Orkambi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Expozice v porovnání s expozicí u pacientů s CF. Expozice ivakaftoru je u zdravých dospělých dobrovolníků
a pacientů s CF podobná. Po podávání dvakrát denně bylo ustálených plazmatických koncentrací
lumakaftoru a ivakaftoru u zdravých subjektů obvykle dosaženo přibližně po 7 dnech léčby,
s poměrem akumulace přibližně 1,9 ve prospěch lumakaftoru. Expozice ivakaftoru v ustáleném stavu
je nižší než expozice v ustáleném stavu 1. den kvůli indukčnímu účinku lumakaftoru na CYP3A bod 4.5
Po perorálním podávání lumakaftoru v dávce 400 mg každých 12 hodin / ivakaftoru v dávce 250 mg
každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu deviation, SD]AUC0-12h 3,66 samotného ivakaftoru v dávce 150 mg každých 12 hodin po jídle byly průměry v ustáleném stavu

Absorpce

Po opakovaných perorálních dávkách lumakaftoru se expozice lumakaftoru obvykle zvýšila úměrně
dávce v rozmezí od 50 mg do 1 000 mg každých 24 hodin. Expozice lumakaftoru se zvýšila přibližně
2,0násobně při podání s jídlem s obsahem tuku v porovnání s podáním nalačno. Medián lumakaftoru po jídle je přibližně 4,0 hodiny
Po opakovaném perorálním podání ivakaftoru v kombinaci s lumakaftorem se expozice ivakaftoru
obvykle zvýšila při dávkách od 150 mg každých 12 hodin do 250 mg každých 12 hodin. Expozice
ivakaftoru se při podání zdravým dobrovolníkům v kombinaci s lumakaftorem zvýšila přibližně
3násobně při podání s jídlem s obsahem tuku. Proto se má kombinace lumakaftor/ivakaftor podávat
s jídlem s obsahem tuku. Medián
Distribuce

Lumakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Po perorálním
podání dávky 400 mg každých 12 hodin pacientům s CF po jídle byly vypočtené typické zdánlivé
distribuční objemy v centrálním a periferním kompartmentuhodnota
Ivakaftor se přibližně z 99 % váže na plazmatické bílkoviny, zejména na alfa-1-kyselý glykoprotein
a albumin. Po perorálním podání ivakaftoru v dávce 250 mg každých 12 hodin v kombinaci
s lumakaftorem byly vypočtené typické zdánlivé distribuční objemy v centrálním a periferním
kompartmentu
In vitro studie naznačují, že lumakaftor je substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu
Biotransformace

Lumakaftor u lidí nepodléhá rozsáhlému metabolismu, většina lumakaftoru se vylučuje v nezměněné
formě stolicí. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že lumakaftor se metabolizuje především
oxidací a glukuronidací.

Ivakaftor u lidí podléhá rozsáhlému metabolismu. Údaje získané in vitro a in vivo naznačují, že
ivakaftor se metabolizuje především prostřednictvím CYP3A. Dvěma hlavními metabolity ivakaftoru
u lidí jsou metabolity M1 a M6. Účinnost metabolitu M1 odpovídá přibližně jedné šestině účinnosti
ivakaftoru a tento metabolit je považován za farmakologicky aktivní. Účinnost metabolitu Modpovídá méně než jedné padesátině účinnosti ivakaftoru a tento metabolit není považován za
farmakologicky aktivní.

Eliminace

Po perorálním podání lumakaftoru se většina lumakaftoru Byla zaznamenána nepatrná exkrece lumakaftoru v nezměněné formě močí. Zdánlivý terminální
poločas je přibližně 26 hodin. Vypočtená typická zdánlivá clearance u pacientů s CF 2,38 l/hod
Po perorálním podání samotného ivakaftoru se většina ivakaftoru konverzi stolicí. Byla zaznamenána nepatrná exkrece ivakaftoru v nezměněné formě močí. U zdravých
subjektů je poločas ivakaftoru při podání s lumakaftorem přibližně 9 hodin. Vypočtená typická CL/F

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Po opakovaném podávání dávek lumakaftoru/ivakaftoru po dobu 10 dnů byly u subjektů se středně
těžkou poruchou funkce jater demografickými údaji. Vliv lehké poruchy funkce jater farmakokinetiku lumakaftoru podávaného v kombinaci s ivakaftorem nebyl hodnocen, ale lze
očekávat, že zvýšení expozice bude menší než 50 %.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater studie provedeny, ale lze očekávat, že expozice bude vyšší než u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater
Porucha funkce ledvin

Studie farmakokinetiky s lumakaftorem/ivakaftorem nebyly u pacientů s poruchou funkce ledvin
provedeny. Ve studiích farmakokinetiky se samotným lumakaftorem byla u lidí zjištěna minimální
eliminace lumakaftoru a jeho metabolitů močí v moči, přičemž 0,18 % v nezměněné forměbyla u lidí zjištěna minimální eliminace ivakaftoru a jeho metabolitů močí radioaktivity bylo zjištěno v močikreatininu neukazuje žádný trend pro subjekty s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost lumakaftoru/ivakaftoru u pacientů ve věku od 65 let nebyly hodnoceny.

Pohlaví

Vliv pohlaví na farmakokinetiku lumakaftoru byl hodnocen za použití populační farmakokinetické
analýzy údajů z klinických studií s lumakaftorem podávaným v kombinaci s ivakaftorem. Výsledky
naznačují, že mezi muži a ženami neexistuje ve farmakokinetických parametrech lumakaftoru nebo
ivakaftoru klinicky relevantní rozdíl. Není nutná žádná úprava dávky vzhledem k pohlaví.

Pediatrická populace

Expozice u dospělých a pediatrické populace jsou podobné v závislosti na populačních
farmakokinetických analýzách, jak je uvedeno v tabulce 10:

Tabulka 10: Průměrná
Věková skupina Dávka Průměrná AUCss lumakaftoru Průměrná
AUCss
ivakaftoru Pacienti ve věku 6 až
< 12 let
lumakaftor 200 mg / ivakaftor
250 mg každých 12 hodin
203 Pacienti ve věku241 Pacienti ve věkulumakaftor 400