Orkambi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému, ATC kód: R07AX
Mechanismus účinku

Protein CFTR je chloridový kanál přítomný na povrchu epitelových buněk mnoha orgánů. Mutace
F508del ovlivňuje protein CFTR mnoha způsoby, zejména zapříčiněním defektu při tvorbě a přesunu
proteinu v buňce, což snižuje množství proteinu CFTR na buněčném povrchu. Na povrch buňky se
dostane pouze malé množství proteinu F508del-CFTR, které má nízkou pravděpodobnost otevření
kanálu protein F508del-CFTR a zlepšuje jeho tvorbu a přesun v buňce, čímž dochází ke zvýšení množství
funkčních proteinů CFTR na buněčném povrchu. Ivakaftor je potenciátor proteinu CFTR, který
usnadňuje zvýšený transport chloridů potencováním pravděpodobnosti otevření kanálu proteinu CFTR
na buněčném povrchu. Kombinovaným účinkem lumakaftoru a ivakaftoru je zvýšené množství
a zvýšená funkčnost proteinu F508del-CFTR na buněčném povrchu, což vede ke zvýšenému
transportu chloridových iontů. Přesné mechanismy, kterými lumakaftor zlepšuje tvorbu a přesun
proteinu F508del-CFTR a ivakaftor potencuje protein F508del-CFTR, nejsou známy.

Farmakodynamické účinky

Účinky na množství chloridů v potu

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let
byly hodnoceny změny množství chloridů v potu v odpovědi na podávání samotného lumakaftoru
nebo lumakaftoru v kombinaci s ivakaftorem. V této studii 10 pacientů F508del-CFTR28 dnů s následným přidáním ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin po dobu dalších 28 dnů,
a léčbu placebem dokončilo 25 pacientů F508dela placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od začátku studie do 28. dne,
byl statisticky významný při hodnotě -8,2 mmol/l CI]: -14; -2250 mg každých 12 hodin a placebem, hodnocený jako průměrná změna množství chloridů v potu od
začátku studie do 56. dne, byl statisticky významný při hodnotě -11 mmol/l
Ve studii 809-109 byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byl léčebný rozdíl metodou nejmenších čtverců24. týdnu v porovnání s placebem -24,9 mmol/l získaný metodou nejmenších čtvercův 15. dni a ve 4. týdnu v porovnání s placebem byl –20,8 mmol/l < 0,0001
Změny v FEV
V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2 u pacientů s CF ve věku od 18 let byly
také hodnoceny změny v ppFEV1 v odpovědi na lumakaftor samotný nebo v kombinaci s ivakaftorem.
Léčebný rozdíl mezi samotným lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin a placebem,
hodnocený jako průměrná absolutní změna ppFEV1, byl -4,6 procentních bodů počátku do 28. dne, 4,2 procentních bodů bodů lumakaftorem
Snížení tepové frekvence

V průběhu placebem kontrolovaných studií fáze 3 trvajících 24 týdnů bylo maximální snížení tepové
frekvence o 6 tepů za minutu oproti počáteční hodnotě pozorováno 1. a 15. den přibližně za 4 až
hodin po užití dávky. Po 15. dnu nebyla v těchto studiích tepová frekvence v období po užití dávky
sledována. Od 4. týdne se u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem pohybovala změna
průměrné tepové frekvence před podáním dávky v rozmezí od 1 do 2 tepů za minutu pod počáteční
hodnotou. V průběhu léčby byl procentní podíl pacientů s hodnotami tepové frekvence < 50 tepů za
minutu 11 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 4,9 % u pacientů
užívajících placebo.

Srdeční elektrofyziologie

V podrobné QT klinické studii hodnotící lumakaftor 600 mg jednou denně / ivakaftor 250 mg každých
12 hodin a lumakaftor 1 000 mg jednou denně / ivakaftor 450 mg každých 12 hodin nenastaly
významné změny QTc intervalu ani krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie u pacientů s CF ve věku 12 let a více, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del v genu
CFTR

Účinnost kombinace lumakaftor/ivakaftor byla u pacientů s CF, kteří jsou homozygotními nosiči
mutace F508del v genu CFTR, hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných klinických studiích s 1 108 klinicky stabilními pacienty s CF, z nichž 737 pacientů
bylo randomizováno k podávání lumakaftoru/ivakaftoru. Pacienti v obou studiích byli randomizováni
v poměru 1:1:1 k užívání lumakaftoru v dávce 600 mg jednou denně / ivakaftoru v dávce 250 mg
každých 12 hodin, lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg
každých 12 hodin, nebo placeba. Pacienti užívali hodnocený lék s jídlem s obsahem tuku po dobu
24 týdnů. Kromě něj užívali svou předepsanou léčbu CF antibiotika, dornasu alfa a hypertonický roztok chloridu sodnéhok pokračování v prodloužené zaslepené studii.

Ve studii 809-103 bylo hodnoceno 549 pacientů s CF ve věku od 12 let s hodnotou ppFEV1 při screeningu mezi 40-90 věk 25,0 letstudie 60,5 [rozmezí: 31,3 až 99,8]Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa nebo Mycobacterium abscessus, nebo u kterých byly
zaznamenány 3 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů ≥ 3násobek ULN nebo hladina celkového bilirubinu ≥ 2násobek ULN
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích absolutní změna hodnoty ppFEV1 ve
24. týdnu oproti počáteční hodnotě. Další parametry účinnosti zahrnovaly relativní změnu hodnoty
ppFEV1 oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu indexu tělesné hmotnosti oproti počáteční hodnotě, absolutní změnu v respirační doméně revidovaného dotazníku pro cystickou
fibrózu ve 24. týdnu dosáhli relativní změny hodnoty ppFEV1 oproti výchozí hodnotě o ≥ 5 %, a počet případů
plicní exacerbace do 24. týdne.

V obou studiích vedla léčba lumakaftorem/ivakaftorem ke statisticky významnému zlepšení hodnoty
ppFEV1 zachováno po celé léčebné období trvající 24 týdnů. Patnáctý den byl v souhrnných studiích 809-a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny hodnotě mezi lumakaftorem v dávce 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin
a placebem 2,51 procentního bodu ohledu na věk, závažnost onemocnění, pohlaví a geografickou oblast. Do studií fáze s lumakaftorem/ivakaftorem bylo zahrnuto 81 pacientů s počáteční hodnotou ppFEV1 < 40. Léčebný
rozdíl v této podskupině byl srovnatelný s léčebným rozdílem u pacientů s hodnotou ppFEV1 ≥ 40. Ve
24. týdnu byl v souhrnných studiích 809-103 a 809-104 léčebný rozdíl průměrné absolutní změny
v dávce 250 mg každých 12 hodin a placebem 3,39 procentního bodu s hodnotou ppFEV1 < 40 a 2,47 procentního bodu
Tabulka 6: Shrnutí primárních a klíčových sekundárních výsledků ve studii 809-a studii 809-104*


StudieSouhrnný výsledek⠀studie 809-aPlacebo
LUM 400každých
12 hod / IVA
250 mg
každých
12 hod
Placebo
LUM 400 mg
každých
12 hod / IVA
250 mg
každých
12 hod
Placebo
LUM
400 mg
každých
12 hod / IVA
250 mg
každých
12 hod
Absolutní
změna
hodnoty
ppFEV1 ve
24. týdnu
bodyLéčebný
rozdíl –
2,2,2,Změna
v rámci
skupiny
-0,1,-0,2,-0,2,Relativní
změna
hodnoty
ppFEV1 ve
24. týdnu
Léčebný
rozdíl –
4,⠀瀀4,㘹 
⠀瀀4Ⰰ⠀瀀Změna
v rámci
skupiny
-0,3,0,4,-0,4,Absolutní
změna
BMI ve
24. týdnu
Léčebný
rozdíl –
0,⠀瀀〬⠀瀀〬⠀瀀Změna
〬⠀瀀㔩 
　Ⰰ0,0,0,⠀瀀㘩 
〬Absolutní
změna
skóre
v respirač
ní doméně
CFQ-R ve
24. týdnu
Léčebný
rozdíl –
1,⠀瀀⠀瀀Změna
v rámci
skupiny
1,2,2,5,1,4,Podíl
pacientů
s relativní
změnou
hodnoty
ppFEV1 ve
24. týdnu
o • 5 %
% 25 % 32 % 26 % 41 % 26 % 37 %
Poměr
šancí –
1,1,1,Počet
případů
plicní
exacerbace
do
24. týdne
Počet
příhod
výskyt za
48Poměr
četnosti〬㘶 
⠀瀀〬㔷 
⠀瀀〬㘱 
⠀瀀*V každé studii byl proveden hierarchický postup testování primárních a sekundárních cílových parametrů v každé aktivně
léčené skupině oproti placebu; pro statistickou významnost byla v každém kroku vyžadována hodnota p ≤ 0,0250; tato
hladina významnosti musela být dosažena také ve všech předcházejících testech.
†Indikuje statistickou významnost potvrzenou v hierarchickém postupu testování.

Ve 24. týdnu byl podíl pacientů, u kterých nedošlo k plicní exacerbaci, významně vyšší ve skupině
léčené lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s placebem. V souhrnné analýze bylo relativní riziko
exacerbace do 24. týdne u subjektů léčených lumakaftorem/ivakaftorem 400 mg / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin; n = 369snížení o 39 % oproti placebu. Poměrný výskyt příhod za rok, anualizovaný na 48 týdnů, byl 0,70 ve
skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 1,14 ve skupině s placebem. Léčba lumakaftorem/ivakaftorem
v porovnání s placebem významně snížila riziko exacerbace vyžadující hospitalizaci o 61 % četnosti = 0,39; p < 0,0001; poměrný výskyt příhod za 48 týdnů 0,17 ve skupině
s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,45 ve skupině s placebemvyžadujících léčbu intravenózními antibiotiky o 56 % výskyt příhod za 48 týdnů 0,25 ve skupině s lumakaftorem/ivakaftorem a 0,58 ve skupině s placebemTyto výsledky nejsou považovány za statisticky významné v rámci hierarchie testování v jednotlivých
studiích.

Dlouhodobá pokračovací studie bezpečnosti a účinnosti

Studie 809-105 byla multicentrická, pokračovací, prodloužená studie fáze 3 s paralelními skupinami
u pacientů s CF, do které byli zařazeni pacienti ve věku 12 let a starší ze studie 809-103 a studie 104. Tato prodloužená studie byla zaměřena na hodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby
lumakaftorem/ivakaftorem. Z 1 108 pacientů, kteří dostávali jakoukoli léčbu ve studii 809-103 nebo
studii 809-104, bylo 1 029 120 týdnůkaždých 12 hodin nebo lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce
250 mg každých 12 hodin72. týden studie 809-105 s analýzou senzitivity, která zahrnovala údaje až po 96. týden studie 105.
Pacienti léčení ve studii 809-103 nebo ve studii 809-104 lumakaftorem/ivakaftorem vykazovali oproti
počáteční hodnotě účinek, který se udržel po dobu dalších 96 týdnů během studie 809-105. U pacientů,
kteří byli převedení z podávání placeba na aktivní léčbu, byly pozorovány obdobné změny jako
u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem ve studii 809-103 nebo 809-104 Výsledky studie 809-105 jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulce 7.

Obrázek 1: Absolutní změna předpokládané hodnoty FEV1 vyjádřené v procentech oproti
počáteční hodnotě při každé návštěvě†



PH D T T T T P P P P P P P P P P
15 4 8 16 24 D15 T 8 T 16 T 24 T 36 T 48 T 60 T 72 T 84 T 96
Návštěva



† Ze studií 809-103, 809-104 a 809-
Zkratky: LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor; PH = počáteční hodnota; D = den; T = týden; P = prodloužení. CI = interval
spolehlivosti; ppFEV1 = hodnota objemu usilovného výdechu za 1 sekundu v procentech předpokládané hodnoty

Tabulka 7: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-105*

Počáteční
hodnota a cílový
parametr
3
HYHGHQtOXPDNDIWRUHP12 hod /
ivakaftorem 250 mg každých
12 hod
lumakaftor 400 mg každých 12 hod
/
ivakaftor 250 mg každých 12 hod
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãtFK
þWYHUF
$
KRGQRWD
p 
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãtFK
þWYHUF
$
3RþiWHþQt
KRGQRWD60,60,Absolutní změna hodnoty ppFEV㄀Prodloužení
72. týden
ㄬ㔀 



0, 〬⠀

0,Prodloužení
㤶⸀〬⠀

0, 〬⠀

0,Absolut
ní změna hodnoty
ppFEV
1, 
průměry metodou nejmenších
čtverců

LUM 400 mg každých 12 hod / IVA 250 mg každých 12 hod
Placebo / LUM 400 mg každých 12 hod / IVA 250 mg každých 12 hod
Placebo

Počáteční
hodnota a cílový
parametr
3
HYHGHQtOXPDNDIWRUHP12 hod /
ivakaftorem 250 mg každých
12 hod
lumakaftor 400 mg každých 12 hod
/
ivakaftor 250 mg každých 12 hod
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãtFK
þWYHUF
$
KRGQRWD
p 
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãtFK
þWYHUF
$
5HODWLYQt
Prodloužení
72. týden



0, 1,4


0,


Prodloužení
㤶⸀ㄬ㄀ 
⠀

0, ㄬ⠀

0,Počáteční
hodnota BMI
20, 21,
Absolutní změna BMI od počáteční hodnoty
Prodloužení
72. týden
〬㘲


<0, 0,69


<0,


Prodloužení
㤶⸀ 
〬㜶

<0, 0,96


<0,Počáteční
hodnota skóre
v respirační
doméně CFQ-R
70, 68,⠀Absolutní změna skóre v respirační doméně CFQ-R Prodloužení
㜲⸀3,3


0, 5,7


<0,


Prodloužení
㤶⸀〬⠀

0, 3,5


0,Počáteční
hodnota a cílový
parametr
3
HYHGHQtOXPDNDIWRUHP12 hod /
ivakaftorem 250 mg každých
12 hod
lumakaftor 400 mg každých 12 hod
/
ivakaftor 250 mg každých 12 hod
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãtFK
þWYHUF
$
KRGQRWD
p 
Průměr
3U
$P
U\
PHWRGRX
QHMPHQãtFK
þWYHUF
$
3RþHW
Počet příhod na
pacientorok
za 48 WêGQ
$

0,69


0,65


Počet příhod
vyžadujících
hospitalizaci na
pacientorok
za 48 WêGQ
$

0,24  


Počet příhod
vyžadujících
intravenózní
antibiotickou
terapii na
pacientorok
za 48 WêGQ
$
 0,32  

*Celkem 82 % došlo k přerušení účasti z jiného důvodu než je bezpečnost.
** U pacientů převedených ze studie 809-103 a studie 809-104 lumakaftor/ivakaftorivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním.
*** Poměrný výskyt příhod na pacientorok byl anualizován na 48 týdnů.
† U pacientů převedených po studii 809-103 a studii 809-104 lumakaftorem/ivakaftoremivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin této skupině pacientů je v souladu s doporučeným dávkováním.
‡ Počáteční hodnotou u pacientů převedených ze skupiny užívající placebo na léčbu lumakaftorem v dávce 400 mg každých
12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla počáteční hodnota studie 809-105. Počáteční hodnotou
u pacientů léčených lumakaftorem v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftorem v dávce 250 mg každých 12 hodin byla
počáteční hodnota ze studií 809-103 a 809-104.

Studie u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR

Studie 809-102 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie
fáze 2 se 125 pacienty s CF ve věku 18 let a staršími, u kterých byly zjištěny hodnoty ppFEV1 40-včetně, a kteří jsou nosiči mutace F508del na jedné alele a současně jsou na druhé alele nosiči mutace,
o níž se předpokládá, že vede k nedostatečné tvorbě proteinu CFTR, nebo k CFTR, který in vitro
neodpovídá na ivakaftor.

Pacienti byli léčeni buď lumakaftorem/ivakaftorem předepsanou léčbou CF. Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení funkce plic, stanovené jako
průměrná absolutní změna hodnoty ppFEV1 56. den v porovnání s počáteční hodnotou. Léčba
lumakaftorem/ivakaftorem nevedla u pacientů s CF, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace F508del
v genu CFTR, k významnému zlepšení hodnoty ppFEV1 v porovnání s placebem
Pediatrická populace

Studie u pacientů s CF ve věku 6 až méně než 12 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del
v genu CFTR

Studie 809-109 byla placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, trvající 24 týdnů, s 204 pacienty
s CF ve věku 6 až méně než 12 let s očišťovacím indexem plic ppFEV1 89,8 na počátku [rozmezí: 48,6 až 119,6]lumakaftor 200 mg / ivakaftor 250 mg každých 12 hodin kteří měli 2 nebo více abnormálních výsledků funkčních jaterních testů ≥ 3násobek ULNbyli ze studie vyloučeni.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla absolutní změna LCI2,5 od počáteční hodnoty do
24. týdne. Klíčové sekundární parametry zahrnovaly průměrnou absolutní změnu hladiny chloridů
v potu v 15. dni, 4. týdnu a 24. týdnu 24. týdnu a absolutní změnu respirační domény CFQ-R od počátku do 24. týdne. Tyto výsledky jsou
uvedeny níže v tabulce 8:

Tabulka 8: Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledků ze studie 809-
Placebo
LUM 12 hod
Primární cílový parametr
Absolutní změna
očišťovacího indexu plic
do 24. týdne
Léčebný rozdíl – -1,09 Změna v rámci skupiny 0,08 Klíčové sekundární cílové parametry*
Absolutní změna BMI
ve 24. týdnu Léčebný rozdíl – 0,11 Změna v rámci skupiny 0,27 Absolutní změna skóre
respirační domény CFQ-R
do 24. týdne Léčebný rozdíl – 2,5 Změna v rámci skupiny 3,0* Studie zahrnovala klíčové sekundární a ostatní sekundární parametry

Předpokládaná procentuální hodnota FEV1 byla také vyhodnocena jako klinicky významný další
sekundární cílový parametr. U pacientů, kteří dostávali lumakaftor/ivakaftor, byl léčebný rozdíl
absolutní změny ppFEV1 od počáteční hodnoty do 24. týdne 2,4
Pacienti s CF ve věku 6 let a starší ze studie 809-106 a studie 809-011 byli zařazeni do multicentrické,
pokračovací prodloužené studie fáze 3 k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby lumakaftorem/ivakaftorem. Z 262 pacientů,
kterým byla podávána jakákoli léčba ve studii 809-011 nebo 809-109, byla 239 podána aktivní léčba 200 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodin; pacientům ≥ 12 let byl
podáván lumakaftor v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftor v dávce 250 mg každých 12 hodinv prodloužené studii trvající až dalších 96 týdnů sekundární účinnosti a poměrný výskyt příhod plicních exacerbací na pacientorok jsou uvedeny
v tabulce 9.

Tabulka 9: Dlouhodobý účinek lumakaftoru/ivakaftoru ve studii 809-
Převedení z placeba na léčbu
lumakaftorem/ivakaftorem
lumakaftor/ivakaftor 阀lumakaftor/ivakaftor
Počáteční
hodnota
a cílový
parametr 3U
$P
U3U
$P
U\QHMPHQãtFK
þWYHUF
$3U
$P
U\QHMPHQãtFK n = 101 n = 128
3RþiWHþQt
KRGQRWD
/&,‡** 10,26 Absolutní změna LCI2.5 oproti počáteční hodnotě

Prodloužení
96. týden
-0,
-0,
n = 101 n = 161
Počáteční
hodnota BMI
16,55 Absolutní změna BMI oproti počáteční hodnotě
Prodloužení
96. týden
2,04

ㄬ㜸
n = 78 n = 135Počáteční
hodnota
skóre
v respirační
doméně
CFQ-R‡
77,1
78,5

Absolutní změna skóre v respirační doméně CFQ-R
Prodloužení
96. týden
6,6

7,
Převedení z placeba na léčbu
lumakaftorem/ivakaftorem
lumakaftor/ivakaftor 阀lumakaftor/ivakaftor
Počáteční
hodnota
a cílový
parametr 3U
$P
U3U
$P
U\QHMPHQãtFK
þWYHUF
$3U
$P
U\QHMPHQãtFK3RþHW
Počet příhod
na pacientorok

n = 0,
n = 0,
*Subjekty léčené placebem ve studii 809-109 Subjekty léčené LUM/IVA v jedné z předchozích studií [studie 809-011 které pokračovaly aktivní léčbou LUM/IVA v prodoužení ‡Počáteční hodnota pro obě skupiny studie**Podstudie LCI zahrnovala 117 subjektů ve skupině L/I-L/I a 96 subjektů ve skupině P-L/I.
†FAS zahrnovala subjekty, kterým bylo podáváno placebo ve studii 809-109 a L/I ve studii 809-110, hodnoceno během současného
období studie 809-110.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Orkambi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou