Sustiva Vedlejší a nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Efavirenz byl hodnocen u více než 9 000 pacientů. V podskupině 1 008 dospělých pacientů, kteří
v kontrolovaných klinických studiích dostávali 600 mg efavirenzu denně v kombinaci s PI a/nebo
NRTI, patřily mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky alespoň středně závažné intenzity a uváděné
minimálně u 5 % pacientů vyrážka (11,6 %), závratě (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy (5,7 %)
a únava (5,5 %). Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáváním efavirenzu jsou
vyrážka a neurologické symptomy. Neurologické symptomy obvykle nastupují brzy po zahájení léčby
a obvykle vymizí po prvních 2 až 4 týdnech. U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny těžké
kožní reakce, jako je StevensJohnsonův syndrom a erythema multiforme; psychiatrické nežádoucí
účinky, včetně těžkých depresí, úmrtí v důsledku sebevraždy a psychóze podobného chování; a
záchvaty křečí. Podávání přípravku efavirenz spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu
a může vést ke zvýšení četnosti nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Profil dlouhodobé bezpečnosti léčebných protokolů obsahujících efavirenz byl hodnocen
v kontrolované studii (006), v níž pacienti dostávali efavirenz + zidovudin + lamivudin (n = 412,
medián trvání 180 týdnů), efavirenz + indinavir (n = 415, medián trvání 102 týdnů), nebo indinavir
+zidovudin + lamivudin (n = 401, medián trvání 76 týdnů). Dlouhodobé užívání efavirenzu v této
studii nevyvolalo žádné nové obavy o jeho bezpečnost.

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky střední nebo větší závažnosti s alespoň možným vztahem k léčebnému režimu (dle
úsudku zkoušejícího) hlášené v klinických studiích s efavirenzem v doporučeném dávkování
v kombinované terapii (n = 1 008) jsou uvedeny níže. Kurzívou jsou rovněž uvedeny nežádoucí
účinky v souvislosti s antiretrovirovými léčebnými režimy obsahujícími efavirenz pozorované po
uvedení přípravku na trh. Frekvence je definována s použitím těchto konvencí: velmi časté (≥ 1/10);
časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1000) nebo velmi
vzácné (< 1/10 000).

Poruchy imunitního systému
méně časté

hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy
časté hypertriglyceridemie*

méně časté hypercholesterolemie*
Psychiatrické poruchy
časté

abnormální sny, úzkost, deprese, nespavost*

méně časté

náladovost, agresivita, stavy zmatenosti, euforie,
halucinace, mánie, paranoia, psychóza‡, pokusy
o sebevraždu, suicidální představy, katatonie*

Vzácné bludy‡‡, neuróza‡‡, dokonaná sebevražda‡‡*
Poruchy nervového systému
Časté poruchy mozečkové koordinace a rovnováhy‡,
poruchy udržení pozornosti (3,6 %), závratě
(8,5 %), bolesti hlavy (5,7 %), somnolence
(2,0 %)*
méně časté

agitovanost, amnézie, ataxie, poruchy
koordinace, konvulze, abnormální myšlení, třes‡
Poruchy oka
méně časté

rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu
méně časté

tinitus‡, vertigo
Cévní poruchy
méně časté návaly horka - zarudnutí‡

Gastrointestinální poruchy
časté

bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení
méně časté

pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
časté

zvýšení aspartátaminotransferázy (AST)*,
zvýšení alaninaminotransferázy (ALT)*, zvýšení
gamaglutamyltransferázy (GGT)*

méně časté

akutní hepatitida
Vzácné selhání jater‡‡*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
velmi časté vyrážka (11,6 %)*
Časté pruritus
méně časté

erythema multiforme, Stevens-Johnsonův
syndrom*
Vzácné fotoalergická dermatitida‡
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté

gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté únava
* Podrobnější popis viz bod. Popis vybraných nežádoucích účinků.
‡Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve studiích po uvedení přípravku na trh; jejich četnosti však byly
stanoveny za využití údajů ze 16 klinických hodnocení (n=3 969).

‡‡ Tyto nežádoucí účinky byly zjištěny ve sledování po uvedení přípravku na trh, ale v 16 klinických
hodnoceních nebyly u pacientů léčených efavirenzem hlášeny jako nežádoucí příhody v souvislosti
s podáváním léčiva. Kategorie četností “vzácné" byla definována podle Pokynu (SPC Guidline) k
souhrnu údajů o přípravku (rev. 2, září 2009) na základě odhadované horní hranice 95% intervalu
spolehlivosti pro 0 příhod u daného počtu subjektů léčených efavirenzem v těchto klinických
hodnoceních (n= 3 969).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka:

V klinických studiích došlo u 26% pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg k rozvoji kožní
vyrážky ve srovnání se 17% pacientů v kontrolních skupinách. Kožní vyrážka byla považována za
související s léčbou u 18% nemocných léčených efavirenzem. Těžká vyrážka se vyskytla u méně než
1% pacientů léčených efavirenzem a v 1,7% případů byla léčba kvůli vyrážce ukončena. Incidence
erythema multiforme nebo Stevensova-Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1%.

V případě vyrážek se obvykle jedná o mírné až středně těžké makulopapulární kožní výsevy, které se
objeví během prvních dvou týdnů od zahájení terapie efavirenzem. U většiny pacientů vyrážky vymizí
při pokračující léčbě během jednoho měsíce. U pacientů, u nichž byl efavirenz vysazen kvůli vyrážce,
lze léčbu znovu zahájit. Při opětovném zahájení léčby efavirenzem se doporučuje použití vhodných
antihistaminik a/nebo kortikosteroidů.

Zkušenosti s podáváním efavirenzu pacientům, u nichž byly vysazeny jiné antiretrovirové přípravky
ze skupiny NNRTI, jsou omezené. Hlášené počty recidiv vyrážky po převedení z léčby nevirapinem
na léčbu efavirenzem, primárně založené na údajích z retrospektivní kohorty, publikovaných
v odborné literatuře se pohybují v rozmezí od 13 do 18%, což je srovnatelné s frekvencí pozorovanou
u pacientů léčených efavirenzem v klinických studiích (viz bod 4.4.).

Psychiatrické symptomy:

U pacientů léčených efavirenzem byly hlášeny závažné psychiatrické nežádoucí účinky. V
kontrolovaných studiích byla zjištěna následující četnost specifických závažných psychiatrických
příhod:

Léčebný režim zahrnující
efavirenz
(n = 1 008)
Kontrolní režim
(n = 635)
– těžká deprese 1,6% 0,6%
– suicidální myšlenky 0,6% 0,3%
– nefatální pokusy o sebevraždu 0,4% 0%
– agresivní chování 0,4% 0,3%
– paranoidní reakce 0,4% 0,3%
– manické reakce 0,1% 0%

Zdá se, že riziko těchto závažných psychiatrických nežádoucích účinků je větší u pacientů s
anamnézou psychiatrických poruch, přičemž četnosti výše uvedených příhod se pohybují od 0,3% u
manických reakcí, do 2,0% u těžkých depresí a sebevražedných myšlenek. Po uvedení přípravku na
trh se objevila i hlášení o dokonané sebevraždě, bludech, chování připomínajícím psychózu a
katatonii.

Neurologické příznaky:

V kontrolovaných klinických studiích byly často hlášeny tyto (ne však pouze) nežádoucí účinky:
závratě, nespavost, ospalost, poruchy soustředění a abnormální snové stavy. Středně těžké až těžké
neurologické příznaky byly zjištěny u 19% (těžké u 2%) subjektů ve srovnání s 9,0%(těžké u 1%)
pacientů v kontrolních skupinách. V klinických studiích byla pro takové příznaky terapie ukončena u
2% pacientů léčených efavirenzem.

Neurologické příznaky se obvykle objevují během prvního nebo druhého dne léčby a obvykle vymizí
po prvních 2-4 týdnech. Ve studii neinfikovanýcmi dobrovolníky měl reprezentativní neurologický
příznak medián času do nástupu 1 hodinu po podání dávky a medián trvání 3 hodiny. Neurologické
příznaky se mohou objevit častěji, pokud se efavirenz užívá s jídlem, nejspíše kvůli zvýšeným
plazmatickým hladinám efavirenzu (viz bod 5.2). Zdá se, že podání přípravku před spaním zlepšuje
snášenlivost těchto příznaků, a proto lze tento způsob podávání doporučit v prvních týdnech terapie a
u pacientů, u nichž tyto příznaky přetrvávají (viz bod 4.2). Snížení dávky ani rozdělení denní dávky
neprokázaly žádný příznivý vliv.

Analýza dlouhodobých údajů ukázala, že po 24. týdnu terapie dále byla incidence nově vzniklých
neurologických příznaků u pacientů léčených efavirenzem celkově podobná jako u subjektů
v kontrolním rameni.

Selhání jater:

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů jaterního selhání, včetně několika případů
selhání u pacientů bez onemocnění jater v anamnéze nebo bez jiných identifikovatelných rizikových
faktorů. Tyto hlášené případy jaterních selhání měly fulminantní průběh, a v několika případech vedly
k transplantaci nebo úmrtí.

Syndrom imunitní reaktivace:

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se upacientů infikovaných HIV s těžkou
imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a
autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou
objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza:

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa
(viz bod 4.4).

Abnormální hodnoty laboratorních testů:

Jaterní enzymy: zvýšení hladin AST a ALT na více než pětinásobek horní hranice normálního rozmezí
(ULN) bylo zjištěno u 3 % z 1 008 pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg (58 % po
dlouhodobé léčbě ve studii 006). Podobná zvýšení byla pozorována u pacientů léčených kontrolními
režimy (5 % po dlouhodobé léčbě). Zvýšení hladin GGT na více než pětinásobek ULN bylo zjištěno u
% všech pacientů léčených efavirenzem v dávce 600 mg a u 1,5–2 % nemocných léčených
kontrolními režimy (7 % pacientů léčených efavirenzem a 3 % pacientů s kontrolní terapií po
dlouhodobé léčbě). Izolované zvýšení hladin GGT u pacientů užívajících efavirenz může být odrazem
indukce enzymu. V dlouhodobé studii (006) ukončilo účast kvůli poruchám funkce jater nebo
biliárního systému 1 % pacientů v každé léčebné větvi.

Amyláza: v podskupině klinického hodnocení, která zahrnovala 1008 pacientů, byl u 10% pacientů
léčených efavirenzem a u 6% pacientů, kteří sloužili jako kontrolní skupiny, pozorován
asymptomatický vzestup hladin sérové amylázy nad 1,5 násobek horní hranice normálu. Klinický
význam asymptomatického zvýšení sérové amylázy není znám.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz
bod 4.4).

d. Pediatrická populace

Nežádoucí účinky u dětí byly obecně podobné jako u dospělých. U dětí byla častěji hlášena vyrážka
(59 ze 182 pacientů [32 %] léčených přípravkem efavirenz) a byla častěji závažnější než u dospělých
(závažná vyrážka byla hlášena u 6 ze 182 dětí [3,3 %]). Před zahájením léčby efavirenzem u dětí lze
zvážit profylaxi vhodnými antihistaminiky.

e. Další zvláštní skupiny pacientů

Jaterní enzymy u pacientů současně infiovaných hepatitidou B nebo C:

V souboru dlouhodobých údajů ze studie 006 bylo séropozitivních při vyšetření na přítomnost
hepatitidy typu B (pozitivní na povrchový antigen) a/nebo hepatitidu typu C (pozitivní na protilátky
proti hepatitidě typu C) 137 pacientů léčených režimy s efavirenzem (medián trvání terapie 68 týdnů)
a 84 pacientů léčených kontrolním režimem (medián trvání terapie 56 týdnů). U pacientů
s přidruženou infekcí ve studii 006 se hodnoty AST zvýšily na více než pětinásobek ULN u 13%
pacientů léčených efavirenzem a u 7% pacientů v kontrolní skupině, přičemž ke zvýšení hodnot ALT
na více než pětinásobek ULN došlo u 20, respektive 7% pacientů. Z pacientů s přidruženou infekcí ze
studie vystoupila pro poruchy funkce jater 3% pacientů léčených efavirenzem a 2% subjektů v
kontrolním rameni (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.