
Recidiva během 6 měsíců, n (%) 50 (26,6) 69 (73,4)
Žádná recidiva během 6 měsíců, n (%) 138 (73,4) 25 (26,6)
Rozdíl od simulované léčby1
Poměr šancí 7,95% IS (4,35; 13,34)
Hodnota P <0,Rozdíl od simulované léčby2
Procentuální rozdíl 46,8 %
95% IS (35,9 %, 57,8 %)
Hodnota P <0,1 Poměr šancí a 95% interval spolehlivosti vychází z Mantel-Haenszelova testu. Hodnota P vychází z chí-
square testu upraveným pro kontinuitu srovnávajícím mezi léčebnými skupinami počet subjektů s a bez recidivy
uveitidy po 6 měsících.
Hodnota P vychází z Cochran-Mantel-Haenszelova chí-square testu pro obecné asociace srovnávajícím mezi
léčebnými skupinami počet subjektů s nebo bez recidivy uveitidy po 6 měsících.

Obrázek 4: Kaplan-Meier záznam času do prvních recidiv uveitidy v hodnoceném oku během měsíců (ITT): souhrn studií uveitidy

Hodnota p (p<0,001) srovnávající dvě distribuce času do recidivy uveitidy je založena na log-rank testu.
V populaci ITT byla recidiva uveitidy v hodnoceném oku hlášená po 6 měsících významně (p<0,001)
nižší ve skupině s přípravkem ILUVIEN (37,9%) ve srovnání se skupinou se simulovanou injekcí
(97,6%); poměr šancí pro rozdíl od simulované injekce byl 67,09 (95% IS: 8,81, 511,06).
Přetrvávání účinnosti bylo prokázáno pomocí výsledků v 36. měsíci ve studii fáze 3 zahájené jako
první (PSV-FAI-001) (viz tabulka pro výsledky PSV-FAI-001 primárního koncového bodu účinnosti
srovnávající podíl recidivu uveitidy v hodnoceném oku versus simulovaná kontrola a obrázek pro
srovnání času do recidivy uveitidy v těchto léčebných skupinách).

Tabulka 5: Podíl subjektů s recidivou uveitidy v hodnoceném oku během 36 měsíců (populace
ITT) PSV-FAI-Populace ITT
FAI vložka
(N=87)
Simulovaná injekce
(N=42)
Recidiva během 36 měsíců, n (%) 57 (65,5%) 41 (97,6%)
Žádná recidiva během 36 měsíců, n (%) 30 (34,5%) 1 (2,4%)
Rozdíl od simulované injekce1
Poměr šancí 21,95% IS (2,83; 164,70)
Hodnota P <0,Rozdíl od simulované léčby2
Procentuální rozdíl 32,1%
95% IS (21,1%, 43,1%)
Hodnota P <0,1 Poměr šancí a 95% interval spolehlivosti vychází z Mantel-Haenszelova testu. Hodnota P vychází z chí-
square testu upraveného pro kontinuitu srovnávajícím mezi léčebnými skupinami počtu subjektů s a bez
recidivy uveitidy po 36 měsících.
Hodnota P vychází z Cochran-Mantel-Haenszelova chí-square testu pro obecné asociace srovnávajícím mezi
léčebnými skupinami počet subjektů s nebo bez recidivy uveitidy po 36 měsících.
FAI vložka (N=188) Simulovaná injekce (N=94)
Čas (dny)


Obrázek 5: Kaplan-Meier záznam času do prvních recidiv uveitidy v hodnoceném oku během
36 měsíců (populace ITT): PSV-FAI-

V populaci ITT byla recidiva uveitidy v hodnoceném oku během 36 měsíců významně nižší (p<0,001)
ve skupině s přípravkem ILUVIEN ve srovnání se skupinou se simulovanou injekcí.

























Čas (dny)

Tabulka 6: Počet recidiv uveitidy v hodnoceném oku během 6 měsíců (populace k léčbě (ITT):
PSV-FAI-001 a PSV-FAI-
Populace ITT
PSV-FAI-001 PSV-FAI-
FAI vložka
(N=87)
Simulovaná
injekce
(N=42)
FAI vložka
(N=101)
Simulovaná
injekce
(N=52)
Celkový počet recidiv 36 70 59 Počet pacientů s minimálně
jednou recidivou
24 38 26 Počet recidiv na jednoho
pacienta

N 87 42 101 Průměr (SD) 0,4 (0,76) 1,7 (1,07) 0,6 (1,34) 1,0 (1,21)
Medián 0,0 1,0 0,0 1,Minimum, maximum (0, 3) (0, 5) (0, 9) (0, 6)
63 (72,4%) 4 (9,5%) 75 (74,3%) 21 (40,4%)
14 (16,1%) 18 (42,9%) 12 (11,9 %) 18 (34,6%)
8 (9,2%) 10 (23,8%) 4 (4,0 %) 8 (15,4%)
2 (2,3%) 9 (21,4%) 7 (6,9%) 3 (5,8 %)
0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,0%) 1 (1,9%)
0 (0,0%) 1 (2,4%) 1 (1,0%) 0 (0,0%)
>5 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,0%) 1 (1,9%)
Rozdíl od simulované léčby1
Odhad -1,3 -0,95% IS (-1,62; -0,88) (-0,87; 0,00)
P hodnota <0,001 0,1 Hodnota P vychází z variační analýzy jednoho vzorku s léčebnou skupinou jako fixním efektem srovnávajícím
průměrný počet recidiv uveitidy během 36 měsíců.






















Tabulka 7: Počet recidiv uveitidy v hodnoceném oku během 36 měsíců (cíl léčit (populace ITT):
PSV-FAI-1 Hodnota P vychází z variační analýzy jednoho vzorku s léčebnou skupinou jako fixním efektem srovnávajícím
průměrný počet recidiv uveitidy během 36 měsíců.
Pacienti léčení přípravkem ILUVIEN měli významně méně recidiv během 36 měsíců než pacienti,
kteří byli léčeni simulovanou léčbou (1,7 recidiv vs. 5,3 recidiv, p<0,001).


Populace ITT
FAI vložka
(N=87)
Simulovaná injekce
(N=42)
Celkový počet recidiv 149 Počet pacientů s minimálně jednou recidivou 57 Počet recidiv na jednoho pacienta
N 87 Průměr (SD) 1,7 (2,42) 5,3 (3,84)
Medián 1,0 5,Minimum, maximum (0, 15) (0, 15)
30 (34,5%) 1(2,4%)
29 (33,3%) 5 (11,9%)
7 (8,0%) 7 (16,7%)
8 (9,2%) 4 (9,5%)
4 (4,6%) 3 (7,1%)
2 (2,3%) 5 (11,9%)
>5 7 (8,0%) 17 (40,5%)
Rozdíl od simulované léčby1
Odhad -3,95% IS (-4,89; -2,30)
P hodnota <0,
Tabulka 8: Počet doplňkových terapií pro uveitidu v hodnoceném oku během 36 měsíců
(populace ITT): PSV-FAI-001 a PSV-FAI-
Populace ITT
PSV-FAI-001 PSV-FAI-
FAI vložka
(N=87)
Simulovaná
injekce
(N=42)
FAI vložka
(N=101)
Simulovaná
injekce
(N=52)
Systémové steroidy nebo
imunosupresiva

Celkový počet recidiv 21 24 25 Počet subjektů s minimálně jednou
recidivou
13 (14,9%) 16 (38,1%) 14 (13,9%) 11 (21,2%)
Rozdíl od simulované léčby1
Procentuální rozdíl 23,2% 7,3%
95% IS (6,7%; 39,6%) (-5,7%; 20,3%)
Hodnota P 0,003 0,Intra/periokulární steroidy
Celkový počet recidiv 5 35 2 Počet subjektů s minimálně jednou
recidivou
5(5,7%) 24(57,1%) 2(2%) 19(36,5%)
Rozdíl od simulované léčby1
Procentuální rozdíl 51,4% 34,6%
95% IS (35,7%; 67,1%) (21,2%; 47,9%)
Hodnota P <0,001 <0,Topický steroid
Celkový počet recidiv 17 22 11 Počet subjektů s minimálně jednou
recidivou
15(17,2%) 18(42,9%) 10 (9,9%) 12(23,1%)
Rozdíl od simulované léčby1
Procentuální rozdíl 25,6% 13,2%
95% IS (8,7%; 42,6%) (0,3%; 26,0%)
Hodnota P 0,002 0,1 Hodnota P vychází z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-square testu pro obecné asociace srovnávající mezi
léčebnými skupinami počet subjektů s nebo bez použití doplňkové léčby.



Tabulka 9: Počet doplňkových terapií pro uveitidu v hodnoceném oku během 36 měsíců
(populace ITT): PSV-FAI-Populace ITT

FAI vložka
(N=87)
Simulovaná
injekce
(N=42)
Systémové steroidy nebo imunosupresiva
Celkový počet recidiv 61 Počet subjektů s minimálně jednou recidivou 30 (34,5%) 21 (50,0%)
Rozdíl od simulované léčby1
Procentuální rozdíl 15,5%
95% IS (-2,6%; 33,6%)
Hodnota P 0,Intra/periokulární steroidy
Celkový počet recidiv 23 Počet subjektů s minimálně jednou recidivou 17 (19,5%) 29 (69,0%)
Rozdíl od simulované léčby1
Procentuální rozdíl 49,5%
95% IS (33,2%; 65,8%)
Hodnota P <0,Topický steroid
Celkový počet recidiv 40 Počet subjektů s minimálně jednou recidivou 24 (27,6%) 24 (57,1%)
Rozdíl od simulované léčby1
Procentuální rozdíl 29,6%
95% IS (11,9%; 47,2%)
Hodnota P 0,1 Hodnota P vychází z Cochran-Mantel-Haenszelova chi-square testu pro obecné asociace srovnávající mezi
léčebnými skupinami počet subjektů s nebo bez použití doplňkové léčby.
Významně méně pacientů léčených přípravkem ILUVIEN versus simulovaná léčba vyžadovalo
doplňkové intra/periokulární steroidy (19,5 % vs 69,0%, p<0,001) nebo topické steroidy (27,6 % vs
57,1 %, p=0,001). Méně pacientů vyžadovalo doplňkovou léčbu systémovými steroidy nebo
imunosupresivní terapii (34,5 % vs 50,0%, p= 0,092).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s intravitreálně podávaným fluocinolon-acetonidem u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu
diabetického makulárního edému. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.