Valganciclovir mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidy a nukleotidy, kromě
inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05A B
Mechanismus účinku

Valganciklovir je L-valyl ester (proléčivo) gancikloviru. Po perorálním podání je působením
střevních a jaterních esteráz rychle a extenzivně metabolizován na ganciklovir. Ganciklovir je
syntetický analog 2’-deoxyguanozinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in vitro i in vivo.
Z lidských herpetických virů jsou citlivé vůči gancikloviru: lidský cytomegalovirus (HCMV), virus
herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), lidský virus herpes typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7,
HHV-8), virus Epstein-Barrové (EBV), varicella zoster virus (VZV) a virus hepatitidy B (HBV).

V buňkách infikovaných CMV virem je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát
prostřednictvím virové proteinkinázy pUL97. Následnou fosforylací, která je zprostředkována
buněčnými kinázami, vzniká ganciklovirtrifosfát, který je pak pomalu intracelulárně metabolizován.
Metabolizmus trifosfátu se objevuje u buněk infikovaných viry typu HSV a HCMV s poločasem hodin (v rozmezí 6-24 hodin) po vymizení extracelulárního gancikloviru. Protože je fosforylace z
velké části závislá na virové kináze, dochází k fosforylaci gancikloviru přednostně v buňkách
infikovaných virem.

Předpokládá se, že virostatický účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virové DNA,
která probíhá jako: (a) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosintrifosfátu do DNA účinkem
virové DNA polymerázy a (b) inkorporace ganciklovirtrifosfátu do virové DNA s následnou
terminací nebo (velmi omezeně) další elongací virové DNA.

Protivirová aktivita

Protivirová aktivita, měřená in vitro jako IC50 gancikloviru proti CMV, se pohybuje v rozmezí 0,μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).

Klinický byl protivirový účinek přípravku Valganciclovir Mylan prokázán v léčbě nově
diagnostikované CMV retinitidy u pacientů s AIDS. Vylučování CMV do moče se u pacientů
vstupujících do studie snížilo ze 46 % (32/69) na 7 % (4/55) u pacientů po čtyřtýdenní léčbě
valganciklovirem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí pacienti

Léčba CMV retinitidy:
Pacienti s nově diagnostikovanou CMV retinitidou byli v jedné studii randomizováni do skupiny
s indukční terapií valganciklovirem 900 mg (2x denně) nebo do skupiny s intravenózní léčbou
ganciklovirem v dávce 5 mg/kg (2x denně). Podíl pacientů s fotograficky posuzovanou progresí
CMV retinitidy po 4 týdnech léčby byl v obou skupinách srovnatelný, 7/70 pacientů ve skupině
léčené intravenózním ganciklovirem a 7/71 pacientů ve skupině léčené valganciklovirem.
Po indukční fázi terapie dostávali všichni pacienti v této studii udržovací léčbu valganciklovirem v
dávce 900 mg jednou denně. Střední interval (medián) doby od randomizace k progresi CMV
retinitidy ve skupině dostávající indukční i udržovací léčbu valganciklovirem činil 226 (160) dní,
zatímco ve skupině dostávající indukční léčbu intravenózním ganciklovirem a následně udržovací
léčbu valganciklovirem činil 219 (125) dní.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:
Ve dvojitě zaslepené, dvojitě maskované („double-dummy“) klinické studii s klinicky aktivním
srovnávacím lékem byli sledováni pacienti po transplantaci srdce, jater a ledviny (pacienti po
transplantaci plic a střev nebyli do této studie zařazeni) s vysokým rizikem rozvoje CMV nemoci
(D+/R-). Pacienti dostávali buď valganciklovir (900 mg 1x denně) nebo perorální ganciklovir (mg 3x denně), a to od 10. dne po transplantaci do 100. dne po transplantaci. Četnost výskytu CMV
nemoci (CMV syndrom a onemocnění s invazí do tkání) během prvních 6 měsíců po transplantaci
byla 12,1 % ve skupině léčené valganciklovirem (n = 239) ve srovnání s 15,2 % ve skupině léčené
perorálním ganciklovirem (n = 125). Velká většina případů se objevila po vysazení profylaxe (více
než 100 dní po transplantaci), přičemž ve skupině léčené valganciklovirem se v průměru onemocnění
CMV objevovalo později než ve skupině léčené perorálním ganciklovirem. Četnost výskytu akutní
rejekce orgánu během prvních 6 měsíců byla 29,7 % u pacientů randomizovaných na léčbu
valganciklovirem oproti 36,0 % ve skupině léčené perorálním ganciklovirem, úplná ztráta
transplantovaného štěpu se v obou léčebných skupinách vyskytla stejně často (0,8 %).

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost rozšířené
profylaktické léčby onemocnění CMV valganciklovirem v období od 100 do 200 dnů po
transplantaci byla vedena u 326 pacientů po transplantaci ledviny s vysokým rizikem onemocnění
CMV (D+/R-). Pacienti byli do 10 dnů po transplantaci randomizováni v poměru 1:1 do skupin
léčených valganciklovirem ve formě tablet (900 mg 1x denně) buď do dne 200 po transplantaci, nebo
do dne 100 po transplantaci s následným podáváním placeba po dobu dalších 100 dnů.

Podíl pacientů, u kterých se projevilo onemocnění CMV v průběhu prvních 12 měsíců po
transplantaci, je shrnut v tabulce níže.

Procento pacientů po transplantaci ledviny s onemocněním CMV1, ITT populace ve
12 měsícíchA

Valganciclovir 900 mg
jednou denně 100 dnů
(N = 163)
Valganciclovir 900 mg
jednou denně 200 dnů
(N = 155)
Rozdíl mezi
léčebnými
skupinami
Pacienti s potvrzeným
nebo předpokládaným
onemocněním CMV71 (43,6 %)
[35,8 %; 51,5 %]
36 (23,2 %)
[16,8 %; 30,7 %]
20,3 %
[9,9 %; 30,8 %]
Pacienti s potvrzeným
onemocněním CMV
60 (36.8 %)
[29,4 %; 44,7 %]
25 (16,1 %)
[10,7 %; 22,9 %]
20,7 %
[10,9 %; 30,4 %]
Onemocnění CMV je definováno buď jako CMV syndrom nebo jako tkáňové invazivní CMV onemocnění.
Potvrzené onemocnění CMV je klinicky potvrzený případ onemocnění CMV. Onemocnění CMV se
předpokládá v případě, kdy nebylo provedeno vyšetření v 52. týdnu a kdy nebylo onemocnění CMV dříve
potvrzeno.

A Výsledky zaznamenané do 24 měsíců odpovídaly výsledkům zaznamenaným do 12 měsíců: Potvrzené nebo
předpokládané onemocnění CMV tvořilo 48,5 % v léčebném rameni se 100 dny léčby oproti 34,2 % v
léčebném rameni se 200 dny léčby; rozdíl mezi léčebnými skupinami tvořil 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].

Onemocnění CMV se objevilo u významně menšího počtu vysoce rizikových pacientů po
transplantaci ledviny po podávání profylaktické léčby valganciklovirem do dne 200 po transplantaci
v porovnání s pacienty, kteří dostávali profylaktickou léčbu valganciklovirem pouze do dne 100 po
transplantaci.

Procento přežití štěpu a stejně tak i incidence biopsie prokazující akutní rejekci bylo podobné v obou
léčebných skupinách. Procento přežití štěpu 12 měsíců po transplantaci bylo 98,2 % (160/163) při
režimu se 100 dny léčby a 98,1 % (152/155) při režimu s 200 dny léčby. Do 24 měsíců po
transplantaci byly zaznamenány další čtyři případy ztráty štěpu, všechny ve skupině se 100 dny
léčby.
Incidence biopsie prokazující akutní rejekci 12 měsíců po transplantaci byla 17,2 % (28/163) ve
skupině se 100 dny léčby a 11,0 % (17/155) ve skupině s 200 dny léčby. Ve skupině s 200 dny léčby
byl do 24 měsíců po transplantaci zaznamenán jeden další případ.

Virová rezistence

Po dlouhodobém podávání valgancikloviru se mohou objevit viry rezistentní na ganciklovir.
Vznikají mechanismem selektivních mutací v genu pro virovou kinázu (UL97), která je zodpovědná
za monofosforylaci gancikloviru, a/nebo v genu pro virovou polymerázu (UL54). U klinických
izolátů jsou za rezistenci na ganciklovir nejčastěji odpovědné zpětné mutace M460V/I, H520Q,
C592G, A594V, L595S, C603W. Viry, které obsahují mutace v genu UL97, jsou rezistentní pouze
na ganciklovir, zatímco viry s mutací v genu UL54 jsou rezistentní na ganciklovir a mohou mít
zkříženou rezistenci i vůči dalším antivirotikům, která rovněž působí na virovou polymerázu.

Léčba CMV retinitidy:
Genotypová analýza CMV v polymorfonukleárních leukocytech (PMN) izolovaných od pacientů
s CMV retinitidou, zahrnutých v jedné klinické studii, prokázala po 3, 6, 12 a 18 měsících léčby
valganciklovirem mutace v genu UL97 u 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % a 15,3 % pacientů.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:
Srovnávací studie s aktivním komparátorem
Rezistence byla hodnocena analýzou genotypu CMV ve vzorcích polymorfonukleárů odebraných
i) stý den (konec profylaxe hodnoceným lékem) a ii) v případech podezření na CMV onemocnění až
do doby 6 měsíců od transplantace. Od 245 pacientů randomizovaných na léčbu valganciklovirem
bylo stý den k dispozici 198 vzorků a nebyly zjištěny žádné mutace rezistentní vůči gancikloviru.
Oproti tomu ve srovnávací skupině léčené perorálním ganciklovirem byly zachyceny 2 ganciklovir
rezistentní mutace ve 103 testovaných vzorcích (1,9 %).

Ze skupiny 245 pacientů randomizovaných na léčbu valganciklovirem byly vyšetřeny vzorky od pacientů s podezřením na CMV onemocnění a nebyly zjištěny žádné rezistentní mutace. Ze pacientů randomizovaných do srovnávací skupiny léčené ganciklovirem bylo vyšetřeno 29 vzorků od
pacientů s podezřením na CMV onemocnění a byly zachyceny dvě rezistentní mutace, což
představuje incidenci rezistence 6,9 %.

Studie hodnotící rozšířenou profylaktickou léčbu od 100 do 200 dnů po transplantaci
Genotypická analýza byla provedená s geny UL54 a UL97 odvozenými z viru extrahovaného od pacientů, kteří splňovali kritéria analýzy rezistence: pacienti, u kterých byla prokázána pozitivní
virová nálož (> 600 kopií/ml) na konci profylaktické léčby a/nebo pacienti, u kterých bylo
onemocnění CMV potvrzené do 12 měsíců (52 týdnů) po transplantaci. V každé léčebné skupině byli
tři pacienti, kteří měli známou mutaci rezistence na ganciklovir.

Pediatrická populace

Léčba CMV retinitidy
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
valganciklovirem u všech podskupin pediatrické populace k léčbě infekce způsobené CMV u
imunokopromitovaných pacientů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Prevence CMV onemocnění u transplantovaných pacientů
Farmakokinetická studie fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci
solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63), kteří byli léčeni valganciklovirem jednou
denně po dobu až 100 dnů podle pediatrického dávkovacího algoritmu (viz bod 4.2), vedla k
podobným expozicím jako u dospělých (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 12 týdnů.
Sérologický status CMV D/R v úvodu léčby byl D+/R- ve 40 %, D+/R+ ve 38 %, D-/R+ v 19 % a D-
/R- ve 3 % případů. Přítomnost viru CMV byla hlášena u 7 pacientů. Pozorované nežádoucí účinky
byly podobného charakteru jako nežádoucí účinky u dospělých (viz bod 4.8).

Fáze IV studie snášenlivosti, ve které dostávali pediatričtí pacienti po transplantaci ledviny (ve věku
až 16 let, n=57) valganciklovir jednou denně po dobu až 200 dnů podle dávkovacího algoritmu (viz
bod 4.2), vedla k nízké incidenci CMV. Sledování po léčbě trvalo 24 týdnů. Serologický status CMV
D/R na počátku léčby byl D+/R+ u 45 %, D+/R- u 39 %, D-/R+ u 7 %, D-/R- u 7 % a ND/R+ u 2 %
případů. CMV virémie byla hlášena u 3 pacientů a u jednoho pacienta bylo hlášeno podezření na
CMV syndrom, ale toto podezření nebylo potvrzeno pomocí CMV PCR v centrální laboratoři.
Pozorované nežádoucí účinky léku byly podobné povahy jako u dospělých pacientů (viz bod 4.8).

Tato data podporují extrapolaci údajů účinnosti z dospělých na dětské pacienty a poskytují
doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů.

Fáze I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pacientů po transplantaci srdce (ve věku 3 týdny až
125 dnů, n=14), kteří dostali jednu denní dávku valgancikloviru podle pediatrického dávkovacího
algoritmu (viz bod 4.2) ve 2 po sobě jdoucích dnech, poskytla podobné expozice jako u dospělých
pacientů (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 7 dnů. Bezpečnostní profil byl podobný
jako v ostatních studiích u pediatrických a dospělých pacientů, ačkoli počet pacientů a expozice
valgancikloviru v této studii byly omezené.

Kongenitální CMV
Účinnost a bezpečnost gancikloviru a/nebo valgancikloviru byla hodnocena u novorozenců a kojenců
s kongenitální symptomatickou CMV infekcí ve dvou studiích.

V první studii byly farmakokinetika a bezpečnost jednorázové dávky valgancikloviru (dávkové
rozmezí 14-16-20 mg/kg/dávku) hodnoceny u 24 novorozenců (ve věku 8 až 34 dnů) se
symptomatickým kongenitálním onemocněním CMV (viz bod 5.2). Novorozenci podstoupili
6týdenní antivirovou léčbu, kde 19 z 24 pacientů dostávalo perorální léčbu valganciklovirem po
dobu až 4 týdnů a zbývající 2 týdny pak tito pacienti dostávali ganciklovir intravenózně. Zbývajících
pacientů dostávalo ganciklovir intravenózně během většiny období studie. Ve druhé studii byla
účinnost a bezpečnost 6týdenní oproti 6měsíční léčby valganciklovirem hodnocena u 109 dětí ve
věku od 2 do 30 dnů se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. Všechny děti
dostávaly valganciklovir perorálně v dávkách 16 mg/kg 2x denně po dobu 6 týdnů. Po 6 týdnech
léčby byly děti randomizovány v poměru 1:1 k pokračování v léčbě valganciklovirem ve stejné
dávce, nebo dostávaly placebo do ukončení 6 měsíců léčby.

Tato léčebná indikace se v současné době pro valganciklovir nedoporučuje. Design studií a získané
výsledky jsou příliš omezené, aby umožnily stanovit odpovídající závěry týkající se účinnosti a
bezpečnosti valgancikloviru.