ADEZOP - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Adezop 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: laktóza.

Jedna tableta obsahuje 54 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolky, s rozměry 8 mm x 4,5 mm, s vyražením ‘1>1’ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Primární hypercholesterolemie
Přípravek Adezop podávaný spolu s inhibitorem reduktázy HMG CoA (statinem) je indikován jako přídatná terapie
k dietě u nemocných s primární (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých není
dostatečná odpověď na léčbu při podávání statinu samotného.
Přípravek Adezop je v monoterapii indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s primární (heterozygotní
familiární nebo nefamiliární) hypercholesterolemií, u kterých není podávání statinu považováno za vhodné nebo
není tolerováno.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Přípravek Adezop je indikován ke snížení rizika kardiovaskulárních příhod (viz bod 5.1) u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční (ICHS) a s anamnézou akutního koronárního syndromu (AKS), a to přidáním k už probíhající
léčbě statinem, nebo je-li jeho užívání zahájeno současně se statinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Přípravek Adezop podávaný spolu se statinem je indikován jako přídatná terapie k dietě u pacientů s HoFH. Pacienti
mohou dostávat i přídatnou terapii (např. aferézu LDL).

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pacient musí dodržovat příslušnou hypolipidemickou dietu a musí v této dietě během léčby přípravkem Adezop
pokračovat.
Přípravek se podává perorálně. Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Adezop 10 mg denně. Přípravek
Adezop lze podávat v kteroukoli denní dobu, spolu s jídlem nebo bez něj.
Pokud je přípravek Adezop přidán ke statinu, mělo by se pokračovat v podávání buď indikované obvyklé počáteční
dávky konkrétního statinu, nebo již stanovené vyšší dávky statinu. V tomto případě by měl být brán ohled na pokyny
pro dávkování konkrétního statinu.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Přípravek Adezop se, pro postupné snížení rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou chorobou
Stránka 2 z
srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze, může podávat současně se statinem, přínos této
kombinace byl prokázán.

Podávání spolu se sekvestranty žlučových kyselin
Přípravek Adezop má být podáván buď ≥2 hodiny před nebo ≥4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin.
Starší osoby
U starších osob není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Léčbu je nutno zahájit pod dohledem specialisty.
Děti a dospívající ≥ 6 let: bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku 6 až 17 let nebyla dosud stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.
Pokud se přípravek Adezop podává se statinem, je nutno se obeznámit s pokyny o dávkování daného statinu u
dětí.
Děti <6 let: bezpečnost a účinnost ezetimibu u dětí ve věku <6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child Pugh skóre 5-6) není nutno dávku nijak upravovat. Léčba
přípravkem Adezop se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou (Child Pugh skóre 7-9) nebo závažnou
(skóre> 9 podle Child Pugh) jaterní dysfunkcí (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pokud se přípravek Adezop podává spolu se statinem, řiďte se prosím souhrnem údajů o přípravku (SPC)
příslušného léčivého přípravku.
Léčba přípravkem Adezop v kombinaci se statinem je kontraindikována během těhotenství a kojení.
Podávání přípravku Adezop spolu se statinem je kontraindikováno u nemocných s aktivním jaterním onemocněním
anebo nevysvětleným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se přípravek Adezop podává spolu se statinem, řiďte se prosím souhrnem údajů o přípravku (SPC)
příslušného léčivého přípravku.

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích společného podávání ezetimibu se statinem bylo opakovaně pozorováno zvýšení
transamináz (≥3krát horní hranice normálu [upper limit of normal, ULN]). Pokud se ezetimib podává současně se
statinem, je nutno při zahájení terapie provést jaterní testy a řídit se doporučeními pro daný statin (viz bod 4.8).
Ve studii IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) bylo randomizováno
18144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze do skupiny léčené
kombinací ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg denně (n=9067) nebo 40 mg simvastatinu denně (n=9077). Během
mediánu sledování 6,0 roku byla incidence následných zvýšení hladin transamináz (≥ 3x ULN) 2,5 % u ezetimibu/
simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.8.).
V kontrolované klinické studii, kde bylo více než 9 000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno
do skupiny léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně (n=4650) nebo do
skupiny léčené placebem (n=4620) (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence následných zvýšení
transamináz (> 3 x ULN) 0,7 % u ezetimibu v kombinaci se simvastatinem a 0,6 % u placeba (viz bod 4.8).

Kosterní sval
Po uvedení ezetimibu na trh byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k
rozvoji rhabdomyolýzy, užívala spolu s ezetimibem i statin. Nicméně velmi vzácně byla rhabdomyolýza popisována
i při monoterapii ezetimibem a velmi vzácně byla také popisována i po přidání ezetimibu k ostatním lékům, o nichž
je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy. Pokud existuje podezření na myopatii na základě
svalových příznaků nebo je diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK)> 10násobek
horní hranice normálu (ULN), je nutno ezetimib, všechny statiny a veškeré tyto jiné léky, které pacient současně
užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba ezetimibem, je nutno upozornit na riziko
myopatie a požádat je, aby urychleně informovali lékaře o případné nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo
slabosti (viz bod 4.8).
Ve studii IMPROVE-IT bylo randomizováno 18144 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním
syndromem v anamnéze do skupiny léčené ezetimibem / simvastatinem 10 mg/40 mg denně (n=9067) nebo 40 mg
simvastatinu denně (n=9077). Během mediánu sledování 6,0 roku byla incidence myopatie u pacientů s
Stránka 3 z
ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako
nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové kreatinkinázy (CK) ≥ 10násobek ULN nebo s
koncentrací CK ≥ 5násobek a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy
byla u pacientů s ezetimibem / simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza
byla definována jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s
prokázaným renálním poškozením, ≥ 5násobek a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných měřeních s
prokázaným renálním poškozením nebo ≥ 10000 IU/l bez prokázaného renálního poškození. (Viz bod 4.8.).
V klinické studii, kde bylo více než 9000 pacientů s chronickým onemocněním ledvin randomizováno do skupiny
léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 20 mg denně (n=4650) nebo do skupiny léčené
placebem (n=4620) (medián doby sledování 4,9 roku), byla incidence myopatie/rhabdomyolýzy 0,2 % u kombinace
ezetimibu se simvastatinem a 0,1 % u placeba (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce jater
Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou
poruchou funkce jater se u těchto pacientů ezetimib nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost ezetimibu u pacientů ve věku 6 až 10 let s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií byla hodnocena v 12týdenní placebem kontrolované klinické studii. Účinky ezetimibu při době
léčby delší než 12 týdnů nebyly v této věkové skupině hodnoceny (viz body 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2).
Ezetimib nebyl hodnocen u nemocných mladších 6 let věku (viz body 4.2 a 4.8).
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného se simvastatinem nemocným ve věku 10 až 17 let s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců (Tannerův
stupeň II nebo vyšší) a u dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci.
V této omezené kontrolované studii nebyl u dospívajících chlapců a dívek obecně zjištěn žádný detekovatelný vliv
na růst nebo pohlavní vyzrávání, ani žádný vliv na délku menstruačního cyklu u dívek. Účinky ezetimibu na růst a
pohlavní vyzrávání při trvání léčby> 33 týdnů však nebyly hodnoceny (viz body 4.2 a 4.8).
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u
pediatrické populace ve věku 10 až 17 let hodnocena.
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně se simvastatinem nebyla u pediatrické populace mladší
10 let hodnocena (viz body 4.2 a 4.8).
Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem u nemocných mladších 17 let na snižování morbidity a mortality v dospělosti
nebyla hodnocena.

Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně s fibráty nebyla stanovena.
Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím ezetimib a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku a léčba
musí být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Cyklosporin
Pokud je užíván cyklosporin, je třeba dbát zvýšené opatrnosti při zahájení podávání ezetimibu. U nemocných
užívajících ezetimib a cyklosporin je nutno koncentrace cyklosporinu sledovat (viz bod 4.5).

Antikoagulancia
Pokud se přípravek Adezop přidá k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno
odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (International Normalized Ratio, INR) (viz
bod 4.5).

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí
glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které metabolizují léky.
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a přípravky, o nichž je
známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N acetyltransferázou.
V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel),
glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin podávaný současně s ezetimibem neměl na biologickou
dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Antacida
Stránka 4 z
Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost ezetimibu nemělo
žádný vliv. Snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Kolestyramin
Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu
(ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu nízkodenzitních
lipoproteinů (low density lipoprotein cholesterol, LDL C) se jako důsledek přidání přípravku Adezop ke
kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Fibráty
U pacientů dostávajících fenofibrát a přípravek Adezop si musí být lékaři vědomi možného rizika cholelitiázy a
onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).
Při podezření na cholelitiázu se pacientům dostávajícím přípravek Adezop a fenofibrát indikují vyšetření žlučníku a
léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).
Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně 1,5krát a
1,7krát, v uvedeném pořadí).
Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo hodnoceno.
Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči vedoucí k cholelitiáze. Ve studiích na zvířatech ezetimib
někdy zvyšoval hladiny cholesterolu ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3), ne však u všech druhů. Litogenní riziko
sdružené s terapeutickým použitím přípravku Adezop nelze vyloučit.

Statiny
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem, simvastatinem, pravastatinem, lovastatinem, fluvastatinem
nebo rosuvastatinem nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Cyklosporin
Ve studii na osmi nemocných po transplantaci ledvin s clearance kreatininu> 50 ml/min, kteří byli na stabilní dávce
cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3-7,9násobné)
zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala
ezetimib samostatně, z jiné studie (n=17). V odlišné studii, u pacienta po transplantaci ledvin se závažnou poruchou
funkce ledvin, který dostával cyklosporin s další mnohočetnou terapií, se projevila 12násobně vyšší expozice
celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které ezetimib dostávaly samostatně. Ve
studii se zkříženým uspořádáním (crossover) ve dvou obdobích, která se provedla u 12 zdravých jedinců, vedlo
denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce mg sedmý den k průměrnému 15% zvýšení plochy cyklosporinu pod křivkou (AUC) (rozmezí 10% pokles až 51%
zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100 mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu
současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u nemocných po transplantaci ledvin nebyla dosud
provedena. Při přidání přípravku Adezop k léčbě cyklosporinem je třeba dbát opatrnosti. Koncentrace cyklosporinu
musí být u nemocných užívajících přípravek Adezop s cyklosporinem sledovány (viz bod 4.4).

Antikoagulancia
Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný statisticky významný vliv na biologickou
dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii na 12 zdravých mužích. Po uvedení přípravku na trh se však
objevily zprávy o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u nemocných užívajících
ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu. Pokud je přípravek Adezop přidán k warfarinu, jiným kumarinovým
antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Adezop podávaný spolu se statinem je během těhotenství a kojení kontraindikován (viz bod 4.3), prosím,
seznamte se se SPC konkrétního statinu.

Těhotenství
Přípravek Adezop má být těhotným ženám podáván, pouze pokud je to nezbytně nutné. Ohledně použití ezetimibu
v průběhu těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie se zvířaty zabývající se použitím ezetimibu v
monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj,
porod ani postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Kojení
Přípravek Adezop nesmí být během kojení užíván. Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do
mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.

Fertilita
Stránka 5 z
O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou z klinických studií k dispozici žádné údaje. Ezetimib neměl žádný vliv
na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pokud však řídíte vozidla nebo
ovládáte stroje, měli byste brát v úvahu, že byly hlášeny závratě.

4.8. Nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh)
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně nemocným, spolu se statinem 11308 nemocným nebo s fenofibrátem 185 nemocným. Nežádoucí účinky byly
obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla u ezetimibu podobná jako u
placeba. Podobně častost vysazení pro nežádoucí účinky byla u ezetimibu a u placeba srovnatelná.
Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:
U nemocných užívajících ezetimib samostatně (n=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším
výskytem než u placeba (n=1159), nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem (n=11308) byly
popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinů podávaných samostatně (n=9361).
Nežádoucí účinky při použití po uvedení na trh byly odvozeny z hlášení týkajících se ezetimibu podávaného v
monoterapii nebo se statinem.

Četnosti výskytu byly definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až
<1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Monoterapie ezetimibem
Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Četnost
vyšetření zvýšení ALT a/nebo AST; zvýšení krevní CPK; zvýšení gamma-
glutamyltransferázy; abnormální hodnoty testu jaterních funkcí
méně časté
respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel méně časté
gastrointestinální poruchy bolest břicha; průjem; flatulence časté
dyspepsie; gastroezofageální refluxní nemoc; nauzea méně časté
poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
artralgie; svalové spasmy; bolest krku méně časté
poruchy metabolismu a
výživy
snížená chuť k jídlu méně časté
cévní poruchy návaly horka, hypertenze méně časté
celkové poruchy a reakce
v místě podání
Únava časté
bolest na hrudi, bolest méně časté
Další nežádoucí účinky při současném užívání ezetimibu se statinem
Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Četnost
vyšetření zvýšení ALT a/nebo AST časté
poruchy nervového
systému
bolest hlavy časté
Parestesie méně časté
gastrointestinální poruchy sucho v ústech; gastritida méně časté
poruchy kůže a podkožní
tkáně
pruritus; vyrážka; kopřivka méně časté
poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie časté
bolest zad; svalová slabost; bolest končetin méně časté
celkové poruchy a reakce
v místě podání
astenie; periferní edém méně časté
Zkušenosti po uvedení na trh (s nebo bez současného statinu)
Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Četnost
poruchy krve a
lymfatického systému
trombocytopenie není známo
poruchy nervového
systému
závratě; parestesie není známo
respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe není známo
gastrointestinální poruchy pankreatitida; zácpa není známo
Stránka 6 z
poruchy kůže a podkožní
tkáně
erythema multiforme není známo
poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
myalgie; myopatie/rhabdomyolýza (viz bod 4.4) není známo
celkové poruchy a reakce
v místě podání
Astenie není známo
poruchy imunitního
systému
hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe a angioedému není známo
poruchy jater a žlučových
cest
hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida není známo
psychiatrické poruchy Deprese není známo

Ezetimib současně podávaný s fenofibrátem
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u nemocných se smíšenou hyperlipidemií
se 625 nemocných léčilo po dobu až 12 týdnů a 576 nemocných po dobu až jednoho roku. V této studii nemocných léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 nemocných léčených ezetimibem
a fenofibrátem (včetně 109 nemocných, kteří dostávali ezetimib samostatně prvních 12 týdnů) dokončilo 1 rok léčby.
Tato studie nebyla provedena ke srovnání léčebných skupin z hlediska málo často se vyskytujících příhod. Výskyt
(95 % CI) klinicky významných zvýšení (> 3x ULN, vyskytující se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci
na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9; 8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,% (1,2; 5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0 3,1) a při
ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6; 4,0) (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (ve věku 6 až 17 let)

Ve studii zahrnující pediatrickou populaci (věku 6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě) pozorováno u
1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se
žádné zvýšení CPK (≥10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající nemocné (věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hyperchlolesterolemií (n=248) bylo u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací ezetimib/simvastatin
pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve
skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (≥10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném
pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Tyto studie nebyly vhodné k porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Nemocní s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18144 nemocných léčených ezetimibem/simvastatinem mg (n=9067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib / simvastatin 10/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n
= 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování
6,0 roku podobné. Kvůli výskytu nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem a 10,1 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s
ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako
nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK
≥5násobek a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů
s ezetimibem / simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla definována
jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním
poškozením, ≥ 5násobek a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných měřeních s prokázaným renálním
poškozením nebo ≥ 10000 IU/l bez prokázaného renálního poškození. Incidence následných zvýšení hladin
transamináz (≥ 3x ULN) byla 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.4.) Nežádoucí
účinky související se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 %
pacientů léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %.
Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.

Nemocní s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než 9000 nemocných
léčených fixní dávkou ezetimibu 10 mg se simvastatinem 20 mg denně (n=4650) nebo placebem (n=4620), byly po
dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány
pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Poměr ukončení léčby v
důsledku nežádoucích účinků byl srovnatelný (10,4 % u nemocných léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8 %
u nemocných léčených placebem). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u nemocných léčených
ezetimibem se simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (> 3 x ULN)
se vyskytlo u 0,7 % nemocných léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6 % nemocných léčených
placebem. (Viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence předem specifikovaných
Stránka 7 z
nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se simvastatinem, resp. 9,5 % u placeba), hepatitidy,
cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení sérových
transamináz (ALT a/nebo AST ≥3krát ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích
současného podávání byla incidence 1,3 % u nemocných léčených ezetimibem současně se statinem, a 0,4 % u
nemocných léčených statinem samotným. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s
cholestázou, a po vysazení terapie nebo při pokračování léčby se vrátila k normálu (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK 10x ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) nemocných při podávání ezetimibu samostatně
vs. 1 ze 786 (0,1 %) nemocných při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) nemocných při podávání ezetimibu v
kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) nemocných při podávání statinu samostatně. Při užívání ezetimibu
nedošlo ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) ke
zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy (viz bod 4.4.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až 14 dní, nebo
40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní, bylo celkově dobře snášeno. U zvířat
nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5000 mg/kg potkanům a myším a 3000 mg/kg psům
pozorována žádná toxicita.
Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími příhodami. Hlášené
nežádoucí příhody nebyly závažné. V případě předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné látky upravující hladinu lipidů.
ATC kód: C10AX09.

Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci cholesterolu
a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší
od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových
kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu,
Niemann Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib se koncentruje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení
přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a dohromady tyto rozdílné
mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické studii u nemocných s hypercholesterolemií ezetimib inhiboval intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o
54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu.
Ezetimib inhiboval absorpci [14C] cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových
kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou
celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.
Užívání ezetimibu současně se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u nemocných ischemickou
chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib, podávaný jako monoterapie, nebo současně se statinem významně
snižoval celkový cholesterol (total C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL C), apolipoprotein B (Apo B)
Stránka 8 z
a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL C) u nemocných
hypercholesterolemií.
Primární hypercholesterolemie
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 nemocných hypercholesterolemií, kteří již
dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL C dle Národního programu pro osvětu ve snižování
hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,6-4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, dle
výchozích parametrů) randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již
probíhající léčbě statiny.
U nemocných, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL C (přibližně 82 %),
dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s ezetimibem cílových hodnot LDL C v závěru
studie, ve srovnání s nemocnými randomizovanými do skupiny s placebem, a to 72 % (ezetimib) a 19% (placebo).
Odpovídající snížení hladin LDL C byla značně odlišná (25 % a 4 % ezetimib versus placebo). Ezetimib navíc
přidaný k již probíhající léčbě statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL
C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové léčbě snížily průměrné hodnoty C
reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozím hodnotám, v uvedeném pořadí.
Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích 1719 nemocných
s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg, ve srovnání s placebem, značně snížil hladinu celkového
cholesterolu (13 %), LDL C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil HDL C (3 %). Navíc ezetimib nemá žádný
vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a
stejně jako ostatní látky snižující lipidy, nenarušuje produkci adenokortikoidního steroidního hormonu.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno 720 nemocných
heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupiny léčené po dobu 2 let ezetimibem v dávce 10 mg v
kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo simvastatinem v dávce 80 mg (n=363). Primárním cílem
studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/simvastatin na tloušťku intimy medie (intima media thickness
IMT) karotidy v porovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární
morbiditu a mortalitu stále není prokázán.
Primární cílový ukazatel, změna průměrné hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se mezi oběma
léčenými skupinami významně nelišil (p=0,29), jak bylo změřeno B modem ultrazvuku. U ezetimibu v dávce 10 mg
v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg nebo u samotného simvastatinu v dávce 80 mg se za 2 roky trvání
studie tloušťka intimy medie zvětšila o 0,0111 mm, respektive o 0,0058 mm (výchozí průměrná hodnota IMT
karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).
Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL C, celkový cholesterol, Apo B
a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou léčených
skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce
80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.

Pediatrická populace

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve věku 6 až let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií (HeFH,
Heterozygous Familial Hypercholesterolaemia) s výchozími hladinami LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg, nebo placebem po dobu 12 týdnů.
Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21 % vs. 0 %), LDL-C (-% vs. -1 %), Apo-B (-22 % vs. -1 %) a non-HDL-C (-26 % vs. 0 %). Výsledky obou léčebných skupin byly pro TG a
HDL-C podobné (-6 % vs. +8 %, a +2 % vs. +1 %, v uvedeném pořadí).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší) a 106 dívek
po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l, randomizováno buď do skupiny
léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené
simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů; do skupiny léčené kombinací ezetimibu a 40 mg
simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené
v otevřeném uspořádání ezetimibu a simvastatinu (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.
V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem (všechny dávky)
samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % vs. 26 %), LDL-C (49 % vs. 34 %), Apo B (39 % vs. 27 %)
a non-HDL-C (47 % vs. 33 %). Výsledky, pokud se týká TG a HDL-C (-17 % vs. -12 % a +7 % vs. +6 %, v uvedeném
pořadí) byly u obou skupin podobné. Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž
významně více nemocných léčených kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle
NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) hodnot LDL-C v porovnání s nemocnými léčenými 40 mg simvastatinu (%). V 53. týdnu, což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u
pediatrické populace ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně se
simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku <10 let hodnocena. Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem
u nemocných mladších 17 let ve vztahu na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Prevence kardiovaskulárních příhod
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla multicentrická
randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo zařazeno 18144 nemocných během
10 dnů po hospitalizaci pro akutní koronární syndrom (AKS; buď infarkt myokardu, nebo nestabilní angina pectoris).
Stránka 9 z
Hladina LDL-C při vzniku AKS byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u nemocných, kteří hypolipidemickou léčbu neužívali,
nebo ≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl) u nemocných, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni nemocní byli v
poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n=9067) nebo simvastatinem
40 mg (n=9077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roků.
Průměrný věk nemocných byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % mělo diabetes mellitus. Průměrná
hodnota LDL-C při příhodě, která byla pro zařazení do studie kvalifikující, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u nemocných,
kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n=6390) a 2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím hypolipidemickou
léčbu (n=11594) nedostávali. Před hospitalizací kvůli AKS příhodě kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 %
nemocných statin. Po jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u nemocných, kteří pokračovali v léčbě, 1,mmol/l (53,2 mg/dl) ve skupině na ezetimibu/simvastatinu a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině na samotném
simvastatinu. Hladiny lipidů byly obecně získány u nemocných, kteří v rámci studie pokračovali v léčbě.
Primárním cílovým ukazatelem byl kombinovaný ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké
koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina pectoris vyžadující
hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní po randomizaci) a nefatální iktus.
Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným k simvastatinu ve srovnání se simvastatinem samotným, poskytuje
inkrementální přínos ve snížení výskytu primárního cílového ukazatele kombinovaného z úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, velké koronární příhody a nefatálního iktu (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární cílový
ukazatel nastal u 2572 z 9067 nemocných skupiny ezetimib/simvastatin (pravděpodobnost výskytu za 7 let dle
Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2742 z 9077 nemocných skupiny samotného simvastatinu
(pravděpodobnost výskytu za 7 let dle KM metody 34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 1.) Předpokládá se, že podobně
inkrementální přínos poskytuje také kombinace s jinými statiny účinnými na snižování rizika kardiovaskulárních
příhod. Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 1).
Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy iktů, nicméně bylo zaznamenáno malé nevýznamné
zvýšení rizika hemoragického iktu ve skupině s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se
simvastatinem samotným (viz Tabulka 1). Riziko hemoragického iktu pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší
účinností nebylo v dlouhodobých studiích hodnoceno.
Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky mnoha
podskupin, dělených dle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny lipidů, předchozí léčby
statiny, iktu v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek kombinace ezetimib/simvastatin na primární kombinovaný cílový ukazatel kardiovaskulárního úmrtí,
velké koronární příhody a nefatálního iktu

Tabulka 1: Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v IMPROVE-IT
výsledek ezetimib/simvastatin
10 mg/40 mga (N=9067)
simvastatin
40 mgb (N=9077)
poměr rizik
(95% CI)
hodnota „p“
n K-M % c n K-M % c
Primární kombinovaný cílový ukazatel účinnosti
Poměr rizik
Doba od randomizace (roky) Ohrožené subjekty
Stránka 10 z
(úmrtí z KV příčin, velké
koronární příhody a nefatální
iktus)
2572 32,72 % 2742 34,67 % 0,(0,847; 0,983)
0,Sekundární kombinovaný cílový ukazatel účinnosti
úmrtí na ICHS, nefatální IM,
urgentní koronární
revaskularizace po 30 dnech
1322 17,52 % 1488 18,88 % 0,(0,847; 0,983)
0,velká koronární příhoda,
nefatální iktus, úmrtí (z jakékoli
příčiny)
3089 38,65 % 3246 40,25 % 0,(0,903; 0,996)
0,úmrtí z KV příčin, nefatální IM,
nestabilní AP vyžadující
hospitalizaci, jakákoli
revaskularizace, nefatální iktus
2716 34,49 % 2869 36,20 % 0,(0,897; 0,996)
0,Složky primárního kombinovaného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt konkrétní
příhody kdykoli)
úmrtí z KV příčin 537 6,89 % 538 6,84 % 1,(0,887; 1,127)
0,velká koronární příhoda
nefatální IM 945 12,77 % 1083 14,41 % 0,(0,798; 0,950)
0,nestabilní AP vyžadující
hospitalizaci
156 2,06 % 148 1,92 % 1,(0,846; 1,326)
0,koronární revaskularizace po dnech
1690 21,84 % 1793 23,36 % 0,(0,886; 1,012)
0,nefatální iktus 245 3,49 % 305 4,24 % 0,(0,678; 0,949)
0,IM (fatální i nefatální) 977 13,13 % 1118 14,82 % 0,(0,800; 0,950)
0,iktus (fatální i nefatální) 296 4,16 % 345 4,77 % 0,(0,734; 1,001)
0,nehemoragický iktus d 242 3,48 % 305 4,23 % 0,(0,670; 0,939)
0,hemoragický iktus 59 0,77 % 43 0,59 % 1,(0,930; 2,040)
0,úmrtí za jakékoli příčiny 1215 15,36 % 1231 15,28 % 0,(0,914; 1,070)
0,(a) 6% pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
(b) 27% pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
(c) Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
(d) zahrnuje ischemický iktus nebo iktus neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9438 nemocných s chronickým onemocněním ledvin, z
nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené ezetimibem 10 mg se simvastatinem v dávce
20 mg bylo randomizováno celkem 4650 pacientů a do skupiny léčené placebem 4620 pacientů, přičemž medián
doby sledování pacientů byl 4,9 let. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63% z nich byli muži, 72%
běloši, 23% diabetici, přičemž u těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti
glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední
hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. V porovnání s placebem došlo po jednom roce, a to i u pacientů, kteří
již nepodstupovali hodnocenou léčbu, ke snížení LDL-C o 26 % u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u
ezetimibu 10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg.
Primární porovnání specifikované protokolem studie SHARP byla analýza léčených dle záměru (intention-to-treat
analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt myokardu nebo srdeční smrt, iktus
nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů, kteří byli randomizováni původně do skupiny léčené ezetimibem se
simvastatinem (n=4193) nebo placebem (n=4191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné kombinované kritérium
analyzované u celé kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem se
simvastatinem (n=4650) nebo placebem (n=4620), stejně jako komponenty tohoto kombinovaného kritéria.
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib se simvastatinem významně snižoval riziko velkých
cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. 639 ve skupině léčené ezetimibem se
simvastatinem) s relativním snížením rizika o 16 % (p = 0,001).
Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu na účinnosti,
jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.
Jednotlivé součásti velkých cévních příhod u všech randomizovaných nemocných jsou uvedeny v Tabulce 2.
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko iktu a jakékoli revaskularizace při nevýznamných
Stránka 11 z
numerických rozdílech upřednostňujících ezetimib v kombinaci se simvastatinem při nefatálním infarktu myokardu
a srdeční smrti.

Tabulka 2 Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
výsledek ezetimib 10 mg
kombinovaný se
simvastatinem 20 mg
(N=4650)
placebo
(N=4620)
poměr rizik
(95% CI)
hodnota p
velké cévní příhody 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77-0,94) 0,nefatální IM 134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66-1,05) 0,srdeční smrt 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78-1,10) 0,jakýkoli iktus 171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66-0,99) 0,nehemoragický iktus 131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60-0,94) 0,hemoragický iktus 45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78-1,86) 0,jakákoli revaskularizace 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68-0,93) 0,velké aterosklerotické příhody
(MAE)b
526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74-0,94) 0,(a) analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP randomizovaných do skupiny
léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď na začátku studie, nebo po 1 roce.
(b) Velké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární smrt, nehemoragický
iktus nebo jakoukoli revaskularizaci

Celkové snížení LDL cholesterolu dosažené podáním ezetimibu kombinovaného se simvastatinem bylo nižší u
pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (<2,5 mmol/l) a pacientů, kteří byli při vstupu do studie na dialýze, než u
ostatních pacientů a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo potlačeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoHF)
Do dvojitě zaslepené, randomizované 12týdenní studie bylo zařazeno 50 nemocných s klinickou a/nebo
genotypickou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou aferézou LDL
nebo bez ní. Ezetimib, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se simvastatinem (40 nebo 80 mg)
statisticky významně snížil LDL-C o 15 %, v porovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu v
monoterapii ze 40 na 80 mg.

Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla multicentrickou, dvojitě
zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku, která se prováděla na nemocných s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou Dopplerovým efektem měřenou maximální
výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s. Do studie byli zařazeni pouze ti nemocní, u kterých se
mělo za to, že nepotřebují léčbu statiny za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění. Nemocní byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny léčené placebem nebo ezetimibem v dávce mg a simvastatinem v dávce 40 mg denně.
Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (major cardiovascular event
- MCE) spočívající z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně (aortic valve replacement - AVR),
městnavého srdečního selhání (congestive heart failure - CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu
myokardu, koronárního arteriálního bypassu, perkutánní koronární intervence, hospitalizace pro nestabilní anginu
pectoris a nehemoragické ikty. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byla kombinace podskupin kategorií
příhod primárních cílových ukazatelů.
V porovnání s placebem nesnižovala kombinace ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg významně riziko MCE.
Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin a u nemocných (38,2 %) ve skupině léčené placebem (míra rizika ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin,
0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 nemocných
(28,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib / simvastatin a u 278 nemocných (29,9 %) ve skupině léčené
placebem (míra rizika, 1,00; 95% interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně nemocných bylo postiženo
ischemickými kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib / simvastatin (n=148), než ve
skupině léčené placebem (n=187) (míra rizika, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p = 0,02), zejména
díky menšímu počtu nemocných, kterým byl koronární arteriální bypass zaveden.
Ve skupině léčené kombinací ezetimib / simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinická
relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový počet nemocných s jakoukoli
vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib / simvastatin oproti 439 ve skupině léčené
placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet nemocných s jakoukoli novou malignitou významně
nelišil (853 ve skupině s ezetimibem / simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie
SEAS nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Stránka 12 z
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní fenolový
glukuronid (ezetimib glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) se dosahuje během až 2 hodin u ezetimib glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu samotného. Absolutní biologickou dostupnost
ezetimibu nelze určit, protože látka je ve vodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.
Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou dostupnost
ezetimibu žádný vliv, pokud se podal ve formě 10 mg tablety. Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez něj.

Distribuce
Ezetimib a ezetimib glukuronid se z 99,7 % a 88-92 % vážou na bílkoviny lidské plazmy (v uvedeném pořadí).

Biotransformace
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem (reakce II. fáze),
s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze) byl pozorován u všech
hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib glukuronid jsou hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky,
které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10-20 % a 80-90 % celkového množství léčivé látky v plazmě (v
uvedeném pořadí). Jak ezetimib, tak i ezetimib glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou
významnou enterohepatální recyklací. Poločas pro ezetimib a ezetimib glukuronid je přibližně 22 hodin.

Eliminace
Po perorálním podání 14C ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93% celkové
radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního sběrného období
izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě žádné detekovatelné hladiny
radioaktivity.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥6 let) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje pro pediatrickou
populaci <6 let nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a dospívajících pacientů zahrnují pacienty s
HoFH nebo HeFH.

Starší pacienti
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (≥65 let) přibližně dvakrát vyšší než u
mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců léčených
ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není dávku u starších jedinců nutné nijak upravovat.

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10 mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u nemocných s mírnou poruchou
funkce jater (skóre 5-6 dle Child-Pugh) zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně 1,7krát. V 14denní studii
s více dávkami (10 mg denně) u nemocných se středně závažnou poruchou funkce jater (skóre 7-9 dle Child-
Pugh) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci přibližně
čtyřnásobná. U nemocných s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k
neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u nemocných se středně závažnou nebo závažnou (skóre> dle Child-Pugh) poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Po jednorázové 10 mg dávce ezetimibu nemocným se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná hodnota
CrCl ≤30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci
(n=9) zvýšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky významný. U nemocných s poruchou
funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.
Další nemocný v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu) vykazoval
12násobně vyšší expozici celkovému ezetimibu.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně 20 %) než u mužů. Snížení LDL-C
a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné. Není proto nutné dávku podle pohlaví
nijak upravovat.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie se zvířaty hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu nezjistily žádné cílové orgány pro toxické účinky. U psů,
jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (≥0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu ve žlučníkové žluči
zvýšila 2,5 až 3,5krát. V jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována
zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní
riziko v souvislosti s terapeutickým používáním ezetimibu nelze vyloučit.
Ve studiích kombinované terapie ezetimibem se statiny byly pozorované toxické účinky v podstatě stejné jako
účinky dávané do souvislosti typicky se statiny. Některé z toxických účinků byly mohutnější než ty, které byly
Stránka 13 z
pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím
při kombinované léčbě. V klinických studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze
po expozici dávkám několikanásobně vyššími, než je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty
AUC pro statiny a 500 až 2000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).
V řadě in vivo a in vitro analýz ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny, nevykazoval žádný
genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy kancerogenity ezetimibu byly negativní.
Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, neukázal se ani být teratogenní u potkanů nebo
králíků, neovlivňoval ani prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž byly podány
opakovaně dávky 1000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou. Současné podávání ezetimibu a
statinů potkanům nebylo teratogenní. U březích samic králíků byl pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst
hrudních a kaudálních obratlů, snížený počet kaudálních obratlů). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k
embryoletálním účinkům.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza 101 (E460 (i))
Natrium-lauryl-sulfát
Sodná sůl kroskarmelózy (E468)
Povidon K30 (E1201)
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Koloidní oxid křemičitý (E551)
Mikrokrystalická celulóza 102 (E460(i))
Kyselina stearová (E570)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné
zvláštní teplotní podmínky pro uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC//Al blistry v papírové krabičce.

Velikosti balení: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 nebo 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. Mariana Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

31/584/16-C
Stránka 14 z


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 10. Datum posledního prodloužení:

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 2.