Simvastatin mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A A
Mechanismus účinku
Po perorálním podání se simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzuje v játrech na příslušnou
formu beta-hydroxykyseliny, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy (3 hydroxy - methylglutaryl CoA reduktázy). Tento enzym katalyzuje přeměnu HMG-CoA na mevalonát, což je
časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje jak normální, tak zvýšené hladiny LDL-C. LDL je vytvářen z
lipoproteinu s velmi nízkou hustotou (very-low-density lipoprotein - VLDL) a je katabolizován
především pomocí receptorů s vysokou afinitou k LDL. Mechanismus účinku simvastatinu na snížení
LDL může zahrnovat jak snížení hladiny VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak indukci receptoru pro
LDL, což vede ke snížení tvorby a zvýšení katabolismu LDL-C. Během léčby simvastatinem rovněž
dochází k významnému poklesu hladiny apolipoproteinu B. Simvastatin kromě toho mírně zvyšuje
hladinu HDL-C a snižuje plasmatickou hladinu triglyceridů (TG). Výsledkem těchto změn je snížení
poměru celkového C vůči HDL-C a LDL-C vůči HDL-C.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vysoké riziko ischemické choroby srdeční nebo existence ischemické choroby srdeční

Ve studii Heart Protection Study (HPS) se hodnotily účinky léčby simvastatinem u 20 536 pacientů
(ve věku 40 až 80 let) s hyperlipidemií nebo bez ní a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzním
arteriálním onemocněním nebo s diabetes mellitus. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno
simvastatinem 40 mg denně a 10 267 pacientů bylo léčeno placebem po dobu průměrně 5 let. Před
zahájením studie mělo 6 793 pacientů (33 %) hodnoty LDL-C nižší než 116 mg/dl; 5063 pacientů (%) mělo hodnoty mezi 116 mg/dl a 135 mg/dl; a 8 680 pacientů (42 %) mělo hodnoty vyšší než mg/dl.

Léčba simvastatinem v dávce 40 mg denně významně snižovala riziko celkové mortality ve srovnání s
placebem (1328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem oproti 1507 [14,7 %] u pacientů léčených
placebem; p = 0,0003), v důsledku 18% snížení mortality na srdeční onemocnění (587 [5,7 %] oproti
707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutní snížení rizika 1,2 %). Snížení mimovaskulární mortality nebylo
statisticky významné. Simvastatin také snížil riziko závažné koronární příhody (souhrnný výsledný
ukazatel, skládající se z nefatálního IM a z úmrtí na ischemickou chorobu srdeční - ICHS) o 27 % (p <
0,0001). Simvastatin snížil také nutnost provedení koronárních revaskularizačních postupů (včetně
koronárního arteriálního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) o 30 % (p <
0.0001) a periferních nebo jiných nekoronárních revaskularizačních postupů o 16 % (p = 0,006).
Simvastatin rovněž snížil riziko mozkové mrtvice o 25 % (p < 0,0001), což bylo způsobeno snížením
rizika ischemické příhody mozkové o 30 % (p < 0,0001). Navíc v podskupině pacientů s diabetem,
simvastatin snížil riziko makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních postupů
(chirurgického zákroku nebo angioplastiky), amputací dolních končetin nebo ulcerací dolních končetin
o 21 % (p = 0,0293). Snížení všech těchto příhod bylo podobné ve všech sledovaných podskupinách
pacientů včetně skupin pacientů netrpících koronárním onemocněním, avšak trpících onemocněním
cerebrovaskulárním nebo onemocněním periferních arterií, stejně jako ve skupině mužů a skupině žen,
skupině pacientů při zahájení studie mladších než 70 let a skupině pacientů starších než 70 let, ve
skupině pacientů s hypertenzí i bez ní a také ve skupině pacientů, kteří měli na začátku studie hladinu
LDL cholesterolu nižší než 3,0 mmol/1.

Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na
celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212 až mg/dl (5,5 až 8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem
kontrolované studii byli pacienti s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni
dietou, standardní péčí a buď simvastatinem v dávce 20 až 40 mg/den (n = 2221) nebo placebem (n =
2223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,%). Riziko úmrtí na ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin snížil i
riziko závažné koronární příhody (úmrtí na ICHS plus v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o %. Simvastatin dále významně snížil riziko fatálních a nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní
mozková příhoda plus tranzientní ischemická ataka) o 28 %. Mezi skupinami nebyl žádný statisticky
významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě.

Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinnost simvastatinu 80 mg versus 20 mg (střední doba sledování 6,7 roku) na
významné kardiovaskulární příhody (zahrnující fatální ischemickou chorobu srdeční nefatální infarkt
myokardu, koronarní revaskularizaci, nefatální nebo fatální cévní mozkovou příhodu nebo periferní
revaskularizaci) u 12064 pacienů s anamnézou infarktu myokardu. Mezi oběma skupinami nebyl
pozorován významný rozdíl v incidenci významných kardiovaskulárních příhod. Simvastatin 20 mg
(n = 1553; 25,7 %) vs. Simvastatin 80 mg (n = 1477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % CI: 0,88 až 1,01.
Absolutní rozdíl v LDL-C mezi oběma skupinami v průběhu studie činil 0,35 ± 0,01 mmol/l.
Bezpečnostní profil byl u obou skupin podobný s výjimkou myopatie, jejíž incidence byla přibližně
1,0% u simvastatinu 80 mg versus 0,02% u simvastatinu 20 mg. Přibližně k polovině případů
myopatie došlo během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku
léčby činila přibližně 0,1 %.

Primární hypercholesterolemie a smíšená hyperlipidemie
Ve studiích porovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10, 20, 40 a 80 mg denně
u pacientů s hypercholesterolemií došlo k průměrnému snížení LDL-C o 30, 38, 41 a 47 %. Ve
studiích porovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 40 a 80 mg u pacientů
s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií došlo k průměrnému snížení tryglyceridů o 28 a 33 %
(u placeba: 2 %) a k průměrnému zvýšení hladiny HDL-C o 13 a 16 % (u placeba: 3 %).

Pediatrická populace
Ve dvojitě-zaslepené, placebem-kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tanner vývojový
stupeň II a výše a 76 dívek, které byly nejméně jeden rok po menarche) ve věku 10-17 let (průměrný
věk 14,1 roků) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (HeFH), byli randomizováni do
skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie
bylo podmíněno výchozí LDL-C na úrovni mezi 160 a 400 mg / dl a alespoň jednoho rodiče s LDL-C
na úrovni> 189 mg / dl. Dávka simvastatinu (jednou denně večer) byla 10 mg za prvních 8 týdnů, mg za druhých 8 týdnů, a poté 40 mg. V rámci 24týdenního prodloužení studie, se 144 pacientů
rozhodlo pokračovat v léčbě simvastatinem 40 mg nebo placebem.

Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG, a Apo B. Výsledky z větve studie
rozšířené na 48 týdnů byly srovnatelné s těmi, pozorovanými v základní fázi studie. Po 24 týdnech
léčby byly průměrné dosažené LDL-C 124,9 mg / dl (v rozmezí: 64,0 – 289,0 mg / dl) ve skupině se
simvastatinem 40 mg ve srovnání s 207,8 mg / dl (rozsah: 128,0-334,0 mg / dl) ve skupině s placebem.

Po 24 týdnech léčby simvastatinem (s dávkami postupně se zvyšujícími z 10, 20 na 40 mg denně vždy
v 8 - týdenních intervalech), snížil simvastatin průměrnou LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1% nárůst
oproti výchozímu stavu), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a střední hodnoty TG o 7,9 % (placebo: 3,%) a zvýšil střední hladinu HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobý přínos simvastatinu na
výskyt kardiovaskulárních příhod u dětí s HeFH není znám.
Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyla u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií studována. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení
nemocnosti a úmrtnosti v dospělém věku nebyla stanovena.