Ravicti Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolismus,
různá léčiva, ATC kód: A16AX
Mechanismus účinku

Glycerol-fenylbutyrát je léčivý přípravek vážící dusík. Je to triacylglycerol obsahující 3 molekuly
PBA navázané na glycerolovou kostru.

UCD jsou vrozené deficity enzymů nebo transportérů nezbytných pro syntézu močoviny z amoniaku
amoniaku v krvi a mozku dotčených pacientů. Glycerol-fenylbutyrát je hydrolyzován pankreatickými
lipázami za vzniku PBA, která je přeměněna beta-oxidací na PAA, což je aktivní složka
glycerol-fenylbutyrátu. PAA se konjuguje s glutaminem v játrech a ledvinách za vzniku PAGN, který je vylučován ledvinami. V molárními vyjádření PAGN
podobně jako močovina obsahuje 2 moly dusíku a slouží jako alternativní prostředek pro vylučování
odpadního dusíku.

Farmakodynamické účinky

Farmakologické účinky
Ve sdružené analýze studií, v nichž pacienti přešli z natrium-fenylbutyrátu na glycerol-fenylbutyrát,
byla AUC0-24h amoniaku 774,11 a 991,19 [natrium-fenylbutyrátem v uvedeném pořadí intervaly spolehlivosti 0,740 a 0,949
Srdeční elektrofyziologie
V randomizované, placebem a aktivní léčbou rameny a překřížením byl u 57 zdravých subjektů hodnocen účinek opakovaných dávek
glycerol-fenylbutyrátu 13,2 g/den a 19,8 g/den dávkyplaceba a korigovaný dle výchozí hodnoty, na základě individuální korekční metody glycerol-fenylbutyrát, byl nižší než 10 ms, což prokazuje, že glycerol-fenylbutyrát neměl žádný
prolongační účinek na QT/QTc. Citlivost metody byla potvrzena významnou prolongací QTc u
pozitivní kontroly, moxifloxacinu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie u dospělých pacientů s UCD
Aktivní léčbou kontrolovaná, 4týdenní, zaslepená zkřížená studie noninferiority Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivní léčbou kontrolovaná zkřížená studie noninferiority 1vyhodnocení 24hodinových koncentrací amoniaku v žilní krvi u pacientů s UCD, kteří užívali
natrium-fenylbutyrát ke kontrole UCD před zařazením do studie. Bylo nutné, aby pacienti měli
diagnostikovanou UCD zahrnující deficity CPS, OTC nebo ASS potvrzenou enzymatickými,
biochemickými nebo genetickými testy. U pacientů při zařazení nesměla být klinicky prokázána
hyperamonemie a nesměli dostávat léčivé přípravky, o nichž je známo, že zvyšují koncentrace
amoniaku ovlivňují renální clearance
Glycerol-fenylbutyrát byl noninferiorní vůči natrium-fenylbutyrátu, pokud jde o 24hodinovou AUC
pro amoniak. V této analýze bylo hodnoceno čtyřicet čtyři pacientů. Průměrné 24hodinové AUC pro
amoniak v žilní krvi během dávkování v ustáleném stavu byly 866 μmol/l*hod. u glycerol-
fenylbutyrátu a 977 μmol/l*hod. u natrium-fenylbutyrátu 95% intervaly spolehlivosti 0,799, 1,034
V souladu s plazmatickým amoniakem byly koncentrace glutaminu v krvi nižší během léčby
glycerol-fenylbutyrátem v porovnání s natrium-fenylbutyrátem v každém rameni zkřížené studie
t-test; p = 0,048, Wilcoxonův znaménkový test
Otevřená nekontrolovaná rozšířená studie u dospělých
K vyhodnocení měsíční kontroly amoniaku a hyperamonemické krize za období 12 měsíců byla
provedena dlouhodobá zařazeno celkem 51 dospělých pacientů s deficity CPS, OTC, ASS, ASL, ARG a HHH a všichni až na
byli převedeni z natrium-fenylbutyrátu na ekvivalentní dávky glycerol-fenylbutyrátu. Koncentrace
amoniaku v žilní krvi byly sledovány měsíčně. Průměrné hodnoty amoniaku v žilní krvi nalačno u
dospělých ve studii 2 byly v normálních mezích během dlouhodobé léčby glycerol-fenylbutyrátem
celkem 10 hyperamonémických krizí během léčby glycerol-fenylbutyrátem v porovnání s 9 pacienty
natrium-fenylbutyrátem.

Pediatrická populace

Klinické studie u pediatrických pacientů s UCD
Účinnost glycerol-fenylbutyrátu u pediatrických pacientů ve věku od 2 měsíců do 17 let s deficity
OTC, ASS, ASL a ARG byla hodnocena ve 2 otevřených studiích s fixní sekvencí s převedením
z natrium-fenylbutyrátu na ekvivalentní dávkování glycerol-fenylbutyrátu
Zjistilo se, že glycerol-fenylbutyrát je noninferiorní vůči natrium-fenylbutyrátu, pokud jde o kontrolu
amoniaku v obou těchto pediatrických studiích. Ve sdružené analýze krátkodobých studií u dětí a studie 4fenylbutyrát, AUC0–24hod. amoniaku byla 626,79 a 871,72 fenylbutyrátem a natrium-fenylbutyrátem v uvedeném pořadí 0,79, 95% intervaly spolehlivosti 0,647 a 0,955
Průměrné hladiny glutaminu v krvi byly rovněž nevýznamně nižší po léčbě glycerol-fenylbutyrátem v
porovnání s léčbou natrium-fenylbutyrátem o -45,2 ± 142,94 μmol/l 0,114, Wilcoxonův znaménkový test
Otevřené, nekontrolované, rozšířené studie u pediatrických pacientů
Dlouhodobé kontroly amoniaku a hyperamonemické krize za období 12 měsíců ve třech studiích rovněž zařazovala dospělé, a rozšíření studií 3 a 4do 17 let s deficity OTC, ASS, ASL a ARG a všechny až na 1 byly převedeny z natrium-fenylbutyrátu
na glycerol-fenylbutyrát. Průměrné hodnoty amoniaku v žilní krvi nalačno byly v normálních mezích
během dlouhodobé léčby glycerol-fenylbutyrátem pacientů účastnících se těchto rozšířených studií udávalo 12 pacientů kteří udávali 38 krizí během předchozích 12 měsíců před vstupem do studie, zatímco byli léčení
natrium-fenylbutyrátem.

K vyhodnocení kontroly hladiny amoniaku u pediatrických pacientů s UCD byla provedena otevřená
dlouhodobá studie ve věku mezi 1 a 17 lety, kteří dokončili studii 2 a bezpečnostní prodloužené fáze studií 3 a 4. Délka
účasti ve studii se pohybovala od 0,2 do 5,9 roku. Hladina amoniaku v žilní krvi byla sledována
minimálně každých 6 měsíců. V průběhu dlouhodobé léčby průměrné hodnoty amoniaku v žilní krvi u pediatrických pacientů ve studii 5 v mezích normálních
limitů glycerol-fenylbutyrátem nahlásilo 11
V další dlouhodobé RAVICTI hodnocena u 16 pacientů s UCD ve věku do 2 měsíců a u 10 pediatrických pacientů s UCD
ve věku od 2 měsíců do 2 let.

Studie u dětí ve věku do 2 měsíců
Celkem 16 pediatrických pacientů s UCD ve věku do 2 měsíců se zúčastnilo dlouhodobé nekontrolované otevřené studie, z nichž 10 bylo převedeno z natrium-fenylbutyrátu na přípravek
RAVICTI. Tři pacienti nebyli dosud léčeni a u tří dalších pacientů byla léčba pomocí intravenózního
natrium-benzoátu a natrium-fenylacetátu postupně ukončena, zatímco byla zahájena léčba přípravkem
RAVICTI. Všichni pacienti byli úspěšně převedeni na přípravek RAVICTI během 3 dnů, přičemž
úspěšné převedení bylo definováno jako žádné známky a příznaky hyperamonemie a hodnoty
amoniaku v žilní krvi nižší než 100 mikromolů/l. Průměrné normalizované hodnoty amoniaku v žilní
krvi u pediatrických pacientů ve věku do 2 měsíců byly během dlouhodobé léčby
glycerol-fenylbutyrátem
Hyperamonemie byla hlášena u 5 fatálníonemocnění diagnostikovaným v neonatálním období. U 4 z 5 jedinců ve věku <1 měsíc zahrnovaly
možné rizikové faktory infekční příčiny, hyperamonemickou krizi při výchozím stavu a vynechání
dávky. U ostatních dvou jedinců nebyla hlášena žádná spouštěcí příčina nebo chybějící dávka věku <1 měsíc, 1 ve věku 1–2 měsíce
Studie u dětí ve věku od 2 měsíců do 2 let
Celkem 10 pediatrických pacientů s UCD ve věku od 2 měsíců do 2 let se zúčastnilo dlouhodobé
přípravek RAVICTI a 1 pacient byl převeden z natrium-fenylbutyrátu a natrium-benzoátu. Dva
pacienti nebyli dosud léčeni a léčba jednoho dalšího pacienta pomocí intravenózně podávaného
natrium-benzoátu a natrium-fenylacetátu byla postupně ukončena, zatímco byla zahájena léčba
přípravkem RAVICTI.

Devět pacientů bylo úspěšně převedeno na přípravek RAVICTI během 4 dnů s následujícím obdobím
sledování 3 dny po dobu celkem 7 dnů, přičemž úspěšné převedení bylo definováno jako žádné
známky a příznaky hyperamonemie a hodnoty amoniaku v žilní krvi nižší než 100 mikromolů/l. U
jednoho dalšího pacienta se vyvinula hyperamonemie během dávkování v den 3 a tento pacient měl
chirurgické komplikace pacient měl hyperamonemickou krizi v den 6 a následně zemřel na sepsi z důvodu peritonitidy
nesouvisející s léčivým přípravkem. Přestože dva pacienti měli hodnoty amoniaku 150 mikromolů/l a
111 mikromolů/l v den 7 v uvedeném pořadí, žádná z hodnot nesouvisela se známkami a příznaky
hyperamonemie.

Tři pacienti udávali celkem 7 hyperamonemických krizí, které byly definovány jako známky a
příznaky odpovídající hyperamonemii podrážděnost, agitovanost a/nebo ospalostlékařskou intervenci. Hyperamonemické krize byly urychleny zvracením, infekcí horních cest
dýchacích, gastroenteritidou, sníženým příjmem kalorií nebo neměly žádnou aktivující příhodu
100 mikromolů/l, což nesouviselo s hyperamonemickou krizí.

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v bodě 4.8.

Po léčbě je nepravděpodobný zvrat již dříve existující poruchy funkce nervového systému a
neurologické zhoršování může u některých pacientů pokračovat.