Simvastatin mylan Interakce

K potenciálním interakcím inhibitorů HMG-CoA reduktázy může přispět více mechanismů. Léčivé
nebo rostlinné přípravky, které inhibují některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo transportní dráhy
(např. OATP1B) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci simvastatinu a kyseliny simvastatinové,
což může vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Konzultujte informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků pro bližší
informace o možných interakcích se simvastatinem a/nebo o jejich potenciálu ovlivnit enzymy či
transportéry a o možných úpravách dávky a režimů.

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemickými léčivými přípravky, které mohou při monoterapii vyvolat myopatii

Riziko myopatie, včetně rabdomyolýzy, se zvyšuje při současném podávání fibrátů. Dochází také k
farmakokinetické interakci s gemfibrozilem vedoucí ke zvýšení plasmatických hladin simvastatinu
(viz dále Farmakokinetické interakce a v bodech 4.3 a 4.4). Neexistuje žádný důkaz, že při současném
podávání simvastatinu a fenofibrátu přesahuje riziko myopatie součet rizik při podání jednotlivých
léků. U jiných fibrátů nejsou k dispozici dostatečné údaje o farmakovigilanci a o farmakokinetice.
Byly pozorovány vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy při současném podávání simvastatinu
s dávkami niacinu (kyseliny nikotinové) majícími vliv na hladiny lipidů (≥ 1g denně) (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Doporučení pro preskribci týkající se látek vyvolávajících interakce uvádí tabula níže (další
podrobnosti jsou v textu; viz také části 4.2, 4.3 a 4.4).

Interakce s jinými léčivými přípravky související se zvýšeným rizikem myopatie/rabdomyolýzy
Léky vyvolávající interakce Doporučení pro preskripci
Silné inhibitory CYP3AItrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil

Kontraindikovány se simvastatinem
Jiné fibráty (kromě fenofibrátu) Nepřekračujte dávku simvastatinu 10 mg denně.
Fusidová kyselina Nedoporučuje se v kombinaci se simvastatinem
Niacin (kyselina nikotinová) (≥ 1g/den) Nedoporučuje se v kombinaci se simvastatinem u
asijských pacientů
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Elbasvir
Grazoprevir
Nepřekračujte dávku simvastatinu 20 mg denně.
Lomitapid U pacientů s HoFH nepřekračujte dávku 40 mg
simvastatinu denně
Daptomycin Je třeba zvážit dočasné pozastavení podávání
simvastatinu u pacientů užívajících daptomycin, pokud
přínosy současného podávání nepřeváží riziko (viz bod
4.4).
Tikagrelor Dávky simvastatinu vyšší než 40 mg denně nejsou
doporučeny.
Grapefruitová štáva Vyvarovat se podávání se simvastatinem.

Účinek jiných léčivých přípravků na simvastatin

Interakce, kterých se účastní inhibitory CYP3ASimvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují
riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením plasmatických koncentrací inhibitorů HMG-CoA
reduktázy v průběhu léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, vorikonazol, boceprevir, telaprevir, erythromycin, klarithromycin, telithromycin,
inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat.
Současné podávání itrakonazolu vyvolalo více než desetinásobné zvýšení expozice kyselinou
simvastatinovou (aktivní metabolit beta-hydroxykyseliny). Telithromycin vyvolal jedenáctinásobné
zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou.

Současné podávání simvastatinu s intrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem
inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem,
klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat je
proto kontraindikováno stejně jako v případě gemfibrozilu, cyklosporinu a danazolu (viz bod 4.3).
Pokud neexistuje žádná jiná možnost, než léčba silnými inhibitory CYP3A4 (přípravky zvyšujícími
AUC přibližně 5x nebo více), je nutné v této době přerušit léčbu simvastatinem (a je nutné zvážit
použití jiného statinu). Opatrnost je třeba při kombinované léčbě simvastatinem spolu s některými
jinými slabšími inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem nebo diltiazemem (viz body 4.2 a
4.4).

Flukonazol
Při současném podávání simvastatinu a flukonazolu byly pozorovány vzácné případy rabdomyolýzy
(viz bod 4.4).

Cyklosporin
Riziko myopatie/rabdomyolýzy se při současném podávání cyklosporinu a simvastatinu zvyšuje,
podávání současně s cyklosporinem je proto kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Ačkoli
mechanismus této interakce není plně objasněn, bylo u cyklosporinu prokázáno, že zvyšuje AUC
inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Zvýšení AUC kyseliny simvastatinové je pravděpodobně částečně v
důsledku inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.

Danazol
Při současném podávání danazolu se simvastatinem je riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšeno,
podávání současně s danazolem je proto kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil
Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, možná v důsledku inhibice
glukuronidační cesty biotransformace a/nebo inhibice OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Podávání
simvastatinu současně s gemfibrozilem je proto kontraindikováno.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Současné podávání této kombinace může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím obou látek.

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba simvastatinem. (Viz bod 4.4).

Amiodaron
Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání amiodaronu a simvastatinu (viz
bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 % pacientů, léčených simvastatinem v dávce mg a amiodaronem. Dávka simvastatinu proto nemá překročit 20 mg denně u pacientů léčených
současně amiodaronem.

Blokátory kalciového kanálu
• Verapamil
Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání verapamilu spolu se
simvastatinem v dávkách 40 mg nebo 80 mg (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné
podávání verapamilu ke 2,3násobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou, zřejmě částečně
kvůli inhibici CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nemá překročit 20 mg denně u pacientů léčených
současně verapamilem.

• Diltiazem
Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání diltiazemu se simvastatinem
v dávce 80 mg (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s diltiazemem k
2,7násobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou, pravděpodobně v důsledku inhibice
CYP3A4. Proto při současném podávání diltiazemu nemají dávky simvastatinu přesáhnout 20 mg
denně.

• Amlodipin
Riziko myopatie se zvyšuje při současném podávání amlodipinu spolu se simvastatinem. Ve
farmakokinetické studii vedlo současné podávání amlodipinu k 1,6násobnému zvýšení expozice
kyselinou simvastatinovou. Dávka simvastatinu proto nemá překročit 20 mg denně u pacientů
léčených současně amlodipinem.

• Lomitapid
Při současném podávání lomitapidu se simvastatinem může být riziko myopatie a rabdomyolýzy
zvýšeno (viz bod 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají současně lomitapid, nesmí dávka
simvastatinu přesáhnout 40 mg denně.

Středně silné inhibitory CYP3APacienti užívající jiné léky známé pro svůj mírný inhibiční účinek na CYP3A4 současně se
simvastatinem, zvláště pak simvastatinem ve vyšších dávkách, mohou mít zvýšené riziko myopatie
(viz bod 4.4).

Inhibitory transportního proteinu AOTP1BKyselina simvastatinová je substrátem pro transportní protein OATP1B1. Současné podávání léčivých
přípravků, které jsou inhibitory transportního proteinu OATP1B1 může vést ke zvýšení plazmatických
koncentrací kyseliny simvastatinové a zvýšenému riziku myopatie (viz bod 4.3 a 4.4).

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)
Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících
elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému
riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).

Interakce s glekaprevirem/pibrentasvirem:
Glekaprevir/pibrentasvir jsou účinnými inhibitory OATP1B1, OATP1B3 a MDR1 a slabými
inhibitory BCRP. Současné podávání simvastatinu nebo kyseliny simvastatinové s uvedenými
antivirotiky vede ke zvýšené plazmatické koncentraci statinu, což může následně zvýšit riziko
nežádoucích účinků závislých na dávce, jako je myopatie.

Niacin (kyselina nikotinová)
Byly pozorovány vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy pokud byl simvastatin podáván spolu s
dávkami niacinu (kyseliny nikotinové) majícími vliv na hladiny lipidů (≥ 1g denně). Ve
farmakokinetické studii vedlo podání jednorázové dávky 2g kyseliny nikotinové s prodlouženým
uvolňováním spolu se simvastatnem v dávce 20 mg ke středně významnému zvýšení AUC
simvastatinu a kyseliny simvastatinové a Cmax plazmatických koncentrací kyseliny simvastatinové.

Tikagrelor
Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC o 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo
Cmax a AUC kyseliny simvastinové o 64 %, resp. o 52 % s individuálním zvýšením až na 2-3násobek.
Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně může vyvolat
nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného přínosu. Nebyl prokázán vliv
simvastatinu na plasmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje se souběžné podávání tikagreloru
a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Grapefruitová šťáva
Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současný příjem velkého množství grapefruitové
šťávy (přes 1 litr denně) a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselinou
simvastatinovou. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a simvastatinu večer vedlo k 1,9násobnému
zvýšení. Proto je třeba zamezit podávání grapefruitové šťávy u pacientů léčených simvastatinem.

Kolchicin
Při současném podávání simvastatinu a kolchicinu pacientům s poruchou funkce ledvin byly hlášeny
případy myopatie a rabdomyolýzy. U takovýchto pacientů se doporučuje pečlivé monitorování.

Daptomycin
U inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin) podávaných současně s daptomycinem může
být zvýšené riziko výskytu myopatie a/nebo rhabdomyolýzy

Rifampicin
Protože je rifampicin silný induktor CYP3A4, může u pacientů na dlouhodobé léčbě rifampicinem
(například u tuberkulózy) dojít ke ztrátě účinku simvastatinu. Ve farmakokinetické studii na zdravých
dobrovolnících došlo k poklesu AUC kyseliny simvastatinové v plazmě o 93 % při současném podání
rifampicinu.

Účinek simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se nepředpokládá, že by při léčbě
simvastatinem došlo k ovlivnění plasmatických hladin látek metabolizovaných prostřednictvím
cytochromu P450 3A4.

Perorální antikoagulancia
Ve dvou klinických studiích, jedné u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s
hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20 až 40 mg denně vyvolal lehké zvýšení účinku
kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný v jednotkách INR (International
Normalized Ratio), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve
studii s pacienty. Byly hlášeny velmi vzácné případy zvýšení INR. U pacientů, užívajících kumarinová
antikoagulancia, je třeba stanovit protrombinový čas před zahájením léčby simvastatinem a toto
stanovení je nutno v časné fázi léčby opakovat dostatečně často, aby se zajistilo, že nedochází k
významné změně protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze
tento parametr monitorovat v intervalech obvykle doporučených pro pacienty užívající kumarinová
antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo dojde k přerušení léčby, je nutno opakovat
stejný postup. Léčba simvastatinem nebyla u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, doprovázena
krvácením ani změnami protrombinového času.