Orkambi Vedlejší a nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou dyspnoe
Mezi závažné nežádoucí účinky patřily hepatobiliární příhody, např. zvýšené hladiny aminotransferáz

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky zaznamenané v placebem kontrolovaných studiích fáze 3 trvajících 24 týdnů
24 týdnů u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let mutace F508del v genu CFTR, jsou uvedeny v tabulce 5 a jsou seřazeny podle tříd orgánových
systémů a frekvence. Nežádoucí účinky pozorované u samotného ivakaftoru jsou také uvedeny
v tabulce 5. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle klasifikace frekvencí podle databáze MedDRA:
velmi časté
Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a u pacientů
léčených pouze ivakaftorem

Třída orgánových systémůInfekce a infestace

velmi častéčastéCévní poruchyméně časté桹灥méně častéRespirační, hrudní
velmi častézvýšené vylučování hlenu 
častékongesce vedlejších nosních dutin*, rinorea,
faryngeální erytém⨀Ⱐ扲潮䜀瀀růjemⰠ湡časté捥častéméně častéPoruchy kůže atkáně 
častéPoruchy reprodukčního
časté浥瑲Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
méně časté Menoragie, amenorea, polymenorea, zánět
prsu*, gynekomastie*, porucha bradavky*,
bolest bradavky*, oligomenorea
Vyšetření
velmi častéčastéméně časté*Nežádoucí účinky a jejich frekvence pozorované u pacientů s monoterapií ivakaftorem v klinických studiích
† 1 pacient ze ‡ 2 pacienti ze
Údaje o bezpečnosti od 1 029 pacientů ve věku od 12 let, kteří jsou homozygotními nosiči mutace
F508del v genu CFTR, léčených lumakaftorem/ivakaftorem po dobu až dalších 96 týdnů v dlouhodobé
pokračovací studii bezpečnosti a účinnosti kontrolovaných studiích trvajících 24 týdnů
Popis vybraných nežádoucích účinků

Hepatobiliární nežádoucí účinky

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence maximálních hladin aminotransferáz ASTplacebo, > 5× ULN 2,0 %, resp. 1,9 % a > 3× ULN 5,2 %, resp. 5,1 %. Incidence nežádoucích účinků
spojených s aminotransferázami byla 5,1 % u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem a 4,6 %
u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. U 7 pacientů, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem,
se objevily závažné nežádoucí účinky spojené s játry se zvýšenými hladinami aminotransferáz,
přičemž u 3 z nich byla současně zvýšená hladina celkového bilirubinu. Po ukončení podávání
lumakaftoru/ivakaftoru se hodnoty funkčních jaterních testů u všech pacientů vrátily k hodnotám na
začátku studie nebo se výrazně zlepšily
Ze 7 pacientů s preexistující cirhózou a/nebo portální hypertenzí, kteří užívali lumakaftor/ivakaftor
v placebem kontrolovaných studiích fáze 3, byly zhoršení funkce jater se zvýšenými hladinami ALT,
AST a bilirubinu a jaterní encefalopatie pozorovány u jednoho pacienta. Příhoda se objevila do 5 dnů
od zahájení podávání kombinace lumakaftor/ivakaftor a vymizela po ukončení jejího podávání bod 4.4
U pacientů s CF s preexistující cirhózou jater s portální hypertenzí, kteří byli léčeni
lumakaftorem/ivakaftorem, byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy dekompenzace jater,
včetně selhání jater vedoucího k úmrtí
Respirační nežádoucí účinky

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence respiračních nežádoucích účinků diskomfortu, dyspnoe, bronchospasmu a abnormálního dýchánílumakaftorem/ivakaftorem v porovnání se 17,0 % pacientů, kteří užívali placebo. Incidence těchto
nežádoucích účinků byla častější u pacientů s nižší hodnotou FEV1 před léčbou. Přibližně tři čtvrtiny
příhod začaly v průběhu prvního týdne léčby a u většiny pacientů vymizely bez přerušení léčby.
Většina nežádoucích účinků byla mírného až středně těžkého charakteru, nebyla závažná a nevedla
k ukončení léčby
V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3b od 12 let s pokročilým plicním onemocněním studie 29,1 V podskupině 28 pacientů, kterým byla podávána úplná úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru
úvodní dávka lumakaftoru/ivakaftoru zvýšením na úplnou dávkudávka lumakaftoru/ivakaftoru, došlo u jednoho pacienta k závažnému respiračnímu nežádoucímu
účinku, u tří pacientů byla následně dávka snížena a u tří pacientů byla léčba ukončena. U pacientů,
jejichž úvodní dávka byla poloviční, nebyly zaznamenány žádné závažné respirační nežádoucí účinky,
snížení dávky nebo ukončení léčby
Abnormality menstruace

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byla incidence kombinovaných abnormalit menstruace
a polymenoreyplacebem. Tyto menstruační příhody se objevovaly častěji v podskupině pacientek, které užívaly
hormonální kontraceptiva neužívaly nebyla závažná. U pacientek léčených lumakaftorem/ivakaftorem přibližně dvě třetiny těchto účinků
vymizely a medián doby trvání byl 10 dnů.

Zvýšený krevní tlak

V průběhu studií 809-103 a 809-104 byly nežádoucí účinky spojené se zvýšeným krevním tlakem
lumakaftorem/ivakaftorem a u žádného z pacientů, kteří užívali placebo.

U pacientů, kteří byli léčeni lumakaftorem/ivakaftorem začátku studie 114 mmHg a průměrná hodnota diastolického tlaku na začátku studie 69 mmHgmaximální zvýšení průměrné hodnoty systolického, resp. Diastolického krevního tlaku oproti
počáteční hodnotě 3,1 mmHg, resp. 1,8 mmHg. U pacientů, kteří užívali placebo systolického tlaku na začátku studie 114 mmHg a průměrná hodnota diastolického tlaku na začátku
studie 69 mmHgkrevního tlaku oproti počáteční hodnotě 0,9 mmHg, resp. 0,9 mmHg.

Podíl pacientů, u kterých byla alespoň dvakrát zaznamenána hodnota systolického krevního tlaku
> 140 mmHg nebo hodnota diastolického krevního tlaku > 90 mmHg, byl 3,4 %, resp. 1,5 %
u pacientů léčených lumakaftorem/ivakaftorem v porovnání s 1,6 % a 0,5 % u pacientů, kteří užívali
placebo
Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti lumakaftoru/ivakaftoru byly vyhodnoceny u 46 pacientů ve věku od 1 roku do
méně než 2 let věku od 6 do méně než 12 let s CF, kteří jsou homozygotními nosiči mutace F508del a kteří užívali lumakaftor/ivakaftor
v klinických studiích. Pacienti ve věku 12 až 17 let byli zahrnuti do studií 809-103 a 809-104.

Celkový bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů obecně odpovídá bezpečnostnímu profilu
u dospělých pacientů. Jen málo vybraných nežádoucích účinků bylo hlášeno specificky v pediatrické
populaci.

Údaje o dlouhodobé bezpečnosti z 96týdenní pokračovací prodloužené studie u 57 pacientů ve věku od 2 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR, byly
obecně v souladu s 24týdenní předchozí studií u pacientů ve věku od 2 do 5 let a s údaji o bezpečnosti u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let.

Údaje o dlouhodobé bezpečnosti z 96týdenní pokračovací prodloužené studie u 239 pacientů ve věku
od 6 let, kteří byli homozygotními nosiči mutace F508del v genu CFTR v souladu s 24týdenními předchozími studiemi u pacientů ve věku od 6 do méně než 12 let


Popis vybraných nežádoucích účinků u pacientů ve věku 6 až méně než 12 let

Hepatobiliární nežádoucí účinky

V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 u 58 pacientů ve věku 6 až méně než 12 let

Dávkování lumakaftoru/ivakaftoru zůstalo zachováno nebo bylo po přerušení úspěšně obnoveno
u všech pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz, kromě 1 pacienta, který léčbu ukončil.

V průběhu 24týdenní placebem kontrolované klinické studie fáze 3 u 204 pacientů ve věku 6 až méně
než 12 let > 5 a >3 x ULN 1,0 %, 4,9 %, a 12,6 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 2,0 %, 3,0 %,
a 7,9 % u pacientů léčených placebem. U žádného z pacientů nebyla hladina bilirubinu > 2 x ULN.
Dva pacienti ve skupině lumakaftoru/ivakaftoru a dva pacienti ve skupině s placebem léčbu ukončili
kvůli zvýšeným hladinám aminotransferáz.

Respirační nežádoucí účinky

V průběhu 24týdenní otevřené klinické studie fáze 3 než 12 let účinků 6,9 %
V průběhu 24týdenní placebem kontrolované klinické studie fáze 3 věku 6 až méně než 12 let respiračních nežádoucích účinků 18,4 % u pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor a 12,9 %
u pacientů užívajících placebo. V průběhu spirometrických vyšetření vyhodnocovaných po podání
dávky byl pozorován pokles ppFEV1 na začátku studie. U pacientů užívajících lumakaftor/ivakaftor
byla absolutní změna hodnot v čase 4 až 6 hodin po dávce oproti hodnotám před podáním dávky
1. den -7,7 a 15. den -1,3. Pokles po podání dávky byl vyrovnán v 16. týdnu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.