Valganciclovir mylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru byly vyhodnocovány u HIV- a CMV-séropozitivních
pacientů, pacientů s AIDS a CMV retinitidou a u pacientů po transplantaci orgánů.

Absorpce
Valganciklovir je proléčivem gancikloviru. Je dobře vstřebatelný z trávicího ústrojí a rychle a
extenzivně se metabolizuje ve střevní stěně a v játrech na ganciklovir. Systémová expozice vůči
valgancikloviru je přechodná a nízká. Biologická dostupnost gancikloviru po perorálním podání
valgancikloviru byla přibližně 60 % ve všech sledovaných skupinách pacientů, výsledná expozice
gancikloviru je podobná jako po intravenózním podání (viz tabulka níže). Pro srovnání, biologická
dostupnost gancikloviru po perorálním podání 1000 mg gancicloviru (kapsle) je 6 - 8%.

Valganciklovir u HIV pozitivních, CMV pozitivních pacientů:
Systémová expozice u HIV pozitivních CMV pozitivních pacientů při podávání gancikloviru a
valgancikloviru dvakrát denně po dobu jednoho týdne je následující:

Parametr
Ganciklovir
(5 mg/kg, i.v.)
n = Valganciklovir
(900 mg, p.o.)
n = Ganciklovir Valganciklovir
AUC0-12h (μg.h/ml)
Cmax (μg/ml)
28,6 ± 9,10,4 ± 4,32,8 ± 10,6,7 ± 2,0,37 ± 0,0,18 ± 0,
Účinnost gancikloviru dle prodloužení intervalu progrese CMV retinitidy koreluje se systémovou
expozicí (AUC).

Valganciklovir u pacientů po transplantaci orgánů:
Systémová expozice gancikloviru v rovnovážném stavu u pacientů po transplantaci orgánu je při
každodenním perorálním podávání gancikloviru a valgancikloviru následující:

Parametr
Ganciklovir
(1000 mg 3x denně)
n = Valganciklovir
(900 mg 1x denně)
n = Ganciklovir

AUC0-24h (μg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,
Systémová expozice gancikloviru byla u pacientů po transplantaci srdce, ledvin a jater po perorálním
podání valgancikloviru v dávkách podle dávkovacího algoritmu funkce ledvin, obdobná.

Účinek potravy:
Proporcionalita dávky vzhledem k AUC gancikloviru po podání valgancikloviru v rozmezí dávky od
450 do 2625 mg byla prokázána pouze při příjmu potravy. Pokud byl valganciklovir podáván
s jídlem v doporučené dávce 900 mg, byly pozorovány vyšší hodnoty střední AUC gancikloviru
(přibližně 30 %), i střední hodnoty Cmax gancikloviru (přibližně 14 %) než nalačno. Pokud je
valganciklovir podáván s jídlem, klesají také individuální odchylky v expozici gancikloviru. V
klinických studiích byl valganciklovir podáván pouze současně s jídlem. Proto je doporučováno
podávat valganciklovir s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce
Vzhledem k rychlé konverzi valgancikloviru na ganciklovir nebyla stanovena vazba valgancikloviru
na bílkoviny. Distribuční objem gancikloviru v rovnovážném stavu (Vd) po intravenózním podání je
0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). U intravenózního gancikloviru koreluje distribuční objem s tělesnou
hmotností, přičemž hodnoty distribučního objemu v rovnovážném stavu jsou v rozmezí 0,54-0,l/kg. Ganciklovir proniká do mozkomíšního moku. Vazba na plazmatické proteiny byla 1 %-2 % při
koncentracích gancikloviru od 0,5 do 51 μg/ml.

Biotransformace
Valganciklovir se rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir; nebyly zjištěny žádné jiné
metabolity. Ganciklovir není metabolizován ve významné míře.

Eliminace
Po podání perorálního valgancikloviru je přípravek rychle hydrolyzován na ganciklovir. Ganciklovir
je eliminován ze systémové cirkulace glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. U pacientů s
normální funkcí ledvin bylo do 24 hodin po intravenózním podání dávky nalezeno v moči více než
90 % nezměněného gancikloviru. U pacientů s normální funkcí ledvin klesaly po dosažení vrcholu
plazmatické koncentrace gancikloviru po podání valgancikloviru s poločasem v rozmezí od 0,4 h do
2,0 h.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pediatrická populace
Ve farmakokinetické studii fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci
solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63) se valganciklovir podával jednou denně po
dobu až 100 dnů. Farmakokinetické parametry byly podobné u všech typů orgánů a pro všechna
věková rozmezí a byly srovnatelné s dospělými. Modelování famakokinetiky populace prokázalo, že
biologická dostupnost byla přibližně 60 %. Clearance byla pozitivně ovlivněna jak tělesným
povrchem, tak renálními funkcemi.

Ve fázi I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci srdce (ve
věku 3 týdny až 125 dnů, n=14) byl valganciklovir podáván jednou denně po dobu dvou studijních
dnů. Z farmakokinetiky populace byla odhadnuta průměrná biologická dostupnost 64 %.

Srovnání výsledků z těchto dvou studií a výsledků farmakokinetiky od populace dospělých pacientů
ukázala, že rozmezí AUC0-24h bylo velmi podobné napříč všemi věkovými skupinami, včetně
dospělých. Průměrné hodnoty AUC0-24h a Cmax byly rovněž podobné napříč skupinou pediatrických
pacientů ve věku < 12 let, ačkoli zde byl trend ke snižování průměrných hodnot AUC0-24h a Cmax
napříč všemi věkovými rozmezími pediatrické populace, což pravděpodobně odpovídá zvyšujícímu
se věku. Tento trend byl více zřejmý u průměrných hodnot clearance a poločasu (t1/2), nicméně toto
se očekává, protože clearance je ovlivněna změnami tělesné hmotnosti, tělesné výšky a renálními
funkcemi, které souvisí s růstem pacientů, jak ukazuje modelování populační farmakokinetiky.

Následující tabulka shrnuje modelový odhad rozmezí AUC0-24h pro ganciklovir z těchto dvou studií a
rovněž průměrnou a standardní odchylku hodnot AUC0-24h a Cmax, Cl a t1/2 v odpovídajících věkových
skupinách ve srovnání s dospělými pacienty:

PK Parametr Dospělí* Pediatričtí pacienti
≥ 18 let
(n=160)
< 4 měsíce
(n = 14)
měsíce - ≤ 2 roky
(n=17)
> 2 - < 12 let
(n=21)
≥ 12 let – 16 let
(n=25)
AUC0-24h (μg.h/ml) 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,Rozmezí AUC0-24h 15,4 – 116,1 34 – 124 34 – 152 36 – 108 22 – Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,Clearance (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,t1/2 (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,* Výňatek z hlášení ze studie PV 16000

Jednodenní dávkování valgancikloviru v obou výše popsaných studiích bylo založeno na velikosti
tělesného povrchu (BSA) a clearance kreatininu (Clcr) odvozené z modifikovaného Schwartzova
vzorce a bylo vypočítáno s použitím algoritmu uvedeného v bodě 4.2.

Farmakokinetika gancikloviru po podání valgancikloviru byla rovněž hodnocena ve dvou studiích u
novorozenců a kojenců se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. V první studii
dostávalo 24 novorozenců ve věku 8 až 34 dnů ganciklovir intravenózně v dávce 6 mg/kg dvakrát
denně. Pacienti byli poté léčeni perorálním valganciklovirem, kdy se dávky valgancikloviru prášku
pro přípravu perorálního roztoku pohybovaly v rozmezí 14 mg/kg až 20 mg/kg dvakrát denně,
celková délka léčby byla 6 týdnů. Valganciklovir prášek pro přípravu perorálního roztoku v dávce mg/kg dvakrát denně poskytuje u novorozenců srovnatelnou expozici gancikloviru jako ganciklovir
v dávce 6 mg/kg podaný intravenózně dvakrát denně a rovněž se dosahuje podobné expozice
gancikloviru, jako je účinná intravenózní dávka u dospělých, tedy 5 mg/kg.

Ve druhé studii dostávalo 109 novorozenců ve věku 2 až 30 dnů valganciklovir prášek pro perorální
roztok v dávce 16 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů a následně 96 ze 109 zařazených pacientů
bylo randomizováno k pokračování v léčbě valganciklovirem nebo placebem po dobu 6 měsíců.
Průměrná AUC0-12h však byla nižší ve srovnání s hodnotami AUC0-12h z první studie. Následující
tabulka ukazuje průměrné hodnoty AUC, Cmax a t½ včetně standardních odchylek ve srovnání s údaji
od dospělých pacientů:

PK
Parametr Dospělí Pediatričtí pacienti (novorozenci a kojenci)

mg/kg GAN
Jednotlivá dávka
(n=8)
mg/kg GAN
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n = 100)
AUC0-∞
(μg.h/ml) 25,4 ± 4,32 - - -
AUC0-12h
(μg.h/ml) - 38,25 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 -
t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,GAN = ganciklovir, i.v.
VAL = valganciklovir, perorálně

Tyto údaje jsou příliš omezené, aby umožnily udělat závěry týkající se účinnosti nebo doporučení
pro dávkování u pediatrických pacientů s kongenitální infekcí CMV.

Starší pacienti
Nebyla provedena žádná studie, která by studovala farmakokinetiku valgancikloviru nebo
gancikloviru u pacientů starších 65 let (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg valgancikloviru byla posuzována u
24 jinak zdravých osob s poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetické parametry gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg tablet valgancikloviru u
pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin:

Odhadovaná
clearance kreatininu
(ml/min)
N Zdánlivá clearance
(ml/min)
Střední hodnota ± SD
AUClast (μg∙h/ml)
Střední hodnota ± SD
Poločas (hodiny)
Střední hodnota ± SD
51-70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,21-50 6 136 ± 64 91,9 ± 43,9 10,2 ± 4,11-20 6 45 ± 11 223 ± 46 21,8 ± 5,≤10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ±
Snížená renální funkce měla za následek sníženou clearance gancikloviru z valgancikloviru s
odpovídajícím zvýšením terminálního poločasu. Proto je u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná
úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti na hemodialýze
Doporučení pro dávkování přípravku Valganciclovir Mylan 450 mg potahované tablety nelze u
hemodialyzovaných pacientů poskytnout. Je to proto, že jednotlivá dávka valgancikloviru, která je u
těchto pacientů potřebná, že nižší než síla, která je ve 450 mg tabletě. Přípravek Valganciclovir
Mylan 450 mg potahované tablety tedy nelze u těchto pacientů použít (viz body 4.2 a 4.4).

Stabilní pacienti po transplantaci jater
Farmakokinetika gancikloviru z valgancikloviru u stabilních pacientů po transplantaci jater byla
zkoumána v jedné otevřené zkřížené studii se 4 částmi (N=28). Biologická dostupnost gancikloviru
z valgancikloviru po jediné dávce 900 mg valgancikloviru při příjmu potravy byla přibližně 60 %.
AUC0-24h gancikloviru byla srovnatelná s tou, která byla dosažena po podání intravenózního
gancikloviru v dávce 5 mg/kg u pacientů po transplantaci jater.

Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost valgancikloviru ve formě potahovaných tablet nebyla u pacientů s poruchou
funkce jater zkoumána. Vzhledem k tomu, že je ganciklovir eliminován ledvinami, neměla by
porucha funkce jater farmakokinetiku gancikloviru ovlivnit, a proto není vytvořeno žádné specifické
doporučení k dávkování.

Pacienti s cystickou fibrózou
Ve fázi I farmakokinetické studie u pacientů s cystickou fibrózou (CF) nebo bez ní po transplantaci
plic dostávalo 31 pacientů (16 CF/15 bez CF) post-transplantační profylaxi valganciklovirem v
dávce 900 mg/den. Studie ukázala, že cystická fibróza nemá statisticky významný vliv na celkovou
průměrnou systémovou expozici gancikloviru u pacientů po transplantaci plic. Expozice
gancikloviru u pacientů po transplantaci plic byla srovnatelná s expozicí prokazatelně účinnou v
prevenci CMV onemocnění u dalších pacientů po orgánové transplantaci.