Simvastatin mylan Užívání po expiraci, upozornění a varování

Myopatie/rabdomyolýza
Simvastatin, stejně jako další inhibitory HMG-CoA reduktázy, občas způsobuje myopatii, která se
projevuje jako svalová bolest, citlivost nebo slabost spolu s hladinami kreatinkinázy zvýšenými
desetinásobně nad horní hranici normálu (ULN - upper limit of normal). Někdy může dojít až
k rabdomyolýze s akutním selháním ledvin nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií, a velmi vzácně
došlo i k úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvýšením hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy
v plasmě (tj. zvýšením hladiny simvastatinu a kyseliny simvastatinové v plazmě), což může být
částečně způsobeno interakcí léčiv, která interferují s metabolismem simvastatinu a/nebo
transportními dráhami (viz bod 4.5).

Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy souvisí riziko myopatie/rabdomyolýzy s velikostí
dávky. V databázi klinické studie, ve které bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, z nichž
24 747 (asi 60 %) bylo zařazeno ve studiích se střední dobou sledování minimálně 4 roky, byl výskyt
myopatie asi 0,03 % při dávce 20 mg/den, 0,08 % při dávce 40 mg/den a 0,61 % při dávce 80 mg/den.
V těchto klinických studiích byli pacienti pečlivě monitorováni a některé léčivé přípravky se známou
interakcí byly vyloučeny.

V klinické studii u pacientů s anamnézou infarktu myokardu léčených simvastatinem v dávce 80 mg
denně (střední doba sledování 6,7 roku) byla incidence myopatie přibližně 1 % ve srovnání s incidencí
0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg denně. K přibližně polovině případů myopatie došlo během
prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby činila přibližně
0,1 % (viz body 4.8 a 5.1).

Riziko myopatie je u pacientů větší při podávání simvastatinu v dávce 80 mg ve srovnání s jinými
statiny s podobným snižujícím účinkem na LDL-cholesterol. Proto mají být 80mg dávky simvastatinu
používány pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních
komplikací, kteří nedosáhli cílů léčby při nižších dávkách, a u kterých výhody léčby převažují nad
možnými riziky. U pacientů užívajících simvastatin v dávce 80 mg, u nichž je nutná současná léčba
přípravkem, u kterého hrozí riziko interakcí se simvastatinem, je nutné užívat nižší dávku simvastatinu
nebo jiného statinu, s nižším potenciálem pro vznik lékových interakcí (viz níže Opatření ke snížení
rizika myopatie v důsledku lékových interakcí a dále body 4.2, 4.3 a 4.5).

V klinických studiích, v nichž pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění byli léčeni
simvastatinem 40 mg/den (medián sledování 3,9 let) byla incidence myopatie u nečínských pacientů (n
= 7367) přibližně 0,05%, ve srovnání s 0,24% u čínských pacientů (n = 5468). Přestože jedinou
asijskou populací hodnocenou v této klinické studii byla čínská populace je třeba opatrnosti při
předepisování simvastatinu asijským pacientům a měla by být užívána co nejnižší účinná dávka.

Snížená funkce transportních proteinů
Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici kyseliny
simvastatinové a zvyšovat riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat
jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči
genotypu SLCO1B1c.521T> C.

Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T> C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein,
mají zvýšenou systémovou expozici kyseliny simvastatinové a zvýšené riziko myopatie. Riziko
myopatie spojené s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického
testování, asi 1%. Na základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni
také CC), kteří jsou léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie
15%, zatímco u heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5%. U nosičů nejčastějšího genotypu
(TT) (viz bod 5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam kde je to možné, má být v rámci posouzení
individuálních přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické
vyšetření na přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit.
Nepřítomnost tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může
vyskytnout.

Měření kreatinkinázy
Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavé fyzické zátěži, ani pokud existuje jakýkoli faktor, který
způsobuje její zvýšení, protože by mohlo dojít k obtížím při interpretaci výsledné hodnoty. Pokud jsou
hodnoty CK významně vyšší než normální hodnota (> 5 x ULN), je třeba pro potvrzení výsledků
provést nové měření za 5 až 7 dnů.

Před zahájením léčby
Před zahájením léčby simvastatinem nebo před zvýšením dávky je třeba vždy pacienty upozornit na
nebezpečí myopatie a na to, aby neprodleně hlásili jakoukoli nevysvětlenou bolest, citlivost nebo
slabost svalů.

Zvýšenou opatrnost je nutno zachovávat u pacientů, u nichž se vyskytují faktory, zvyšující riziko
rabdomyolýzy.
Aby byla k dispozici referenční hodnota, je třeba zjistit hodnotu CK před zahájením léčby v těchto
případech:
• starší pacienti (věk ≥ 65 let)
• ženské pohlaví
• poškození funkce ledvin
• nekontrolovaná hypotyreóza
• osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch
• anamnéza toxického poškození svalů při léčbě statiny nebo fibráty
• nadměrné požívání alkoholu

V těchto případech je třeba zvážit, zda možný prospěch z léčby převažuje nad možnými riziky a je
vhodné pacienty klinicky monitorovat. V případě anamnézy toxického poškození svalů při léčbě
fibráty nebo statiny lze velmi opatrně zahájit léčbu jiným lékem stejné skupiny. Pokud jsou hodnoty
CK před zahájením léčby významně zvýšeny (> 5 x ULN), nelze léčbu zahájit.

V průběhu léčby
Pokud se v průběhu léčby statinem u pacienta vyskytne svalová bolest, slabost nebo křeče, je nutno
změřit hladinu CK. Pokud se zjistí významné zvýšení této hladiny (> 5 x ULN), aniž došlo k těžké
fyzické námaze, je nutno léčbu ukončit. Pokud jsou svalové příznaky závažné a působí každodenní
obtíže, je nutno zvážit přerušení léčby i v případě, že hladiny CK  5 x ULN. V případě jakéhokoli
podezření na myopatii je nutno přerušit léčbu.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny (viz bod 4.8).

Pokud došlo k ústupu příznaků a návratu hladin CK k normálním hodnotám, lze zvážit obnovení léčby
stejným statinem nebo podávání jiného statinu v nejnižší dávce a za pečlivého monitorování stavu
pacienta.

Vyšší incidence myopatie byla pozorována u pacientů léčených dávkou 80 mg (viz bod 5.1).
Doporučuje se provádět pravidelná měření CK, protože mohou pomoci odhalit subklinické případy
rozvíjející se myopatie. Není nicméně nijak zaručeno, že tento monitoring zabrání rozvoji myopatie.

Léčbu simvastatinem je třeba dočasně přerušit několik dní před rozsáhlejším chirurgickým zákrokem a
v případech akutního onemocnění nebo stavu, který je nutno řešit chirurgickým zákrokem.

Opatření ke snížení rizika myopatie v důsledku lékových interakcí (viz rovněž bod 4.5)
Riziko myopatie a rabdomyolýzy se významně zvyšuje při současném podávání silných inhibitorů
CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, erythromycinu,
klarithromycinu, telithromycinu, inhibitorů proteázy HIV (nelfinavir), bocepreviru, telapreviru a
nefazodonu, léčivé přípravky obsahující kobicistat) a také gemfibrozilu, cyklosporinu a danazolu.
Používání těchto přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy se rovněž zvyšuje při současném podávání amiodaronu, amlodipinu,
verapamilu nebo diltiazemu s určitými dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie,
včetně rabdomyolýzy, může být zvýšeno při současném užívání kyseliny fusidové se statiny (viz bod
4.5). U pacientů s HoFH, může být toto riziko zvýšeno užíváním lomitapidu současně se
simvastatinem.

S ohledem na inhibici CYP3A4, je současné podávání simvastatinu s itrakonazolem, ketokonazolem,
posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy (například nelfinavirem), boceprevirem,
telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a léčivými
přípravky obsahujícími kobicistat kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba silnými
inhibitory CYP3A4 (přípravky zvyšujícími AUC přibližně 5x nebo více) nevyhnutelná, je nutné v této
době přerušit léčbu simvastatinem (a je nutné zvážit použití jiného statinu). Při kombinované léčbě
simvastatinem spolu s jinými slabšími inhibitory CYP3A4 (flukonazol, verapamil, diltiazem) (viz
body 4.2 a 4.5) je třeba zachovávat opatrnost. V průběhu léčby simvastatinem je třeba se vyvarovat
podávání grapefruitové šťávy.

Užívání simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem ke zvýšenému
riziku myopatie a rabdomyolýzy nemá dávka simvastatinu překročit 10 mg denně u pacientů
užívajících simvastatin s jinými fibráty, s výjimkou fenofibrátu. (Viz body 4.2 a 4.5)

Při podávání fenofibrátu se simvastatinem je třeba zachovávat opatrnost, protože každý z těchto léků
může vyvolat myopatii i při monoterapii.

Simvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a
statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj
objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové,
např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání
Simvastatinu Mylan a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Použití kombinované terapie simvastatinem v dávce vyšší než 20 mg denně spolu s amiodaronem,
amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je třeba se vyhnout. U pacientů s HoFH je nutné se
vyhnout současnému užívání simvastatinu s lomitapidem v dávkách vyšších než 40 mg denně (viz
body 4.2, 4.3 a 4.5).

Pacienti užívající jiné léky známé svým mírným inhibičním účinkem na CYP3A4 současně se
simvastatinem, zvláště pak simvastatinem ve vysokých dávkách, mohou mít zvýšené riziko myopatie.
Při současném podávání simvastatinu se středně silnými inhibitory CYP3A4 (přípravky, které zvyšují
AUC přibližně 2-5krát), může být nutné upravit dávku simvastatinu. U některých středně silných
inhibitorů CYP3A4 např. diltiazem, se doporučuje maximální dávka 20 mg simvastatinu (viz bod 4.2).

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Současné
podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na
předepsané dávce zvážit úprava dávky simvastatinu. Současné podávání elbasviru a grazopreviru se
simvastatinem nebylo studováno, nicméně u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka simvastatinu přesáhnout 20 mg denně (viz bod 4.5).

Vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy byly spojeny se souběžným podáváním s inhibitory HMG-
CoA reduktázy a dávkami niacinu (kyseliny nikotinové) majícími vliv na hladiny lipidů (≥ 1g denně)
vzhledem k tomu, že oba přípravky mohou myopatii způsobit i pokud jsou použity v rámci
monoterapie.

V klinické studii (medián sledování 3,9 let), která zahrnovala pacienty s vysokým rizikem
kardiovaskulárních chorob s dobře kontrolovanou hladinou LDL-C při podávání simvastatinu mg/den s nebo bez ezetimibu 10 mg, nebyl prokázán dodatečný pozitivní vliv na kardiovaskulární
sledované parametry při přidání lipidy modifikujících dávek (≥1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové).
Proto by lékaři podávající kombinovanou léčbu simvastatinem a dávkami niacinu (kyseliny
nikotinové) majícími vliv na hladiny lipidů (≥ 1g denně) nebo přípravky s obsahem niacinu mají
pečlivě zvážit možné přínosy a rizika pro pacienta a mají pacienta pečlivě monitorovat pro případ
vzniku příznaků, jako jsou svalová bolest, citlivost svalů, slabost, zejména během úvodních měsíců
léčby a v situacích, kdy dochází ke zvyšování dávky kteréhokoliv z výše uvedených přípravků.

Kromě toho byla v této studii incidence myopatie přibližně 0,24% v případě čínských pacientů
léčených simvastatinem 40 mg nebo kombinací ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg ve srovnání
s 1,24% u čínských pacientů léčených simvastatinem 40 mg nebo kombinací ezetimib/simvastatin
10 mg/40 mg v kombinaci s kyselinou nikotinovou/laropiprantem 2000 mg/40 mg ve formě
s prodlouženým uvolňováním. Přestože jedinou asijskou populací hodnocenou v této klinické studii
byla čínská populace je třeba se vzhledem k vyšší incidenci myopatie v čínské než nečínské populaci
vyvarovat použití simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkámi (≥1 g/den) niacinu (kyseliny
nikotinové) u všech asijských pacientů.

Acipimox je strukturálně příbuzný niacinu. I když Acipimox nebyl studován, riziko toxických účinků
na svaly může být podobné jako u niacinu.

Daptomycin

U inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin) podávaných současně s daptomycinem byly
hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy. Při předepisování inhibitorů HMG-CoA reduktázy s
daptomycinem je nutná opatrnost, jelikož každá z těchto látek může při samostatném podávání
způsobit myopatii a/nebo rhabdomyolýzu. U pacientů užívajících daptomycin je třeba zvážit dočasné
pozastavení podávání simvastatinu, pokud přínosy současného podávání nepřeváží riziko. Přečtěte si
informace o předepisování daptomycinu, abyste získali další informace o této potenciální interakci s
inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin) a další pokyny týkající se monitorování. (viz bod
4.5)

Účinky na játra
V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno
výrazné přetrvávající zvýšení (> 3 x ULN) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby
tímto lékem u těchto pacientů obvykle hladiny transamináz zvolna klesaly na úroveň před léčbou.

Doporučuje se provést funkční jaterní testy ještě před zahájením léčby a poté je opakovat, pokud je to
klinicky indikováno. U pacientů, u nichž se dávka upraví na 80 mg, je třeba provést dodatečné testy
před úpravou dávky a po 3 měsících od úpravy a poté je pravidelně opakovat (např. každého půl roku)
v prvním roce léčby. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin
sérových transamináz, u nichž je nutno měření včas opakovat a později provádět častěji.

Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na trojnásobek ULN a
přetrvávají, má se simvastatin vysadit. Vezměte prosím v úvahu, že ALT se může vylučovat i ze svalů,
vzestup ALT současně s kreatinkinázou může indikovat myopatii (viz výše Myopatie a
rabdomyolýza).

Vzácně byly po uvedení na trh hlášeny fatální a nefatální případy jaterního selhání u pacientů
užívajících statiny, včetně simvastatinu. Pokud během léčby dojde k závažnému poškození jater s
klinickými příznaky a/nebo hyperbilirubinémií nebo žloutenkou, léčba musí být ihned přerušena.
Pokud není nalezena jiná příčina, léčba simvastatinem nesmí být znovu zahájena.

Lék je třeba užívat opatrně u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemik, bylo po léčbě simvastatinem hlášeno středně závažné
( 3 x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení léčby
simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými příznaky a léčbu nebylo
nutno přerušit.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod
pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až
6,9 mmol/l, BMI> 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Intersticiální plicní onemocnění
Při použití statinů včetně simvastatinu byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění,
zejména při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky tohoto onemocnění mohou zahrnovat dušnost,
neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, pokles tělesné hmotnosti a horečka). Pokud je
podezření na toto intersticiální plicní onemocnění, je třeba léčbu statiny ukončit.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10-17 let s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií byla vyhodnocena v kontrolovaných klinických studií u dospívajících chlapců
Tannerova stupně II a vyššího, a dívek, které byly nejméně jeden rok po menarche. Pacienti léčení
simvastatinem měli podobný profil nežádoucích účinků jako pacienti léčení placebem. Dávky vyšší
než 40 mg nebyly u této populace zkoumány. V této omezené kontrolované studii, nebyl nalezen
žádný zjistitelný vliv na růst nebo sexuální zrání u dospívajících chlapců a dívek, nebo jakýkoli vliv na
délku menstruačního cyklu u dívek. (Viz body 4.2, 4.8 a 5.1) Dospívající ženy mají být poučeny o
vhodných antikoncepčních metodách použitelných během terapie simvastatinem (viz body 4.3 a 4.6).
U pacientů ve věku <18 let, nebyla účinnost a bezpečnost studována po dobu delší než 48 týdnů a
dlouhodobý vliv na fyzický, psychický a sexuální vývoj není znám. Simvastatin nebyl studován u
pacientů mladších 10 let věku, ani u pre-pubertálních dětí a dívek před první menstruací.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.