Ravicti Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Přípravek RAVICTI je proléčivo PBA. Po perorálním podání se PBA uvolňuje z glycerolové kostry v
gastrointestinálním traktu pomocí pankreatické lipázy. PBA odvozená z glycerol-fenylbutyrátu je dále
přeměňována β-oxidací na PAA.

U zdravých dospělých subjektů, které nalačno dostaly jednorázovou perorální dávku 2,9 ml/mglycerol-fenylbutyrátu, nastaly vrcholové hladiny PBA, PAA a PAGN v plazmě po 2, 4 a 4 hod. v
uvedeném pořadí. Po jednorázovém podání glycerol-fenylbutyrátu byly plazmatické koncentrace PBA
kvantifikovatelné u 15 z 22 účastníků při první době odběru vzorku po dávce maximální koncentrace 30,2 μg/ml. U zdravých subjektů nebyl v plazmě detekován intaktní glycerol-fenylbutyrát.

U zdravých subjektů se zvyšovala systémová expozice PAA, PBA a PAGN v závislosti na dávce. Po
podávání 4 ml glycerol-fenylbutyrátu po dobu 3 dnů AUC byla 930 μg•hod./ml v případě PBA, zatímco pro PAA to bylo 28 μg/ml a 942 μg•hod./ml v
uvedeném pořadí. V téže studii po podávání 6 ml glycerol-fenylbutyrátu po dobu 3 dnů byla průměrná Cmax 100 μg/ml a AUC byla 1 400 μg•hod/ml v případě PBA, zatímco pro PAA to bylo
65 μg/ml a 2 064 μg•hod/ml v uvedeném pořadí.

U dospělých pacientů s UCD, kteří dostávali opakované dávky glycerol-fenylbutyrátu, se maximální
plazmatické koncentrace v ustáleném stavu po první dávce v daný den, v uvedeném pořadí. Intaktní glycerol-fenylbutyrát nebyl detekovatelný v
plazmě u pacientů s UCD.

Farmakokinetické modelování populace a simulace dávkování naznačují, že PBA vstupuje do oběhu
přibližně o 70–75 % pomaleji, když je podávána perorálně jako glycerol-fenylbutyrát, v porovnání
s natrium-fenylbutyrátem a dále ukazují, že plocha povrchu těla je nejvýznamnější kovariátou
vysvětlující variabilitu clearance PAA.

Distribuce

In vitro byl rozsah vazby na lidské plazmatické proteiny u 14C-značených metabolitů 80,6 % až
98,0 % pro PBA PAGN na proteiny byla 7 % až 12 % a nebyly zaznamenány žádné účinky koncentrace.

Biotransformace

Po perorální podání pankreatické lipázy hydrolyzují glycerol-fenylbutyrát a uvolňují PBA. PBA
prochází β-oxidací na PAA, která se konjuguje s glutaminem v jádrech a v ledvinách prostřednictvím
enzymu fenylacetyl-CoA: L-glutamin-N-acetyltransferázy za vzniku PAGN. PAGN se následně
eliminuje močí.

Saturace konjugace PAA a glutaminu za vzniku PAGN byla naznačena zvýšením poměru plazmatické
PAA vůči PAGN s rostoucí dávkou a s rostoucí závažností poruchy funkce jater.

U zdravých subjektů po podávání 4 ml, 6 ml a 9 ml 3krát denně po dobu 3 dnů byl poměr průměrné
AUC0-23 hod. PAA vůči PAGN 1, 1,25 a 1,6 v uvedeném pořadí. V samostatné studii u pacientů s
poruchou funkce jater všemi pacienty, kteří dostávali dávku 6 ml a 9 ml dvakrát denně, pohybovaly od 0,96 do 1,28 a u
pacientů s dávkou 9 ml dvakrát denně bylo toto rozpětí 1,18 až 3,19.

Ve studiích in vitro byla zaznamenána specifická aktivita lipáz pro glycerol-fenylbutyrát v
následujícím sestupném pořadí: pankreatická triglyceridová lipáza, karbonyl-ester lipáza a
pankreatický s lipázou související protein 2. Navíc byl pomocí esteráz v lidské plazmě hydrolyzován
glycerol-fenylbutyrát in vitro. V těchto studiích in vitro úplné vymizení glycerol-fenylbutyrátu
nevyprodukovalo molárně ekvivalentní PBA, což naznačuje tvorbu mono- nebo bis-esterových
metabolitů. Ovšem tvorba mono- nebo bis-esterů nebyla u člověka studována.

Eliminace

Průměrný dospělých a 66,4 % minoritní močové metabolity, každý představující <1 % podané dávky PBA.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Ve studii s pacienty s klinicky dekompenzovanou cirhózou a hepatickou encefalopatií Cfenylbutyrátu dvakrát denně, zatímco průměrná Cmax PAA byla 292 μg/ml denní dávce 9 ml glycerol-fenylbutyrátu dvakrát denně. Poměr průměrných hodnot pro PAA vůči
PAGN mezi všemi pacienty, kteří dostali dávku 6 ml dvakrát denně, se pohyboval od 0,96 do 1,28 a u
pacientů, kteří dostali dávku 9 ml dvakrát denně, se pohyboval v rozsahu 1,18 až 3,19. Po
opakovaných dávkách byla koncentrace PAA >200 μg/l spojena s vyšším poměrem plazmatických
koncentrací PAA vůči PAGN než 2,5.

Tyto nálezy společně signalizují, že konverze PAA na PAGN může být zhoršená u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater a že poměr PAA vůči PAGN >2,5 v plazmě odhaluje pacienty s rizikem
zvýšených hladin PAA.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika glycerol-fenylbutyrátu u pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s
terminálním stádiem renálního onemocnění hodnocena.

Pohlaví
U zdravých dospělých dobrovolníků byl zjištěn vliv pohlaví u všech metabolitů, kdy u žen byly
obecně vyšší plazmatické koncentrace všech metabolitů než u mužů při dané hladině dávky. U
zdravých dobrovolnic-žen byla průměrná Cmax pro PAA o 51 % a 120 % vyšší než u dobrovolníků-
mužů po podávání 4 ml a 6 ml 3krát denně po dobu 3 dnů v uvedeném pořadí. Dávkově
normalizovaná průměrná AUC0–23 hod. pro PAA byla o 108 % vyšší u žen než u mužů. Dávkování u
pacientů s UCD však musí být individuální na základě specifických metabolických potřeb a zbytkové
enzymové kapacity pacienta bez ohledu na pohlaví.

Pediatrická populace
Farmakokinetické modelování a simulace dávkování u jednotlivých populací naznačují, že
nejvýznamnější kovariátou vysvětlující variabilitu clearance PAA je plocha tělesného povrchu.
Clearance PAA byla 7,1 l/hod., 10,9 l/hod., 16,4 l/hod. a 24,4 l/hod. u pacientů s UCD ve věku ≤ 2, až 5, 6 až 11 a 12 až 17 v jednotlivých případech. U 16 pediatrických pacientů s UCD ve věku do
měsíců byla clearance PAA 3,8 l/h. U 7 pediatrických pacientů ve věku od 2 měsíců do 2 let, kteří
dostávali přípravek RAVICTI až po dobu 12 měsíců, nevzrostly koncentrace PAA, PBA a PAGN
během doby léčby a celkové střední koncentrace PAA, PBA a PAGN u těchto pacientů byly podobné
koncentracím podobným u starších věkových pediatrických skupin.

Průměrný maximální poměr PAA k PAGN u pacientů s UCD ve věku do 2měsíců byl vyšší 1,65, rozmezí 0,14 až 7,070,17 až 1,21