Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valganciclovir Mylan 450 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje valganciclovirum 450 mg (jako valgancicloviri hydrochloridum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Růžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami a vyraženým "M" na jedné
straně tablety a "V45" na druhé straně, o rozměrech 18,4 mm x 8,4 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Valganciclovir Mylan je určen pro indukční a udržovací léčbu cytomegalovirové (CMV)
retinitidy u dospělých pacientů se syndromem získaného imunodeficitu (AIDS).

Valganciclovir Mylan je indikován k prevenci CMV onemocnění u CMV negativních dospělých a dětí
(od narození do 18 let) po transplantaci orgánu od CMV pozitivního dárce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Pozor – je nezbytně nutné přísně dodržovat doporučené dávkování, aby se předešlo předávkování
(viz body 4.4 a 4.9).

Valganciclovir Mylan se po perorálním podání rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir.
Perorální valganciklovir v dávce 900 mg podávaný dvakrát denně je léčebně stejně účinný jako
intravenózně podávaný ganciklovir v dávce 5mg/kg dvakrát denně.

Dávkování

Léčba cytomegalovirové (CMV) retinitidy

Dospělí pacienti

Indukční léčba u CMV retinitidy:
U pacientů s aktivní CMV retinitidou je doporučena dávka 900 mg valgancikloviru (dvě tablety
Valganciclovir Mylan 450 mg) dvakrát denně po dobu 21 dní, podávaných dle možností společně s
jídlem. Prodloužení indukční léčby může zvyšovat riziko poškození kostní dřeně (viz bod 4.4).

Udržovací léčba u CMV retinitidy:
Po předcházející indukční léčbě nebo u pacientů se stabilizovanou CMV retinitidou je doporučena
perorální udržovací dávka 900 mg valgancikloviru (dvě tablety Valganciclovir Mylan 450 mg) jednou
denně, podávaných, pokud je to možné, společně s jídlem. U pacientů se zhoršující se retinitidou je
možno indukční léčbu zopakovat, je třeba ale vzít v úvahu možnou lékovou rezistenci viru.

Trvání udržovací léčby je třeba určit individuálně.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost valgancikloviru v léčbě CMV retinitidy nebyla dosud stanovena v odpovídajících
a dobře kontrolovaných klinických studiích u pediatrických pacientů.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u příjemců transplantovaných orgánů

Dospělí pacienti

U pacientů po transplantaci ledviny se doporučuje dávka 900 mg (2 tablety Valganciclovir Mylan mg) jednou denně, zahájená do 10 dnů po transplantaci a podávaná do 100 dnů po transplantaci.
Profylaktická léčba může pokračovat do 200 dnů po transplantaci (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

U pacientů-příjemců transplantovaných solidních orgánů (kromě ledviny) se doporučuje dávka
900 mg (dvě tablety Valganciclovir Mylan 450 mg) jednou denně, zahájená do 10 dnů po transplantaci
a podávaná do 100 dnů po transplantaci.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů po orgánové transplantaci (ve věku od narození), u kterých je riziko rozvoje
CMV onemocnění, je doporučená dávka valgancikloviru podávaná jednou denně založena na ploše
tělesného povrchu (BSA) a clearance kreatininu (Clcr) odvozené ze Schwartzova vzorce (ClcrS) a
vypočítává se podle níže uvedené rovnice:

Pediatrická dávka (mg) = 7 x BSA x ClcrS (viz Mostellerův vzorec pro výpočet BSA a Schwartzův
vzorec pro výpočet kreatininu níže).

Pokud clearance kreatininu vypočtená podle Schwartzova vzorce překročí 150 ml/min/1,73 m2, pak se v
rovnici použije maximální hodnota 150 ml/min/1,73 m2:


Mosteller BSA (m2) =
Výška (cm) x tělesná hmotnost (kg)


Schwartz Clearance kreatininu (ml / min /1,73m2) = k x Výška (cm)
Sérový kreatinin (mg / dl)

kde k = 0,45* u pacientů ve věku < 2 let, 0,55 pro chlapce ve věku od 2 do < 13 let a dívky ve věku
od 2 do 16 let a 0,7 pro chlapce ve věku 13 až 16 let. U pacientů starších 16 let se používá stejné
dávkování jako u dospělých.

Uvedené hodnoty k jsou založeny na Jaffého metodě měření kreatininu v séru a mohou vyžadovat
určitou korekci při použití enzymatických metod.
*U příslušných subpopulací může být rovněž nutné snížení hodnoty k (např. u pediatrických
pacientů s nízkou porodní hmotností).

U pediatrických pacientů po transplantaci ledviny je třeba léčbu doporučenou dávkou v mg (7 x BSA
x ClcrS) podávanou jednou denně zahájit v průběhu 10 dnů po transplantaci a v léčbě pokračovat až
do 200. dne po transplantaci.

U pediatrických pacientů po orgánové transplantaci (s výjimkou ledviny) je třeba léčbu doporučenou
dávkou v mg (7 x BSA x ClcrS) podávanou jednou denně zahájit v průběhu 10 dnů po transplantaci
a v léčbě pokračovat do 100. dne po transplantaci.

Pro podání aktuální dávky je třeba všechny vypočtené dávky zaokrouhlit na nejbližší vyšší násobek
25 mg. Pokud vypočtená dávka přesáhne 900 mg, podává se maximální dávka 900 mg. Preferovanou
lékovou formou je perorální roztok, protože poskytuje možnost podávat vypočtenou dávku podle
výše uvedeného vzorce, nicméně lze použít i potahované tablety přípravku Valganciclovir Mylan,
pokud se vypočtená dávka pohybuje v rozmezí 10 % od dávky dostupných tablet, a pokud je pacient
schopen polykat tablety. Například, pokud se vypočtená dávka pohybuje v rozmezí 405 a 495 mg,
lze podat jednu 450 mg tabletu.

Doporučuje se pravidelné monitorování sérového kreatininu. V období profylaxe je třeba brát v
úvahu změny tělesné výšky a tělesné hmotnosti a podle nich dávku odpovídajícím způsobem
upravovat.

Pokyny ke zvláštnímu dávkování

Pediatrická populace
Dávkování u pediatrických pacientů po orgánové transplantaci je individuální a je založeno na
renálních funkcích pacienta a na ploše tělesného povrchu.

Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost u této populace dosud nebyla stanovena. U dospělých starších 65 let nebyly
prováděny žádné studie. Protože se renální clearance s věkem snižuje, je třeba podávat starším
pacientům přípravek Valganciclovir Mylan se zvláštními ohledy na stav jejich renálních funkcí (viz
tabulka níže) (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin:
Je třeba pečlivě sledovat hodnoty kreatininu v séru nebo odhadovanou clearance kreatininu. Úprava
dávek je doporučena na základě clearance kreatininu dle následující tabulky (viz body 4.4 a 5.2).

Odhadovaná clearance kreatininu (ml/min) může být vypočtena ze sérového kreatininu podle
následujícího vzorce:
U mužů = (140 – věk [roky]) x (tělesná hmotnost [kg])
(72) x (0,011 x kreatinin v séru [μmol/l])

U žen = 0,85 x hodnota pro muže


Clcr (ml/min) Indukční dávka valgancikloviru Udržovací/preventivní dávka
valgancikloviru
≥
40 –
25 –
10 –
< 900 mg (2 tablety) dvakrát denně

450 mg (1 tableta) dvakrát denně

450 mg (1 tableta) jednou denně

450 mg (1 tableta) jednou za dva dny

Nedoporučuje se
900 mg (2 tablety) jednou denně

450 mg (1 tableta) jednou denně

450 mg (1 tableta) jednou za dva dny

450 mg (1 tableta) dvakrát týdně

Nedoporučuje se

Pacienti podstupující hemodialýzu:
U hemodialyzovaných pacientů (Clcr < 10 ml/min) nelze vydat doporučení pro dávkování. U těchto
pacientů se valganciklovir nemá používat (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost valgancikloviru u pacientů s poruchou funkce jater dosud nebyla stanovena
(viz bod 5.2).

Pacienti s těžkou leukopenií, neutropenií, anémií, trombocytopenií a pancytopenií:
Před zahájením léčby si přečtěte bod 4.4.

Pokud se během léčby valganciklovirem objeví významné odchylky v počtu krevních buněk, je třeba
zvážit léčbu hematopoetickými růstovými faktory a/nebo přerušení léčby (viz bod 4.4).

Způsob podání
Potahované tablety Valganciclovir Mylan jsou podávány perorálně a pokud možno současně s jídlem
(viz bod 5.2).

Pediatrickým pacientům, kteří nejsou schopni polykat potahované tablety přípravku Valganciclovir
Mylan, lze podat přípravek v jiné dostupné lékové formě.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Tablety se nemají půlit ani drtit. Vzhledem k tomu, že valganciklovir je považován u lidí za
potenciální teratogen a karcinogen, je třeba věnovat velkou pozornost manipulaci s poškozenými
tabletami (viz bod 4.4). Zabraňte přímému dotyku poškozených či rozdrcených tablet s kůží či
sliznicemi. V případě takového kontaktu se pečlivě umyjte mýdlem a vodou, opláchněte oči sterilní
vodou nebo alespoň vodou čistou, není-li sterilní voda k dispozici.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na valganciklovir, ganciklovir nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.

Valganciklovir je kontraindikován v době kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zkřížená hypersenzitivita
Vzhledem k podobnosti chemické struktury gancikloviru s aciklovirem a penciklovirem není mezi
těmito léčivými přípravky vyloučena reakce zkřížené hypersenzitivity. Proto je třeba dbát zvýšené
opatrnosti při předepisování valgancikloviru pacientům se známou hypersenzitivitou vůči acikloviru
nebo pencikloviru (nebo vůči jejím proléčivům valacikloviru, resp. famcikloviru).

Mutagenita, teratogenita, karcinogenita, fertilita a antikoncepce
Před zahájením léčby valganciklovirem je nutné poučit pacienty o možných rizicích pro plod. Při
studiích na zvířatech byla u gancikloviru prokázána mutagenita, teratogenita, kancerogenita a
potlačení fertility. Valganciklovir proto má být u člověka považován za potenciální teratogen a
kancerogen, který může způsobit vrozené defekty a maligní onemocnění (viz bod 5.3). Údaje získané
z klinických a preklinických studií naznačují, že je též pravděpodobné, že valganciklovir způsobuje
přechodnou či trvalou inhibici spermatogeneze. Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno
používání účinné antikoncepce během léčby a po dobu nejméně 30 dnů po skončení léčby. Mužům
musí být doporučeno používání bariérové antikoncepce během léčby a ještě nejméně 90 dní po jejím
skončení, pokud není jisté, že partnerka nemůže otěhotnět (viz body 4.6, 4.8 a 5.3).

Z dlouhodobého hlediska je používání valgancikloviru spojeno s možným rizikem kancerogenity a
reprodukční toxicity.

Myelosuprese
U pacientů léčených valganciklovirem (a ganciklovirem) byla pozorována těžká leukopenie,
neutropenie, anémie, trombocytopenie, pancytopenie, selhání krvetvorby a aplastická anémie. Léčba
proto nemá být zahajována u pacientů, kteří mají absolutní počet neutrofilů nižší než 500 buněk/μl
anebo počet trombocytů nižší než 25 000/μl, nebo pokud je hladina hemoglobinu nižší než 8 g/dl (viz
body 4.2 a 4.8).

Při rozšíření profylaktické léčby na více než 100 dnů je třeba vzít v úvahu možné riziko rozvoje
leukopenie a neutropenie (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

U pacientů s již existující hematologickou cytopenií nebo s anamnézou polékové hematologické
cytopenie a u pacientů, kteří jsou současně léčeni radioterapií, má být podávání valgancikloviru
indikováno uvážlivě.

Během léčby je třeba pravidelně sledovat kompletní krevní obraz včetně počtu trombocytů. Častější
monitorování hematologických parametrů je doporučováno u pacientů s poruchou funkce ledvin a u
pediatrických pacientů (nejméně při každé návštěvě na transplantační klinice). U pacientů, u kterých
došlo k rozvoji těžké leukopenie, neutropenie, anémie a/nebo trombocytopenie, je doporučeno zvážit
léčbu hematopoetickými růstovými faktory a/nebo přerušení léčby (viz bod 4.2).

Rozdíl v biologické dostupnosti u perorálního gancikloviru
Biologická dostupnost gancikloviru po jedné dávce 900 mg valgancikloviru je přibližně 60 % ve
srovnání s přibližně 6% dostupností po podání 1000 mg perorálního gancikloviru (ve formě tobolek).
Nadměrná expozice gancikloviru může být spojena s život ohrožujícími nežádoucími účinky. Z
tohoto důvodu se doporučuje důsledně dodržovat doporučené dávkování při zahájení léčby, při
přechodu
z indukční na udržovací léčbu a u pacientů, kteří přecházejí z perorálního podávání gancikloviru na
valganciklovir, neboť valganciklovir nelze nahradit ganciklovirem v tobolkách v poměru jedna ku
jedné. Pacienty, kteří přecházejí z léčby ganciklovirem v tobolkách, je nutno upozornit na riziko
předávkování, pokud budou užívat více tablet přípravku Valganciclovir Mylan, než jim bylo
předepsáno (viz body 4.2 a 4.9).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je nutno dávku upravovat podle hodnot clearance kreatininu
(viz body 4.2 a 5.2).

Valganciklovir se nemá podávat hemodialyzovaným pacientům (viz body 4.2 a 5.2).

Užívání s dalšími léčivými přípravky
U pacientů léčených současně imipenem/cilastatinem a ganciklovirem byly pozorovány záchvaty.
Valganciklovir by proto neměl být podáván současně s imipenem/cilastatinem, pokud pozitivní efekt
léčby nepřevažuje možná rizika (viz bod 4.5).

U pacientů léčených valganciklovirem a (a) didanosinem, (b) léčivými přípravky se známým
myelosupresivním účinkem (např. zidovudin) nebo (c) látkami, které ovlivňují ledvinné funkce, je
zapotřebí pečlivě sledovat příznaky zvýšené toxicity (viz bod 4.5).

V kontrolovaných klinických studiích, které hodnotily valganciklovir v profylaxi CMV onemocnění
při transplantacích, nebyli zařazeni pacienti po transplantaci plic a střev, jak je uvedeno v bodě 5.1.
Proto jsou zkušenosti u této skupiny pacientů omezené.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce s valganciklovirem
In vivo lékové interakce s valganciklovirem dosud nebyly provedeny. Vzhledem k tomu, že se
valganciklovir rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir, předpokládá se, že lékové interakce
s ganciklovirem budou stejné i pro valganciklovir.

Interakce s ganciklovirem

Farmakokinetické interakce
Probenecid
Probenecid podávaný současně s perorálním ganciklovirem vede ke statisticky významnému snížení
renální clearance gancikloviru (20 %), a tím ke statisticky významnému zvýšení expozice (40 %).
Tyto změny jsou způsobeny mechanismem interakce zahrnujícím kompetici o renální tubulární
sekreci. Proto mají být pacienti, kteří užívají současně probenecid a valganciklovir, pečlivě sledováni
pro možné toxické účinky gancikloviru.

Didanosin
Bylo pozorováno, že plazmatické koncentrace didanosinu jsou trvale zvýšené při současném
podávání gancikloviru intravenózně. Při intravenózní dávce 5 mg a 10 mg/kg/den bylo pozorováno
zvýšení AUC didanosinu v rozmezí od 38 do 67 %, což potvrzuje farmakokinetickou interakci
v průběhu souběžného podávání obou léčivých přípravků. Nebyl pozorován žádný signifikantní
účinek na koncentraci gancikloviru. U pacientů je proto nutno pečlivě sledovat možný výskyt
projevů toxicity didanosinu, např. pankreatitidy (viz bod 4.4).

Další antiretrovirotika
Izoenzymy cytochromu P450 nehrají ve farmakokinetice gancikloviru žádnou roli. Následkem toho
se neočekávají žádné farmakokinetické interakce s inhibitory proteáz a inhibitory non-
nukleotidových reverzních transkriptáz.

Farmakodynamické interakce

Imipenem-cilastatin
U pacientů, kteří byli léčeni současně ganciklovirem a imipenem-cilastatinem, byly hlášeny záchvaty
a je třeba počítat s farmakodynamickými interakcemi mezi těmito dvěma léky. Tyto léky není
vhodné používat současně, pokud pozitivní efekt léčby nepřeváží možná rizika (viz bod 4.4).

Zidovudin
Jak zidovudin, tak i ganciklovir mohou vyvolat neutropenii a anémii. Při současném podávání těchto
léčivých přípravků mohou nastat farmakodynamické interakce. Někteří pacienti nemusejí snášet
současnou léčbu oběma přípravky v plné dávce (viz bod 4.4).

Potenciální lékové interakce
Toxicita může být zvýšena při společném podávání gancikloviru/valgancikloviru s dalšími léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou myelosupresivní nebo spojené s poruchou funkce ledvin. Mezi
tyto přípravky patří nukleosidová (např. zidovudin, didanosin, stavudin) a nukleotidová analoga
(např. tenofovir, adenovir), imunosupresivní léčivé přípravky (např. cyklosporin, tacrolimus, mofetil-
mykofenolát), protinádorové léčivé přípravky (např. doxorubicin, vinblastin, vinkristin,
hydroxyurea) a léčivé přípravky proti infekci (trimetoprim/sulfonamidy, dapson, amfotericin B,
flucytosin, pentamidin). O souběžném užívání těchto léčivých přípravků s valganciklovirem lze
proto uvažovat pouze tehdy, jestliže potenciální přínosy převáží potenciální rizika (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem k potenciálu reprodukční toxicity a teratogenity musí být ženám ve fertilním věku
doporučeno užívat v průběhu léčby a po dobu nejméně 30 dnů po skončení léčby účinnou
antikoncepci. Mužům musí být doporučeno používání bariérové antikoncepce v průběhu léčby
valganciklovirem a ještě nejméně 90 dní po jejím ukončení, pokud není jisté, že partnerka nemůže
otěhotnět (viz bod 4.4 a 5.3).

Těhotenství
Bezpečnost valgancikloviru u těhotných žen nebyla stanovena. Aktivní metabolit valgancikloviru,
ganciklovir, přechází volně přes lidskou placentu. Na základě farmakologického mechanismu účinku
gancikloviru a reprodukční toxicity pozorované ve studiích na zvířatech (viz bod 5.3) existuje u
člověka teoretické riziko teratogenity.

Valganciklovir nemá být podáván v těhotenství, pokud možný pozitivní efekt léčby matky nepřeváží
možná rizika teratogenního postižení plodu.

Kojení
Není známo, zda je ganciklovir vylučován do lidského mateřského mléka, je však třeba vzít v úvahu,
že případný přechod gancikloviru do mateřského mléka by mohl způsobit závažné nežádoucí účinky
u kojených dětí. Údaje u zvířat ukazují, že ganciklovir je vylučován do mléka kojících potkanů.
Proto musí být kojení v průběhu léčby valganciklovirem ukončeno (viz bod 4.3 a 5.3).

Fertilita

Údaje z méně rozsáhlé klinické studie s pacienty po transplantaci ledvin s profylaktickou léčbou
onemocnění CMV valganciklovirem až po dobu 200 dní prokázaly vliv valgancikloviru na
spermatogenezi se sníženou hustotou a pohyblivostí spermií měřenou po dokončení léčby. Tento
účinek je nejspíš reverzibilní a průměrná hustota a pohyblivost spermií se navrací k hodnotám
srovnatelným s hodnotami u neléčených kontrolních pacientů přibližně 6 měsíců po ukončení léčby
valganciklovirem.

Studie na zvířatech prokázaly poruchu fertility u myších samců a samic a prokázaly, že v dávkách
považovaných za klinicky relevantní ganciklovir inhibuje spermatogenezi a indukuje atrofii varlat u
myší, potkanů a psů.

Na základě údajů z klinických a preklinických studií je pravděpodobné, že ganciklovir (a
valganciklovir) může způsobovat dočasnou nebo trvalou inhibici spermatogeneze u člověka (viz
body 4.4 a 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

U pacientů léčených valganciklovirem a/nebo ganciklovirem byly pozorovány nežádoucí účinky
jako jsou záchvaty, závratě a zmatenost. Pokud se vyskytnou, mohou tyto účinky ovlivnit činnosti
vyžadující pozornost, včetně schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a) Shrnutí bezpečnostního profilu
Valganciklovir je proléčivo gancikloviru, které se po perorálním podání rychle a extenzivně
metabolizuje na ganciklovir. Nežádoucí účinky, jejichž spojitost s léčbou ganciklovirem je známá, je
možno očekávat i po valgancikloviru. Všechny nežádoucí účinky, které byly v klinických studiích
pozorovány po valgancikloviru, byly pozorovány již dříve i po gancikloviru. Proto jsou v níže
uvedené tabulce nežádoucích účinků zahrnuty nežádoucí účinky hlášené u intravenózního nebo
perorálního (tato léková forma již není dostupná) gancikloviru nebo u valgancikloviru.

U pacientů léčených valganciklovirem/ganciklovirem patří k nejzávažnějším a nejčastějším
nežádoucím účinkům hematologické reakce včetně neutropenie, anemie a trombocytopenie (viz bod
4.4.).

Četnosti uvedené v tabulce nežádoucích reakcí vycházejí ze souhrnné populace pacientů (n=1704),
kteří dostávali udržovací léčbu ganciklovirem nebo valganciklovirem. Výjimkou je anafylaktická
reakce, agranulocytóza a granulocytopenie, jejichž četnosti vycházejí ze zkušeností po uvedení
přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle systému orgánové klasifikace MedDRA.
Kategorie četnosti výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1000 až <1/100) a vzácné (≥ 1/10000 až <1/1000).

Celkový bezpečnostní profil gancikloviru/valgancikloviru je konzistentní v populaci HIV a pacientů
po transplantaci s výjimkou odchlípení sítnice, které bylo hlášeno pouze u pacientů s CMV
retinitidou. Existují však některé rozdíly v četnosti určitých reakcí. Valganciklovir je spojen s vyšším
rizikem průjmu než intravenózní ganciklovir.
Pyrexie, kandidové infekce, deprese, závažná neutropenie (ANC <500/μl) a kožní reakce jsou častěji
hlášeny u pacientů s HIV. Renální a hepatální dysfunkce jsou častěji hlášeny u příjemců orgánových
transplantátů.

b) Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až <1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10 až
<1/1 000)
Infekce a infestace Kandidové
infekce
včetně
perorální
kandidózy
Infekce
horních cest
dýchacích
Sepse
Chřipka
Celulitida
Infekce
močových cest

Poruchy krve
a lymfatického
systému
Neutropenie
Anemie
Trombocytopenie
Leukopenie
Pancytopenie
Selhání kostní
dřeně
Aplastická
anémie
Agranulocytóza*
Granulocytopenie*
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktická
reakce
Poruchy
metabolismu a výživy
Nechutenství Pokles tělesné hmotnosti
Psychiatrické
poruchy
Deprese
Úzkost
Stavy zmatenosti
Agitovanost
Psychotická porucha
Poruchy myšlení
Halucinace

Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Insomnie
Dysgeusie (porucha vnímání
chuti)
Hypestezie
Parestezie,
Periferní neuropatie
Závrať
Záchvaty
Tremor
Poruchy oka Poruchy zraku
Makulární edém
Odchlípení sítnice**
Sklivcové zákalky
Bolest oka
Konjuktivitida

Poruchy ucha a
labyrintu
Bolest ucha Hluchota
Srdeční poruchy Arytmie
Cévní poruchy Hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Kašel
Dušnost

Gastrointestinální
poruchy
Průjem
Nevolnost
Zvracení
Bolest břicha

Bolest v nadbřišku
Dyspepsie
Zácpa
Flatulence
Dysfagie
Abdominální distenze
Ulcerace ústní sliznice
Pankreatitida
Břišní distenze,
vřed na sliznici
dutiny ústní,
pankreatitida

Poruchy jater a
žlučových cest
Porucha jaterní funkce
Zvýšená hladina alkalické
fosfatázy v krvi
Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
Zvýšená hladina
alaninaminotransferázy

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Dermatitida Noční pocení
Pruritus
Vyrážka
Alopecie
Kopřivka
Suchá kůže

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad
Myalgie
Artralgie
Svalové křeče

Poruchy ledvin a
močových cest
Snížená clearance kreatininu
Porucha funkce ledvin
Zvýšená hladina kreatininu v
krvi
Hematurie
Selhání ledvin

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Mužská infertilita
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Horečka
Únava
Zimnice
Bolest
Malátnost
Astenie
Bolest na hrudi
*Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků je vyvozena z poregistrační zkušenosti
**Odchlípení sítnice bylo hlášeno pouze u pacientů s AIDS léčených pro CMV retinitidu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neutropenie
Riziko neutropenie nelze vyvodit z počtu neutrofilů před léčbou. Neutropenie se obvykle vyskytne
během prvního nebo druhého týdne indukční léčby. Počet buněk se obvykle normalizuje během 2 až
dnů po vysazení léčivého přípravku nebo po snížení dávky (viz bod 4.4).

Trombocytopenie
Pacienti s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 100 000 trombocytů/μl) mají zvýšené riziko
vzniku trombocytopenie. Pacienti s iatrogenní imunosupresí vyvolanou léčbou imunosupresivními
přípravky mají vyšší riziko vzniku trombocytopenie než pacienti s AIDS (viz bod 4.4). Závažná
trombocytopenie může být spojena s potenciálně život ohrožujícím krvácením.

Vliv trvání léčby nebo indikace na nežádoucí účinky
Závažná neutropenie (ANC <500/μl) byla častěji hlášena u pacientů s CMV retinitidou (14 %), kteří
dostávali léčbu valganciklovirem, intravenózním nebo perorálním ganciklovirem než u pacientů po
orgánové transplantaci, kteří dostávali valganciklovir nebo perorální ganciklovir. U pacientů, kteří
dostávali valganciklovir nebo perorální ganciklovir do 100. dne po transplantaci, byla incidence
závažné neutropenie 5 %, respektive 3 %, zatímco u pacientů, kteří dostávali valganciklovir do 200.
dne po transplantaci, byla incidence závažné neutropenie 10 %.

U pacientů po orgánové transplantaci do 100. dne nebo 200. dne po transplantaci valganciklovirem
nebo perorálním ganciklovirem byl vyšší vzestup sérového kreatininu v porovnání s pacienty s CMV
retinitidou. Avšak u pacientů po orgánové transplantaci je porucha renálních funkcí častým rysem.

Celkový bezpečnostní profil valgancikloviru se při prodloužení profylaxe až do 200. dne u vysoce
rizikových pacientů po transplantaci ledvin neměnil. Leukopenie byla v rameni s léčbou trvající
200 dnů hlášena s lehce vyšší incidencí, zatímco incidence neutropenie, anemie a trombocytopenie
byla v obou ramenech obdobná.

c) Pediatrická populace

Valganciklovir byl hodnocen u 179 pacientů po orgánové transplantaci, u kterých bylo riziko rozvoje
CMV onemocnění (ve věku 3 týdny až 16 let) a u 133 novorozenců se symptomatickým
kongenitálním CMV onemocněním (ve věku 2 až 31 dnů) s délkou expozice gancikloviru v rozmezí
od 2 do 200 dnů.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou v pediatrických klinických studiích byly
průjem, nauzea, neutropenie, leukopenie a anémie.

U pacientů po orgánové transplantaci byl celkový bezpečnostní profil u pediatrických pacientů
podobný jako u dospělých. Neutropenie byla rovněž hlášena s mírně vyšší incidencí ve dvou studiích
vedených u pediatrických pacientů po orgánové transplantaci ve srovnání s dospělými, ale nebyla
zde zaznamenána korelace mezi neutropenií a nežádoucími účinky v podobě infekcí u pediatrických
pacientů. Zvýšené riziko cytopenie u novorozenců a kojenců vyžaduje pečlivé sledování krevních
hodnot u těchto věkových skupin (viz bod 4.4).

U pediatrických pacientů po transplantaci ledviny nebyla prodloužená expozice valgancikloviru (až
200 dní) spojována s celkovým zvýšením incidence nežádoucích účinků. Incidence těžké
neutropenie (ANC < 500/mikrolitr) byla vyšší u pediatrických pacientů po transplantaci ledviny
léčených do 200. dne ve srovnání s pediatrickými pacienty léčenými do 100. dne a ve srovnání s
dospělými pacienty po transplantaci ledviny léčenými do 100. nebo 200. dne (viz bod 4.4).

U novorozenců a kojenců se symptomatickou kongenitální CMV infekcí léčených valganciklovirem
jsou k dispozici pouze omezené údaje, bezpečnost se však zdá konzistentní se známým
bezpečnostním profilem valgancikloviru/gancikloviru.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Zkušenosti s předávkováním valganciklovirem a intravenózním ganciklovirem
Předpokládá se, že předávkování valganciklovirem může též mít za následek zvýšení renální toxicity
(viz body 4.2 a bod 4.4).

Hlášení o předávkování intravenózním ganciklovirem, některá s fatálními následky, byla získána v
klinických studiích a během post-marketingového sledování. V některých případech nebyly
pozorovány žádné nežádoucí účinky. U většiny pacientů však došlo k výskytu jedné či více
nežádoucích příhod, které jsou uvedeny níže:

– Hematologická toxicita: myelosuprese včetně pancytopenie, selhání kostní dřeně,
leukopenie, neutropenie, granulocytopenie
– Hepatotoxicita: hepatitida, porucha jaterních funkcí
– Nefrotoxicita: zhoršení hematurie u pacientů s předchozí poruchou funkce ledvin, akutní
selhání ledvin, zvýšení kreatininu
– Gastrointestinální toxicita: bolesti břicha, průjem, zvracení
– Neurotoxicita: generalizovaný třes, záchvaty.

Opatření

U pacientů, u kterých došlo k předávkování valganciklovirem, jsou vhodnými metodami snížení
plazmatických koncentrací léku hemodialýza a hydratace (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidy a nukleotidy, kromě
inhibitorů reverzní transkriptázy, ATC kód: J05A B
Mechanismus účinku

Valganciklovir je L-valyl ester (proléčivo) gancikloviru. Po perorálním podání je působením
střevních a jaterních esteráz rychle a extenzivně metabolizován na ganciklovir. Ganciklovir je
syntetický analog 2’-deoxyguanozinu, který inhibuje replikaci herpetických virů in vitro i in vivo.
Z lidských herpetických virů jsou citlivé vůči gancikloviru: lidský cytomegalovirus (HCMV), virus
herpes simplex typ 1 a typ 2 (HSV-1 a HSV-2), lidský virus herpes typ 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7,
HHV-8), virus Epstein-Barrové (EBV), varicella zoster virus (VZV) a virus hepatitidy B (HBV).

V buňkách infikovaných CMV virem je ganciklovir nejprve fosforylován na ganciklovirmonofosfát
prostřednictvím virové proteinkinázy pUL97. Následnou fosforylací, která je zprostředkována
buněčnými kinázami, vzniká ganciklovirtrifosfát, který je pak pomalu intracelulárně metabolizován.
Metabolizmus trifosfátu se objevuje u buněk infikovaných viry typu HSV a HCMV s poločasem hodin (v rozmezí 6-24 hodin) po vymizení extracelulárního gancikloviru. Protože je fosforylace z
velké části závislá na virové kináze, dochází k fosforylaci gancikloviru přednostně v buňkách
infikovaných virem.

Předpokládá se, že virostatický účinek gancikloviru je výsledkem inhibice syntézy virové DNA,
která probíhá jako: (a) kompetitivní inhibice inkorporace deoxyguanosintrifosfátu do DNA účinkem
virové DNA polymerázy a (b) inkorporace ganciklovirtrifosfátu do virové DNA s následnou
terminací nebo (velmi omezeně) další elongací virové DNA.

Protivirová aktivita

Protivirová aktivita, měřená in vitro jako IC50 gancikloviru proti CMV, se pohybuje v rozmezí 0,μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).

Klinický byl protivirový účinek přípravku Valganciclovir Mylan prokázán v léčbě nově
diagnostikované CMV retinitidy u pacientů s AIDS. Vylučování CMV do moče se u pacientů
vstupujících do studie snížilo ze 46 % (32/69) na 7 % (4/55) u pacientů po čtyřtýdenní léčbě
valganciklovirem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí pacienti

Léčba CMV retinitidy:
Pacienti s nově diagnostikovanou CMV retinitidou byli v jedné studii randomizováni do skupiny
s indukční terapií valganciklovirem 900 mg (2x denně) nebo do skupiny s intravenózní léčbou
ganciklovirem v dávce 5 mg/kg (2x denně). Podíl pacientů s fotograficky posuzovanou progresí
CMV retinitidy po 4 týdnech léčby byl v obou skupinách srovnatelný, 7/70 pacientů ve skupině
léčené intravenózním ganciklovirem a 7/71 pacientů ve skupině léčené valganciklovirem.
Po indukční fázi terapie dostávali všichni pacienti v této studii udržovací léčbu valganciklovirem v
dávce 900 mg jednou denně. Střední interval (medián) doby od randomizace k progresi CMV
retinitidy ve skupině dostávající indukční i udržovací léčbu valganciklovirem činil 226 (160) dní,
zatímco ve skupině dostávající indukční léčbu intravenózním ganciklovirem a následně udržovací
léčbu valganciklovirem činil 219 (125) dní.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:
Ve dvojitě zaslepené, dvojitě maskované („double-dummy“) klinické studii s klinicky aktivním
srovnávacím lékem byli sledováni pacienti po transplantaci srdce, jater a ledviny (pacienti po
transplantaci plic a střev nebyli do této studie zařazeni) s vysokým rizikem rozvoje CMV nemoci
(D+/R-). Pacienti dostávali buď valganciklovir (900 mg 1x denně) nebo perorální ganciklovir (mg 3x denně), a to od 10. dne po transplantaci do 100. dne po transplantaci. Četnost výskytu CMV
nemoci (CMV syndrom a onemocnění s invazí do tkání) během prvních 6 měsíců po transplantaci
byla 12,1 % ve skupině léčené valganciklovirem (n = 239) ve srovnání s 15,2 % ve skupině léčené
perorálním ganciklovirem (n = 125). Velká většina případů se objevila po vysazení profylaxe (více
než 100 dní po transplantaci), přičemž ve skupině léčené valganciklovirem se v průměru onemocnění
CMV objevovalo později než ve skupině léčené perorálním ganciklovirem. Četnost výskytu akutní
rejekce orgánu během prvních 6 měsíců byla 29,7 % u pacientů randomizovaných na léčbu
valganciklovirem oproti 36,0 % ve skupině léčené perorálním ganciklovirem, úplná ztráta
transplantovaného štěpu se v obou léčebných skupinách vyskytla stejně často (0,8 %).

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící účinnost a bezpečnost rozšířené
profylaktické léčby onemocnění CMV valganciklovirem v období od 100 do 200 dnů po
transplantaci byla vedena u 326 pacientů po transplantaci ledviny s vysokým rizikem onemocnění
CMV (D+/R-). Pacienti byli do 10 dnů po transplantaci randomizováni v poměru 1:1 do skupin
léčených valganciklovirem ve formě tablet (900 mg 1x denně) buď do dne 200 po transplantaci, nebo
do dne 100 po transplantaci s následným podáváním placeba po dobu dalších 100 dnů.

Podíl pacientů, u kterých se projevilo onemocnění CMV v průběhu prvních 12 měsíců po
transplantaci, je shrnut v tabulce níže.

Procento pacientů po transplantaci ledviny s onemocněním CMV1, ITT populace ve
12 měsícíchA

Valganciclovir 900 mg
jednou denně 100 dnů
(N = 163)
Valganciclovir 900 mg
jednou denně 200 dnů
(N = 155)
Rozdíl mezi
léčebnými
skupinami
Pacienti s potvrzeným
nebo předpokládaným
onemocněním CMV71 (43,6 %)
[35,8 %; 51,5 %]
36 (23,2 %)
[16,8 %; 30,7 %]
20,3 %
[9,9 %; 30,8 %]
Pacienti s potvrzeným
onemocněním CMV
60 (36.8 %)
[29,4 %; 44,7 %]
25 (16,1 %)
[10,7 %; 22,9 %]
20,7 %
[10,9 %; 30,4 %]
Onemocnění CMV je definováno buď jako CMV syndrom nebo jako tkáňové invazivní CMV onemocnění.
Potvrzené onemocnění CMV je klinicky potvrzený případ onemocnění CMV. Onemocnění CMV se
předpokládá v případě, kdy nebylo provedeno vyšetření v 52. týdnu a kdy nebylo onemocnění CMV dříve
potvrzeno.

A Výsledky zaznamenané do 24 měsíců odpovídaly výsledkům zaznamenaným do 12 měsíců: Potvrzené nebo
předpokládané onemocnění CMV tvořilo 48,5 % v léčebném rameni se 100 dny léčby oproti 34,2 % v
léčebném rameni se 200 dny léčby; rozdíl mezi léčebnými skupinami tvořil 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].

Onemocnění CMV se objevilo u významně menšího počtu vysoce rizikových pacientů po
transplantaci ledviny po podávání profylaktické léčby valganciklovirem do dne 200 po transplantaci
v porovnání s pacienty, kteří dostávali profylaktickou léčbu valganciklovirem pouze do dne 100 po
transplantaci.

Procento přežití štěpu a stejně tak i incidence biopsie prokazující akutní rejekci bylo podobné v obou
léčebných skupinách. Procento přežití štěpu 12 měsíců po transplantaci bylo 98,2 % (160/163) při
režimu se 100 dny léčby a 98,1 % (152/155) při režimu s 200 dny léčby. Do 24 měsíců po
transplantaci byly zaznamenány další čtyři případy ztráty štěpu, všechny ve skupině se 100 dny
léčby.
Incidence biopsie prokazující akutní rejekci 12 měsíců po transplantaci byla 17,2 % (28/163) ve
skupině se 100 dny léčby a 11,0 % (17/155) ve skupině s 200 dny léčby. Ve skupině s 200 dny léčby
byl do 24 měsíců po transplantaci zaznamenán jeden další případ.

Virová rezistence

Po dlouhodobém podávání valgancikloviru se mohou objevit viry rezistentní na ganciklovir.
Vznikají mechanismem selektivních mutací v genu pro virovou kinázu (UL97), která je zodpovědná
za monofosforylaci gancikloviru, a/nebo v genu pro virovou polymerázu (UL54). U klinických
izolátů jsou za rezistenci na ganciklovir nejčastěji odpovědné zpětné mutace M460V/I, H520Q,
C592G, A594V, L595S, C603W. Viry, které obsahují mutace v genu UL97, jsou rezistentní pouze
na ganciklovir, zatímco viry s mutací v genu UL54 jsou rezistentní na ganciklovir a mohou mít
zkříženou rezistenci i vůči dalším antivirotikům, která rovněž působí na virovou polymerázu.

Léčba CMV retinitidy:
Genotypová analýza CMV v polymorfonukleárních leukocytech (PMN) izolovaných od pacientů
s CMV retinitidou, zahrnutých v jedné klinické studii, prokázala po 3, 6, 12 a 18 měsících léčby
valganciklovirem mutace v genu UL97 u 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % a 15,3 % pacientů.

Prevence cytomegalovirového onemocnění u pacientů po transplantaci:
Srovnávací studie s aktivním komparátorem
Rezistence byla hodnocena analýzou genotypu CMV ve vzorcích polymorfonukleárů odebraných
i) stý den (konec profylaxe hodnoceným lékem) a ii) v případech podezření na CMV onemocnění až
do doby 6 měsíců od transplantace. Od 245 pacientů randomizovaných na léčbu valganciklovirem
bylo stý den k dispozici 198 vzorků a nebyly zjištěny žádné mutace rezistentní vůči gancikloviru.
Oproti tomu ve srovnávací skupině léčené perorálním ganciklovirem byly zachyceny 2 ganciklovir
rezistentní mutace ve 103 testovaných vzorcích (1,9 %).

Ze skupiny 245 pacientů randomizovaných na léčbu valganciklovirem byly vyšetřeny vzorky od pacientů s podezřením na CMV onemocnění a nebyly zjištěny žádné rezistentní mutace. Ze pacientů randomizovaných do srovnávací skupiny léčené ganciklovirem bylo vyšetřeno 29 vzorků od
pacientů s podezřením na CMV onemocnění a byly zachyceny dvě rezistentní mutace, což
představuje incidenci rezistence 6,9 %.

Studie hodnotící rozšířenou profylaktickou léčbu od 100 do 200 dnů po transplantaci
Genotypická analýza byla provedená s geny UL54 a UL97 odvozenými z viru extrahovaného od pacientů, kteří splňovali kritéria analýzy rezistence: pacienti, u kterých byla prokázána pozitivní
virová nálož (> 600 kopií/ml) na konci profylaktické léčby a/nebo pacienti, u kterých bylo
onemocnění CMV potvrzené do 12 měsíců (52 týdnů) po transplantaci. V každé léčebné skupině byli
tři pacienti, kteří měli známou mutaci rezistence na ganciklovir.

Pediatrická populace

Léčba CMV retinitidy
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
valganciklovirem u všech podskupin pediatrické populace k léčbě infekce způsobené CMV u
imunokopromitovaných pacientů (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Prevence CMV onemocnění u transplantovaných pacientů
Farmakokinetická studie fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci
solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63), kteří byli léčeni valganciklovirem jednou
denně po dobu až 100 dnů podle pediatrického dávkovacího algoritmu (viz bod 4.2), vedla k
podobným expozicím jako u dospělých (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 12 týdnů.
Sérologický status CMV D/R v úvodu léčby byl D+/R- ve 40 %, D+/R+ ve 38 %, D-/R+ v 19 % a D-
/R- ve 3 % případů. Přítomnost viru CMV byla hlášena u 7 pacientů. Pozorované nežádoucí účinky
byly podobného charakteru jako nežádoucí účinky u dospělých (viz bod 4.8).

Fáze IV studie snášenlivosti, ve které dostávali pediatričtí pacienti po transplantaci ledviny (ve věku
až 16 let, n=57) valganciklovir jednou denně po dobu až 200 dnů podle dávkovacího algoritmu (viz
bod 4.2), vedla k nízké incidenci CMV. Sledování po léčbě trvalo 24 týdnů. Serologický status CMV
D/R na počátku léčby byl D+/R+ u 45 %, D+/R- u 39 %, D-/R+ u 7 %, D-/R- u 7 % a ND/R+ u 2 %
případů. CMV virémie byla hlášena u 3 pacientů a u jednoho pacienta bylo hlášeno podezření na
CMV syndrom, ale toto podezření nebylo potvrzeno pomocí CMV PCR v centrální laboratoři.
Pozorované nežádoucí účinky léku byly podobné povahy jako u dospělých pacientů (viz bod 4.8).

Tato data podporují extrapolaci údajů účinnosti z dospělých na dětské pacienty a poskytují
doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů.

Fáze I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pacientů po transplantaci srdce (ve věku 3 týdny až
125 dnů, n=14), kteří dostali jednu denní dávku valgancikloviru podle pediatrického dávkovacího
algoritmu (viz bod 4.2) ve 2 po sobě jdoucích dnech, poskytla podobné expozice jako u dospělých
pacientů (viz bod 5.2). Následné sledování po léčbě trvalo 7 dnů. Bezpečnostní profil byl podobný
jako v ostatních studiích u pediatrických a dospělých pacientů, ačkoli počet pacientů a expozice
valgancikloviru v této studii byly omezené.

Kongenitální CMV
Účinnost a bezpečnost gancikloviru a/nebo valgancikloviru byla hodnocena u novorozenců a kojenců
s kongenitální symptomatickou CMV infekcí ve dvou studiích.

V první studii byly farmakokinetika a bezpečnost jednorázové dávky valgancikloviru (dávkové
rozmezí 14-16-20 mg/kg/dávku) hodnoceny u 24 novorozenců (ve věku 8 až 34 dnů) se
symptomatickým kongenitálním onemocněním CMV (viz bod 5.2). Novorozenci podstoupili
6týdenní antivirovou léčbu, kde 19 z 24 pacientů dostávalo perorální léčbu valganciklovirem po
dobu až 4 týdnů a zbývající 2 týdny pak tito pacienti dostávali ganciklovir intravenózně. Zbývajících
pacientů dostávalo ganciklovir intravenózně během většiny období studie. Ve druhé studii byla
účinnost a bezpečnost 6týdenní oproti 6měsíční léčby valganciklovirem hodnocena u 109 dětí ve
věku od 2 do 30 dnů se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. Všechny děti
dostávaly valganciklovir perorálně v dávkách 16 mg/kg 2x denně po dobu 6 týdnů. Po 6 týdnech
léčby byly děti randomizovány v poměru 1:1 k pokračování v léčbě valganciklovirem ve stejné
dávce, nebo dostávaly placebo do ukončení 6 měsíců léčby.

Tato léčebná indikace se v současné době pro valganciklovir nedoporučuje. Design studií a získané
výsledky jsou příliš omezené, aby umožnily stanovit odpovídající závěry týkající se účinnosti a
bezpečnosti valgancikloviru.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru byly vyhodnocovány u HIV- a CMV-séropozitivních
pacientů, pacientů s AIDS a CMV retinitidou a u pacientů po transplantaci orgánů.

Absorpce
Valganciklovir je proléčivem gancikloviru. Je dobře vstřebatelný z trávicího ústrojí a rychle a
extenzivně se metabolizuje ve střevní stěně a v játrech na ganciklovir. Systémová expozice vůči
valgancikloviru je přechodná a nízká. Biologická dostupnost gancikloviru po perorálním podání
valgancikloviru byla přibližně 60 % ve všech sledovaných skupinách pacientů, výsledná expozice
gancikloviru je podobná jako po intravenózním podání (viz tabulka níže). Pro srovnání, biologická
dostupnost gancikloviru po perorálním podání 1000 mg gancicloviru (kapsle) je 6 - 8%.

Valganciklovir u HIV pozitivních, CMV pozitivních pacientů:
Systémová expozice u HIV pozitivních CMV pozitivních pacientů při podávání gancikloviru a
valgancikloviru dvakrát denně po dobu jednoho týdne je následující:

Parametr
Ganciklovir
(5 mg/kg, i.v.)
n = Valganciklovir
(900 mg, p.o.)
n = Ganciklovir Valganciklovir
AUC0-12h (μg.h/ml)
Cmax (μg/ml)
28,6 ± 9,10,4 ± 4,32,8 ± 10,6,7 ± 2,0,37 ± 0,0,18 ± 0,
Účinnost gancikloviru dle prodloužení intervalu progrese CMV retinitidy koreluje se systémovou
expozicí (AUC).

Valganciklovir u pacientů po transplantaci orgánů:
Systémová expozice gancikloviru v rovnovážném stavu u pacientů po transplantaci orgánu je při
každodenním perorálním podávání gancikloviru a valgancikloviru následující:

Parametr
Ganciklovir
(1000 mg 3x denně)
n = Valganciklovir
(900 mg 1x denně)
n = Ganciklovir

AUC0-24h (μg.h/ml) 28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,
Systémová expozice gancikloviru byla u pacientů po transplantaci srdce, ledvin a jater po perorálním
podání valgancikloviru v dávkách podle dávkovacího algoritmu funkce ledvin, obdobná.

Účinek potravy:
Proporcionalita dávky vzhledem k AUC gancikloviru po podání valgancikloviru v rozmezí dávky od
450 do 2625 mg byla prokázána pouze při příjmu potravy. Pokud byl valganciklovir podáván
s jídlem v doporučené dávce 900 mg, byly pozorovány vyšší hodnoty střední AUC gancikloviru
(přibližně 30 %), i střední hodnoty Cmax gancikloviru (přibližně 14 %) než nalačno. Pokud je
valganciklovir podáván s jídlem, klesají také individuální odchylky v expozici gancikloviru. V
klinických studiích byl valganciklovir podáván pouze současně s jídlem. Proto je doporučováno
podávat valganciklovir s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce
Vzhledem k rychlé konverzi valgancikloviru na ganciklovir nebyla stanovena vazba valgancikloviru
na bílkoviny. Distribuční objem gancikloviru v rovnovážném stavu (Vd) po intravenózním podání je
0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). U intravenózního gancikloviru koreluje distribuční objem s tělesnou
hmotností, přičemž hodnoty distribučního objemu v rovnovážném stavu jsou v rozmezí 0,54-0,l/kg. Ganciklovir proniká do mozkomíšního moku. Vazba na plazmatické proteiny byla 1 %-2 % při
koncentracích gancikloviru od 0,5 do 51 μg/ml.

Biotransformace
Valganciklovir se rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir; nebyly zjištěny žádné jiné
metabolity. Ganciklovir není metabolizován ve významné míře.

Eliminace
Po podání perorálního valgancikloviru je přípravek rychle hydrolyzován na ganciklovir. Ganciklovir
je eliminován ze systémové cirkulace glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí. U pacientů s
normální funkcí ledvin bylo do 24 hodin po intravenózním podání dávky nalezeno v moči více než
90 % nezměněného gancikloviru. U pacientů s normální funkcí ledvin klesaly po dosažení vrcholu
plazmatické koncentrace gancikloviru po podání valgancikloviru s poločasem v rozmezí od 0,4 h do
2,0 h.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pediatrická populace
Ve farmakokinetické studii fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci
solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63) se valganciklovir podával jednou denně po
dobu až 100 dnů. Farmakokinetické parametry byly podobné u všech typů orgánů a pro všechna
věková rozmezí a byly srovnatelné s dospělými. Modelování famakokinetiky populace prokázalo, že
biologická dostupnost byla přibližně 60 %. Clearance byla pozitivně ovlivněna jak tělesným
povrchem, tak renálními funkcemi.

Ve fázi I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci srdce (ve
věku 3 týdny až 125 dnů, n=14) byl valganciklovir podáván jednou denně po dobu dvou studijních
dnů. Z farmakokinetiky populace byla odhadnuta průměrná biologická dostupnost 64 %.

Srovnání výsledků z těchto dvou studií a výsledků farmakokinetiky od populace dospělých pacientů
ukázala, že rozmezí AUC0-24h bylo velmi podobné napříč všemi věkovými skupinami, včetně
dospělých. Průměrné hodnoty AUC0-24h a Cmax byly rovněž podobné napříč skupinou pediatrických
pacientů ve věku < 12 let, ačkoli zde byl trend ke snižování průměrných hodnot AUC0-24h a Cmax
napříč všemi věkovými rozmezími pediatrické populace, což pravděpodobně odpovídá zvyšujícímu
se věku. Tento trend byl více zřejmý u průměrných hodnot clearance a poločasu (t1/2), nicméně toto
se očekává, protože clearance je ovlivněna změnami tělesné hmotnosti, tělesné výšky a renálními
funkcemi, které souvisí s růstem pacientů, jak ukazuje modelování populační farmakokinetiky.

Následující tabulka shrnuje modelový odhad rozmezí AUC0-24h pro ganciklovir z těchto dvou studií a
rovněž průměrnou a standardní odchylku hodnot AUC0-24h a Cmax, Cl a t1/2 v odpovídajících věkových
skupinách ve srovnání s dospělými pacienty:

PK Parametr Dospělí* Pediatričtí pacienti
≥ 18 let
(n=160)
< 4 měsíce
(n = 14)
měsíce - ≤ 2 roky
(n=17)
> 2 - < 12 let
(n=21)
≥ 12 let – 16 let
(n=25)
AUC0-24h (μg.h/ml) 46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,Rozmezí AUC0-24h 15,4 – 116,1 34 – 124 34 – 152 36 – 108 22 – Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,Clearance (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,t1/2 (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,* Výňatek z hlášení ze studie PV 16000

Jednodenní dávkování valgancikloviru v obou výše popsaných studiích bylo založeno na velikosti
tělesného povrchu (BSA) a clearance kreatininu (Clcr) odvozené z modifikovaného Schwartzova
vzorce a bylo vypočítáno s použitím algoritmu uvedeného v bodě 4.2.

Farmakokinetika gancikloviru po podání valgancikloviru byla rovněž hodnocena ve dvou studiích u
novorozenců a kojenců se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. V první studii
dostávalo 24 novorozenců ve věku 8 až 34 dnů ganciklovir intravenózně v dávce 6 mg/kg dvakrát
denně. Pacienti byli poté léčeni perorálním valganciklovirem, kdy se dávky valgancikloviru prášku
pro přípravu perorálního roztoku pohybovaly v rozmezí 14 mg/kg až 20 mg/kg dvakrát denně,
celková délka léčby byla 6 týdnů. Valganciklovir prášek pro přípravu perorálního roztoku v dávce mg/kg dvakrát denně poskytuje u novorozenců srovnatelnou expozici gancikloviru jako ganciklovir
v dávce 6 mg/kg podaný intravenózně dvakrát denně a rovněž se dosahuje podobné expozice
gancikloviru, jako je účinná intravenózní dávka u dospělých, tedy 5 mg/kg.

Ve druhé studii dostávalo 109 novorozenců ve věku 2 až 30 dnů valganciklovir prášek pro perorální
roztok v dávce 16 mg/kg dvakrát denně po dobu 6 týdnů a následně 96 ze 109 zařazených pacientů
bylo randomizováno k pokračování v léčbě valganciklovirem nebo placebem po dobu 6 měsíců.
Průměrná AUC0-12h však byla nižší ve srovnání s hodnotami AUC0-12h z první studie. Následující
tabulka ukazuje průměrné hodnoty AUC, Cmax a t½ včetně standardních odchylek ve srovnání s údaji
od dospělých pacientů:

PK
Parametr Dospělí Pediatričtí pacienti (novorozenci a kojenci)

mg/kg GAN
Jednotlivá dávka
(n=8)
mg/kg GAN
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n = 100)
AUC0-∞
(μg.h/ml) 25,4 ± 4,32 - - -
AUC0-12h
(μg.h/ml) - 38,25 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 -
t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,GAN = ganciklovir, i.v.
VAL = valganciklovir, perorálně

Tyto údaje jsou příliš omezené, aby umožnily udělat závěry týkající se účinnosti nebo doporučení
pro dávkování u pediatrických pacientů s kongenitální infekcí CMV.

Starší pacienti
Nebyla provedena žádná studie, která by studovala farmakokinetiku valgancikloviru nebo
gancikloviru u pacientů starších 65 let (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg valgancikloviru byla posuzována u
24 jinak zdravých osob s poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetické parametry gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg tablet valgancikloviru u
pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin:

Odhadovaná
clearance kreatininu
(ml/min)
N Zdánlivá clearance
(ml/min)
Střední hodnota ± SD
AUClast (μg∙h/ml)
Střední hodnota ± SD
Poločas (hodiny)
Střední hodnota ± SD
51-70 6 249 ± 99 49,5 ± 22,4 4,85 ± 1,21-50 6 136 ± 64 91,9 ± 43,9 10,2 ± 4,11-20 6 45 ± 11 223 ± 46 21,8 ± 5,≤10 6 12,8 ± 8 366 ± 66 67,5 ±
Snížená renální funkce měla za následek sníženou clearance gancikloviru z valgancikloviru s
odpovídajícím zvýšením terminálního poločasu. Proto je u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná
úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti na hemodialýze
Doporučení pro dávkování přípravku Valganciclovir Mylan 450 mg potahované tablety nelze u
hemodialyzovaných pacientů poskytnout. Je to proto, že jednotlivá dávka valgancikloviru, která je u
těchto pacientů potřebná, že nižší než síla, která je ve 450 mg tabletě. Přípravek Valganciclovir
Mylan 450 mg potahované tablety tedy nelze u těchto pacientů použít (viz body 4.2 a 4.4).

Stabilní pacienti po transplantaci jater
Farmakokinetika gancikloviru z valgancikloviru u stabilních pacientů po transplantaci jater byla
zkoumána v jedné otevřené zkřížené studii se 4 částmi (N=28). Biologická dostupnost gancikloviru
z valgancikloviru po jediné dávce 900 mg valgancikloviru při příjmu potravy byla přibližně 60 %.
AUC0-24h gancikloviru byla srovnatelná s tou, která byla dosažena po podání intravenózního
gancikloviru v dávce 5 mg/kg u pacientů po transplantaci jater.

Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost valgancikloviru ve formě potahovaných tablet nebyla u pacientů s poruchou
funkce jater zkoumána. Vzhledem k tomu, že je ganciklovir eliminován ledvinami, neměla by
porucha funkce jater farmakokinetiku gancikloviru ovlivnit, a proto není vytvořeno žádné specifické
doporučení k dávkování.

Pacienti s cystickou fibrózou
Ve fázi I farmakokinetické studie u pacientů s cystickou fibrózou (CF) nebo bez ní po transplantaci
plic dostávalo 31 pacientů (16 CF/15 bez CF) post-transplantační profylaxi valganciklovirem v
dávce 900 mg/den. Studie ukázala, že cystická fibróza nemá statisticky významný vliv na celkovou
průměrnou systémovou expozici gancikloviru u pacientů po transplantaci plic. Expozice
gancikloviru u pacientů po transplantaci plic byla srovnatelná s expozicí prokazatelně účinnou v
prevenci CMV onemocnění u dalších pacientů po orgánové transplantaci.

5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Valganciklovir je proléčivo gancikloviru, a proto je možno účinky pozorované u gancikloviru
vztáhnout i na používání valgancikloviru. Toxicita valgancikloviru byla v preklinických studiích
vztahujících se k bezpečnosti stejná jako u gancikloviru a byla vyvolána při expozicích gancikloviru
srovnatelných nebo nižších, než jsou počáteční dávky u člověka.

Zjištěna byla gonadotoxicita (ztráta testikulárních buněk) a nefrotoxicita (uremie, degenerace buněk),
které byly nevratné; myelotoxicita (anemie, neutropenie, lymfocytopenie) a gastrointestinální
toxicita (nekróza buněk sliznice), které byly vratné.

Ganciklovir byl mutagenní v buňkách lymfomu u myší a klastogenní v savčích buňkách. Tyto
výsledky jsou konzistentní s pozitivní studií karcinogenity gancikloviru na myších. Ganciklovir je
potenciální karcinogen.

Další studie ukázaly, že ganciklovir je teratogenní, embryotoxický, vyvolává inhibici
spermatogeneze (porucha fertility u mužů) a potlačuje fertilitu u žen.

Údaje u zvířat ukazují, že ganciklovir je vylučován do mléka kojících potkanů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza (E460)
Krospovidon
Kyselina stearová (E570)

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Červený oxid železitý (E172)
Polysorbát 80 (E433)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

HDPE lahvičky: 3 roky; spotřebujte do 3 měsíců po prvním otevření.

Blistry: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení
HDPE lahvičky s dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu (PP) a s indukční těsnící fólií,
obsahující 60 potahovaných tablet.

HDPE lahvička může být na základě požadavku trhu buď umístěna v krabičce, nebo dodávána bez
krabičky.

Balení v blistrech (průhledný PVC/PE/PVdC – Al) obsahující 60 potahovaných tablet.

Balení v jednodávkových perforovaných blistrech (průhledný PVC/PE/PVdC – Al) obsahující 60 x potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/080/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 10.