Tadalafil stada Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léčiva používaná při poruchách erekce, ATC kód: G04BE08.

Mechanismus účinku
Tadalafil je selektivní reverzibilní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) specifické pro cGMP
(cyklický guanosin monofosfát). Zatím co při sexuální stimulaci dochází k lokálnímu uvolnění oxidu
dusnatého (NO), inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. Tento
proces vede k uvolnění hladkého svalstva, přítoku krve do tkání penisu, a tím k erekci. Tadalafil je
v léčbě erektilní dysfunkce neúčinný bez sexuální stimulace.

Účinek inhibice PDE5 na koncentraci cGMP v corpus cavernosum je také pozorován v hladkém svalu
prostaty, močového měchýře a jejich cévním zásobení. Výsledná relaxace cév zvyšuje prokrvení, což
může být mechanismus, kterým jsou příznaky benigní hyperplazie prostaty redukovány. Tyto
vaskulární účinky mohou být doplněny inhibicí aferentní nervové aktivity močového měchýře a
relaxací hladkého svalstva prostaty a močového měchýře.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá
v hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, trombocytech, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší
účinnost na enzymy PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách,
játrech a jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3,
enzym nacházející se v srdci a cévách.

Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť enzym PDE3 se podílí na srdeční kontraktilitě.
Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDE5 než na PDE6, který se nachází v sítnici a je
odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž více než 10 000násobnou účinnost na PDEnež na PDE7 až PDE10.

Klinická účinnost a bezpečnost
Tadalafil nevyvolal u zdravých osob ve srovnání s placebem žádné významné změny hodnot
systolického a diastolického tlaku vleže (průměrný maximální pokles o 1,6, resp. o 0,8 mmHg),
systolického a diastolického tlaku ve stoje (průměrný maximální pokles o 0,2, resp. o 4,6 mmHg) ani
významné změny tepové frekvence.

Studie zkoumající vliv tadalafilu na zrak neprokázala ve Farnsworthově-Munsellově testu se odstíny žádnou poruchu barvocitu (modrá/zelená). Tento nález je ve shodě s nízkou afinitou tadalafilu
k PDE6 oproti PDE5. Během všech klinických studií byly změny barevného vidění pozorovány velmi
vzácně (<0,1 %).

U mužů byly provedeny tři studie tadalafilu v dávkách 10 mg denně (jedna 6měsíční studie) a 20 mg
denně (jedna 6měsíční a jedna 9měsíční studie) zaměřené na zhodnocení možného účinku na
spermatogenezi. Ve dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno snížení
počtu a koncentrace spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny
se změnami dalších parametrů jako je motilita, morfologie a hladina folikulostimulačního hormonu.

Erektilní dysfunkce
Ve třech klinických studiích na 1054 pacientech v domácím prostředí bylo hodnoceno časové
rozmezí, ve kterém je tadalafil účinný při podávání v případě potřeby. Tadalafil vykazoval statisticky
významné zlepšení schopnosti erekce a úspěšného pohlavního styku až do 36 hodin po užití
přípravku, stejně jako i zlepšení schopnosti dosažení a udržení erekce pro úspěšný pohlavní styk již
16 minut po podání ve srovnání s placebem.

Ve 12týdenní studii provedené u 186 pacientů (142 užívajících tadalafil, 44 placebo) se sekundární
erektilní dysfunkcí způsobenou poraněním míchy tadalafil signifikantně zlepšoval erektilní funkci
vedoucí k 48% podílu úspěšných pokusů o pohlavní styk na subjekt u pacientů užívajících tadalafil
10 mg nebo 20 mg (flexibilní dávka, podle potřeby) ve srovnání se 17 % u pacientů užívajících
placebo.

Podávání tadalafilu jednou denně v dávkách 2,5 mg, 5 mg a 10 mg bylo nejprve hodnoceno ve klinických studiích zahrnujících 853 pacientů s poruchami erekce různého stupně (lehké, středně
těžké, těžké) v různé věkové kategorii (od 21 až 82 let) a různých etnických skupin. Ve dvou
primárních studiích účinnosti na vzorku celkové populace byl průměrný podíl úspěšnosti pohlavního
styku 57 a 67 % v případě tadalafilu 5 mg a 50 % v případě tadalafilu 2,5 mg, v porovnání s 31 a 37 %
v případě placeba. Ve studii u pacientů se sekundární erektilní dysfunkcí při diabetu byl průměrný
podíl úspěšnosti pohlavního styku 41 % v případě tadalafilu 5 mg a 46 % u tadalafilu 2,5 mg,
v porovnání s 28 % v případě placeba. Většina pacientů v těchto třech studiích měla dobrou odpověď
na předchozí léčbu inhibitory PDE5 užívanými podle potřeby. V následné studii bylo 217 pacientů,
kterým nebyly dříve inhibitory PDE5 podávány, randomizováno do skupiny s podáváním tadalafilu
mg jednou denně nebo do skupiny s placebem. Průměrné procento úspěšných pokusů o pohlavní
styk na jeden subjekt hodnocení bylo 68 % u pacientů užívajících tadalafil ve srovnání s 52 %
u pacientů užívajících placebo.

Benigní hyperplazie prostaty
Tadalafil byl hodnocen ve 4 klinických studiích trvajících 12 týdnů a zahrnujících přes pacientů s příznaky benigní hyperplazie prostaty. Zlepšení celkového mezinárodního skóre
prostatických symptomů bylo při podávání tadalafilu 5 mg ve čtyřech studiích -4,8; -5,6; -6,1 a -6,ve srovnání s hodnotami -2,2; -3,6; -3,8 a -4,2 při podávání placeba. Ke zlepšení celkového
mezinárodního skóre prostatických symptomů došlo již během prvního týdne. V jedné z těchto
studií, která zahrnovala jako aktivní komparátor také tamsulosin 0,4 mg, bylo zlepšení celkového
mezinárodního skóre prostatických symptomů při podávání tadalafilu 5 mg, tamsulosinu a placeba -
6,3; -5,7 a -4,2.

Jedna z těchto studií hodnotila zlepšení erektilní dysfunkce a známek a příznaků benigní hyperplazie
prostaty u pacientů s oběma těmito stavy. Zlepšení erektilní funkce podle mezinárodního indexu a
zlepšení celkového mezinárodního skóre prostatických syndromů bylo v této studii 6,5 a -6,1 při
podávání tadalafilu 5 mg ve srovnání se 1,8 a -3,8 při podávání placeba. Podíl úspěšných pokusů
o pohlavní styk na subjekt byl 71,9 % u pacientů užívajících tadalafilu 5 mg ve srovnání se 48,3 %
u pacientů užívajících placebo.

Přetrvávání účinku bylo hodnoceno v jedné otevřené pokračující studii, která prokázala, že zlepšení
celkového mezinárodního skóre prostatických symptomů pozorované ve 12. týdnu přetrvávalo až po
dobu 1 roku léčby tadalafilem 5 mg.

Pediatrická populace
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií (DMD), ve
které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331 chlapců ve věku 7-14 let
s DMD, kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě
zaslepené období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil
0,6 mg/kg nebo placebo. Tadalafil neprokázal účinnost na zpomalení poklesu chůze, měřeného pomocí
primárního cílového parametru vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD): průměrná změna stanovená
metodou nejmenších čtverců (LS) ve 48 týdnech byla -51,0 metrů (m) ve skupině s placebem oproti -
64,7 m ve skupině s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalafilem 0,6 mg/kg (p
= 0,538). Navíc nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz, provedených v této studii. Celkově
byly výsledky bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem tadalafilu a
s nežádoucími příhodami očekávanými u pediatrické populace s DMD, která dostává kortikosteroidy.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčby erektilní dysfunkce. Informace
o použití u dětí viz bod 4.2.