Ravicti Dávkování a způsob podání

Přípravek RAVICTI má předepisovat lékař, který má zkušenosti s léčbou UCD.

Dávkování

Přípravek RAVICTI se musí podávat spolu s omezením příjmu proteinů a v některých případech s
doplňky stravy neobsahujícími proteiny
Denní dávku je třeba individuálně přizpůsobit dle pacientovy proteinové tolerance a dle potřebného
denního příjmu proteinů.

V terapii přípravkem RAVICTI může být nutné pokračovat celý život, pokud nedojde k ortotopické
transplantaci jater.

Dospělí a děti
Doporučená dávka pro pacienty, kteří dosud nebyli kyselinou fenylbutyrovou léčeni, a pro pacienty
přecházející z injekcí natrium-fenylbutyrátu nebo natrium-fenylacetátu/natrium-benzoátu na přípravek
RAVICTI, se liší.

Doporučená celková denní dávka přípravku RAVICTI vychází z velikosti plochy povrchu těla a
pohybuje se od 4,5 ml/m2/den do 11,2 ml/m2/den potaz následující:

Celkovou denní dávku je nutné rozdělit do stejných množství a podávat s každým jídlem nebo
krmením nejbližších 0,1 ml u pacientů ve věku do 2 let a na 0,5 ml u pacientů ve věku 2 roky a starších.

Doporučená výchozí dávka u pacientů dosud neléčených fenylbutyrátem
• 8,5 ml/m2/den Počáteční dávka u pacientů přecházejících z natrium-fenylbutyrátu na přípravek RAVICTI
Pacienti přecházející z natrium-fenylbutyrátu na přípravek RAVICTI mají dostávat dávku přípravku
RAVICTI, která obsahuje stejné množství kyseliny fenylbutyrové. Konverze se stanoví následovně:
• Celková denní dávka přípravku RAVICTI fenylbutyrátu fenylbutyrátu Počáteční dávka u pacientů přecházejících z injekcí natrium-fenylacetátu/natrium-benzoátu na
přípravek RAVICTI
Po stabilizaci s kontrolovanou hladinou amoniaku mají pacienti, kteří přešli z natrium-
fenylacetátu/natrium-benzoátu na přípravek RAVICTI, dostat dávku přípravku RAVICTI na horní
hranici terapeutického rozmezí jako návod pro další dávkování.

Doporučený denní dávkovací režim 8,5 ml/m2/den – 11,2 ml/m2/den po dobu až 24 hodin u
stabilizovaných pacientů bez další hyperamonemie je následující:

• Krok 1: 100% dávka natrium-fenylacetátu/natrium-benzoátu a 50% dávka přípravku
RAVICTI po dobu 4–8 hodin;
• Krok 2: 50% dávka natrium-fenylacetátu/natrium-benzoátu a 100% dávka přípravku
RAVICTI po dobu 4–8 hodin;
• Krok 3: vysazení natrium-fenylacetátu/natrium-benzoátu a plná dávka přípravku RAVICTI
podávaná dále podle výživového plánu po dobu 4–8 hodin.

Pro údaje týkající se farmakodynamických a farmakokinetických vlastností u této věkové skupiny viz
body 5.1 a 5.2.

Úprava dávky a sledování u dospělých a dětí:
Denní dávku je nutné individuálně upravit podle odhadované kapacity pacienta syntetizovat
močovinu, pokud je nějaká, tolerance proteinů a denního příjmu proteinů ve stravě, který je potřebný
na podporu růstu a vývoje. Proteiny ve stravě představují přibližně 16 % dusíku ve hmotnostním
vyjádření. S ohledem na to, že přibližně 47 % dusíku ze stravy se vyloučí jako odpadní látka a
přibližně 70 % dávky podané kyseliny 4-fenylbutyrové fenylacetylglutamin, který se vyloučí močí fenylbutyrátu na 24 hodin 0,6 ml glycerol-fenylbutyrátu na jeden gram proteinů ve stravě požité
během 24hodinového období za předpokladu, že veškerý odpadní dusík bude pokryt glycerol-
fenylbutyrátem a vyloučen jako fenylacetylglutamin
Úprava na základě hladiny amoniaku v plazmě
Dávku glycerol-fenylbutyrátu je nutné upravit, aby vedla k hladině amoniaku v plazmě nalačno, která
je nižší než polovina horní hranice normálu menších dětí častému krmení, se první amoniak ráno má udržovat pod ULN.

Úprava na základě fenylacetylglutaminu v moči
Měření U-PAGN lze použít jako pomůcku při určení úpravy dávky glycerol-fenylbutyrátu a k
hodnocení compliance. Každý gram U-PAGN vyloučený během 24 hodin obsahuje odpadní dusík
vyprodukovaný ze 1,4 gramů proteinů v jídle. Pokud bude vylučování U-PAGN nedostatečné na
pokrytí denního příjmu proteinů a amoniak nalačno bude vyšší než polovina doporučené ULN, je
nutné dávku glycerol-fenylbutyrátu upravit směrem nahoru. Velikost úpravy dávky má vzít v úvahu
množství proteinů ve stravě, které nebylo pokryto, jak to naznačuje 24hodinová hladina U-PAGN a
odhadovaná dávka glycerol-fenylbutyrátu potřebná na jeden gram proteinů přijímaných v jídle.

Koncentrace U-PAGN v jednotlivém vzorku pod následujícími hladinami mohou signalizovat
nesprávné podávání léčivého přípravku a/nebo nedostatečnou compliance:
• 9 000 mikrogramů • 7 000 mikrogramů • 5 000 mikrogramů
Pokud koncentrace U-PAGN v jednotlivém vzorku poklesnou pod tyto hladiny, je třeba zhodnotit
compliance s léčivým přípravkem a/nebo účinnost podávání léčivého přípravku zvážit zvýšení dávky glycerol-fenylbutyrátu u pacientů, kteří dodržují pokyny, k dosažení optimální
kontroly amoniaku starších pacientů nalačno
Úprava založená na fenylacetátu a fenylacetylglutaminu v plazmě
Příznaky jako zvracení, nauzea, bolest hlavy, somnolence, zmatenost nebo ospalost za nepřítomnosti
vysoké hladiny amoniaku nebo komplikující nemoci mohou být známkami toxicity kyseliny
fenyloctové PAGN užitečné jako vodítko pro dávkování. Ukázalo se, že poměr PAA vůči PAGN v plazmě hodnoty měřené v μg/mlpoměrem PAA vůči PAGN nad 2,5 nemusí další zvýšení dávky glycerol-fenylbutyrátu zvýšit tvorbu
PAGN, a to ani v případě, že jsou plazmatické koncentrace PAA zvýšené, kvůli saturaci konjugační
reakce. V takových případech může zvýšená frekvence dávkování vést k nižší plazmatické koncentraci
PAA a poměru PAA vůči PAGN. Při změně dávky glycerol-fenylbutyrátu se musí pečlivě sledovat
hladiny amoniaku.

Deficit N-acetylglutamát syntázy Bezpečnost a účinnost přípravku RAVICTI při léčbě pacientů s deficitem N-acetylglutamát syntázy

Pediatrická populace
Dávkování je stejné pro dospělé a pediatrické pacienty.

Vynechaná dávka

Případnou vynechanou dávku je nutné užít co nejdříve po zjištění, že byla vynechaná. Jestliže je dávka
vynechaná do 2 hodin u dospělých a do 30 minut u dětí, vynechaná dávka má být vypuštěna a má se
pokračovat v obvyklém časovém harmonogramu dávkování. Dávka nemá být zdvojnásobena, aby se
nahradila vynechaná dávka.

Zvláštní populace

Starší pacienti Klinické studie s přípravkem RAVICTI nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ≥ 65 let, aby bylo
možné stanovit, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Obecně má být výběr dávky pro staršího
pacienta prováděn s opatrností, obvykle má začínat na dolní hranici dávkového rozsahu, odrážet větší
frekvenci snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžné onemocnění či terapii jinými léčivými
přípravky.

Porucha funkce jater
Protože k přeměně PAA na PAGN dochází v játrech, pacienti s těžkou poruchou funkce jater mohou
mít zhoršenou konverzní schopnost a vyšší hladinu plazmatické PAA a poměr PAA vůči PAGN v
plazmě.
Proto má dávka pro dospělé a pediatrické pacienty s lehkou, středně těžkou či těžkou poruchou funkce
jater začínat na dolní hranici doporučeného dávkového rozpětí na nejnižší dávce nezbytné ke kontrole hladin amoniaku u pacienta. Poměr PAA k PAGN v plazmě
nad 2,5 může signalizovat saturaci konverzní kapacity z PAA na PAGN a potřebu snížit dávku a/nebo
zvýšit frekvenci dávkování. Poměr PAA k PAGN v plazmě může být užitečný pro sledování dávky.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s UCD s poruchou funkce ledvin nebyly prováděny žádné studie; bezpečnost
glycerol-fenylbutyrátu u pacientů s poruchou funkce ledvin není známa. U pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin je nutné používat přípravek RAVICTI s opatrností. Takoví pacienti mají nejlépe začít na
nejnižší dávce nezbytné ke kontrole hladin amoniaku v krvi a mají se na ní i udržovat.

Způsob podání

Perorální nebo gastroenterální podání.

Přípravek RAVICTI se užívá s jídlem a podává se přímo do úst perorální stříkačkou. Léčivý přípravek
se nemá přidávat ani vmíchávat do většího objemu jiné tekutiny, protože glycerol-fenylbutyrát je těžší
než voda a může tak dojít k neúplnému podání. Byly provedeny studie kompatibility Přípravek RAVICTI lze přidávat do malého množství jablečného pyré, kečupu nebo dýňového pyré a
musí se podat do 2 hodin, pokud se uchovává při pokojové teplotě smíchat s léčivými přípravky Citrullinev chladničce.

Pacienti mají být informováni, že v lékárně je možné si opatřit perorální stříkačky označené značkou
CE, které jsou kompatibilní s integrovaným nástavcem na stříkačku v lahvi a které mají vhodnou
velikost pro předepsaný objem dávky
Lahev přípravku RAVICTI se otevře stlačením víčka směrem dolů a jeho otočením doleva. Špička
perorální stříkačky se zasune do nástavce na stříkačku v lahvi. Lahev se otočí dnem vzhůru i se
vsunutou perorální stříkačkou. Píst perorální stříkačky se postupně vytahuje směrem dolů, dokud se
stříkačka nenaplní předepsaným množstvím léčivého přípravku. Na perorální stříkačku se poklepe,
aby se z ní odstranily všechny vzduchové bubliny a ověřilo se, že je naplněna správným množstvím
tekutiny. Tekutina se polyká z perorální stříkačky nebo se perorální stříkačka připojí ke
gastrostomické nebo nasogastrické sondě. Stejná perorální stříkačka se má používat pro všechny
dávky užívané stejný den. Je důležité dbát na to, aby byla perorální stříkačka v intervalech mezi
dávkami udržována čistá a suchá. Perorální stříkačka se mezi denním dávkami neproplachuje, protože
přítomnost vody způsobuje degradaci glycerol-fenylbutyrátu. Po použití pevně nasaďte kryt na lahev.
Po poslední denní dávce se perorální stříkačku zlikviduje.

Přípravek RAVICTI lze také podávat pomocí lékařské silikonové nasogastrické nebo gastrostomické
sondy s označením CE u těch pacientů, kteří nemohou užívat léčivý přípravek perorálně.

Další informace ohledně způsobu podání a studiích kompatibility/stability po otevření před použitím
naleznete v bodě 6.6.

Příprava pro podání nasogastrickou sondou nebo gastrostomickou sondou:
Studie in vitro hodnotící procentuální množství zjištěné látky nasogastrickou, nasojejunální nebo gastrostomickou sondou prokázaly, že procentuální podíl zjištěné
dávky byl > 99 % pro dávky > 1 ml a 70 % pro 0,5ml dávku. U pacientů, kteří mohou polykat
tekutiny, se má přípravek RAVICTI podávat perorálně, a to i u pacientů s nasogastrickou a/nebo
gastrostomickou sondou. U pacientů, kteří tekutiny polykat nemohou, se může k podání přípravku
RAVICTI použít nasogastrická nebo gastrostomická sonda následujícím způsobem:
• K odběru předepsané dávky přípravku RAVICTI z lahve se použije perorální stříkačka.
• Špička perorální stříkačky se nasune na konec gastrostomické/nasogastrické sondy.
• Stlačením pístu perorální stříkačky se přípravek RAVICTI podá do sondy.
• Sonda se jednou propláchne 10 ml vody nebo jiného léčivého přípravku a proplachovací roztok
se nechá po podání vytéct.

S ohledem na nízké množství zjištěného léku podávat nasogastrickými, gastrostomickými nebo nasojejunálními sondami.