Adezop Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné látky upravující hladinu lipidů.
ATC kód: C10AX09.

Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci cholesterolu
a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší
od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových
kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu,
Niemann Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.
Ezetimib se koncentruje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke snížení
přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a dohromady tyto rozdílné
mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu. Ve dvoutýdenní klinické studii u nemocných s hypercholesterolemií ezetimib inhiboval intestinální absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o
54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce cholesterolu.
Ezetimib inhiboval absorpci [14C] cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových
kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.
Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou
celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.
Užívání ezetimibu současně se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u nemocných ischemickou
chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib, podávaný jako monoterapie, nebo současně se statinem významně
snižoval celkový cholesterol (total C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL C), apolipoprotein B (Apo B)
Stránka 8 z
a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu (HDL C) u nemocných
hypercholesterolemií.
Primární hypercholesterolemie
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 nemocných hypercholesterolemií, kteří již
dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL C dle Národního programu pro osvětu ve snižování
hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program - NCEP) - (2,6-4,1 mmol/l, 100-160 mg/dl, dle
výchozích parametrů) randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již
probíhající léčbě statiny.
U nemocných, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL C (přibližně 82 %),
dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s ezetimibem cílových hodnot LDL C v závěru
studie, ve srovnání s nemocnými randomizovanými do skupiny s placebem, a to 72 % (ezetimib) a 19% (placebo).
Odpovídající snížení hladin LDL C byla značně odlišná (25 % a 4 % ezetimib versus placebo). Ezetimib navíc
přidaný k již probíhající léčbě statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL
C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové léčbě snížily průměrné hodnoty C
reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozím hodnotám, v uvedeném pořadí.
Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích 1719 nemocných
s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg, ve srovnání s placebem, značně snížil hladinu celkového
cholesterolu (13 %), LDL C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil HDL C (3 %). Navíc ezetimib nemá žádný
vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a
stejně jako ostatní látky snižující lipidy, nenarušuje produkci adenokortikoidního steroidního hormonu.
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno 720 nemocných
heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupiny léčené po dobu 2 let ezetimibem v dávce 10 mg v
kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg (n=357) nebo simvastatinem v dávce 80 mg (n=363). Primárním cílem
studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/simvastatin na tloušťku intimy medie (intima media thickness
IMT) karotidy v porovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv tohoto náhradního markeru na kardiovaskulární
morbiditu a mortalitu stále není prokázán.
Primární cílový ukazatel, změna průměrné hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se mezi oběma
léčenými skupinami významně nelišil (p=0,29), jak bylo změřeno B modem ultrazvuku. U ezetimibu v dávce 10 mg
v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg nebo u samotného simvastatinu v dávce 80 mg se za 2 roky trvání
studie tloušťka intimy medie zvětšila o 0,0111 mm, respektive o 0,0058 mm (výchozí průměrná hodnota IMT
karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).
Ezetimib v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce 80 mg snižoval LDL C, celkový cholesterol, Apo B
a TG významně více než samotný simvastatin v dávce 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou léčených
skupinách podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu v dávce 10 mg v kombinaci se simvastatinem v dávce
80 mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.

Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 138 pacientů (59 chlapců a 79 dívek) ve věku 6 až let (střední hodnota věku 8,3 roku) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholesterolemií (HeFH,
Heterozygous Familial Hypercholesterolaemia) s výchozími hladinami LDL-C mezi 3,74 a 9,92 mmol/l
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg, nebo placebem po dobu 12 týdnů.
Ve 12. týdnu ezetimib v porovnání s placebem významně snižoval celkový cholesterol (-21 % vs. 0 %), LDL-C (-% vs. -1 %), Apo-B (-22 % vs. -1 %) a non-HDL-C (-26 % vs. 0 %). Výsledky obou léčebných skupin byly pro TG a
HDL-C podobné (-6 % vs. +8 %, a +2 % vs. +1 %, v uvedeném pořadí).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší) a 106 dívek
po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hodnotami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l, randomizováno buď do skupiny
léčené ezetimibem 10 mg v kombinaci se simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené
simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů; do skupiny léčené kombinací ezetimibu a 40 mg
simvastatinu nebo do skupiny léčené 40 mg simvastatinu samotného po dobu dalších 27 týdnů a do skupiny léčené
v otevřeném uspořádání ezetimibu a simvastatinu (10 mg, 20 mg nebo 40 mg) po následujících 20 týdnů.
V 6. týdnu ezetimib v kombinaci se simvastatinem (všechny dávky) v porovnání se simvastatinem (všechny dávky)
samotným významně snižoval celkový cholesterol (38 % vs. 26 %), LDL-C (49 % vs. 34 %), Apo B (39 % vs. 27 %)
a non-HDL-C (47 % vs. 33 %). Výsledky, pokud se týká TG a HDL-C (-17 % vs. -12 % a +7 % vs. +6 %, v uvedeném
pořadí) byly u obou skupin podobné. Ve 33. týdnu byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž
významně více nemocných léčených kombinací ezetimibu a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo ideálního cíle
NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) hodnot LDL-C v porovnání s nemocnými léčenými 40 mg simvastatinu (%). V 53. týdnu, což je konec otevřeného prodloužení studie, byly účinky na parametry lipidů zachovány.
Účinnost a bezpečnost ezetimibu podávaného s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně nebyla u
pediatrické populace ve věku 10 až 17 let hodnocena. Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného současně se
simvastatinem nebyla u pediatrických pacientů ve věku <10 let hodnocena. Dlouhodobá účinnost léčby ezetimibem
u nemocných mladších 17 let ve vztahu na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla hodnocena.

Prevence kardiovaskulárních příhod
IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla multicentrická
randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo zařazeno 18144 nemocných během
10 dnů po hospitalizaci pro akutní koronární syndrom (AKS; buď infarkt myokardu, nebo nestabilní angina pectoris).
Stránka 9 z
Hladina LDL-C při vzniku AKS byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u nemocných, kteří hypolipidemickou léčbu neužívali,
nebo ≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl) u nemocných, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu. Všichni nemocní byli v
poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem 10/40 mg (n=9067) nebo simvastatinem
40 mg (n=9077) a sledováni po medián doby sledování 6,0 roků.
Průměrný věk nemocných byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % mělo diabetes mellitus. Průměrná
hodnota LDL-C při příhodě, která byla pro zařazení do studie kvalifikující, byla 2,1 mmol/l (80 mg/dl) u nemocných,
kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n=6390) a 2,6 mmol/l (101 mg/dl) u těch, kteří předtím hypolipidemickou
léčbu (n=11594) nedostávali. Před hospitalizací kvůli AKS příhodě kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 %
nemocných statin. Po jednom roce byla průměrná hodnota LDL-C u nemocných, kteří pokračovali v léčbě, 1,mmol/l (53,2 mg/dl) ve skupině na ezetimibu/simvastatinu a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině na samotném
simvastatinu. Hladiny lipidů byly obecně získány u nemocných, kteří v rámci studie pokračovali v léčbě.
Primárním cílovým ukazatelem byl kombinovaný ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké
koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina pectoris vyžadující
hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní po randomizaci) a nefatální iktus.
Studie prokázala, že léčba ezetimibem přidaným k simvastatinu ve srovnání se simvastatinem samotným, poskytuje
inkrementální přínos ve snížení výskytu primárního cílového ukazatele kombinovaného z úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, velké koronární příhody a nefatálního iktu (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární cílový
ukazatel nastal u 2572 z 9067 nemocných skupiny ezetimib/simvastatin (pravděpodobnost výskytu za 7 let dle
Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2742 z 9077 nemocných skupiny samotného simvastatinu
(pravděpodobnost výskytu za 7 let dle KM metody 34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 1.) Předpokládá se, že podobně
inkrementální přínos poskytuje také kombinace s jinými statiny účinnými na snižování rizika kardiovaskulárních
příhod. Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz Tabulka 1).
Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy iktů, nicméně bylo zaznamenáno malé nevýznamné
zvýšení rizika hemoragického iktu ve skupině s ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se
simvastatinem samotným (viz Tabulka 1). Riziko hemoragického iktu pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší
účinností nebylo v dlouhodobých studiích hodnoceno.
Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky mnoha
podskupin, dělených dle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny lipidů, předchozí léčby
statiny, iktu v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek kombinace ezetimib/simvastatin na primární kombinovaný cílový ukazatel kardiovaskulárního úmrtí,
velké koronární příhody a nefatálního iktu

Tabulka 1: Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v IMPROVE-IT
výsledek ezetimib/simvastatin
10 mg/40 mga (N=9067)
simvastatin
40 mgb (N=9077)
poměr rizik
(95% CI)
hodnota „p“
n K-M % c n K-M % c
Primární kombinovaný cílový ukazatel účinnosti
Poměr rizik
Doba od randomizace (roky) Ohrožené subjekty
Stránka 10 z
(úmrtí z KV příčin, velké
koronární příhody a nefatální
iktus)
2572 32,72 % 2742 34,67 % 0,(0,847; 0,983)
0,Sekundární kombinovaný cílový ukazatel účinnosti
úmrtí na ICHS, nefatální IM,
urgentní koronární
revaskularizace po 30 dnech
1322 17,52 % 1488 18,88 % 0,(0,847; 0,983)
0,velká koronární příhoda,
nefatální iktus, úmrtí (z jakékoli
příčiny)
3089 38,65 % 3246 40,25 % 0,(0,903; 0,996)
0,úmrtí z KV příčin, nefatální IM,
nestabilní AP vyžadující
hospitalizaci, jakákoli
revaskularizace, nefatální iktus
2716 34,49 % 2869 36,20 % 0,(0,897; 0,996)
0,Složky primárního kombinovaného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt konkrétní
příhody kdykoli)
úmrtí z KV příčin 537 6,89 % 538 6,84 % 1,(0,887; 1,127)
0,velká koronární příhoda
nefatální IM 945 12,77 % 1083 14,41 % 0,(0,798; 0,950)
0,nestabilní AP vyžadující
hospitalizaci
156 2,06 % 148 1,92 % 1,(0,846; 1,326)
0,koronární revaskularizace po dnech
1690 21,84 % 1793 23,36 % 0,(0,886; 1,012)
0,nefatální iktus 245 3,49 % 305 4,24 % 0,(0,678; 0,949)
0,IM (fatální i nefatální) 977 13,13 % 1118 14,82 % 0,(0,800; 0,950)
0,iktus (fatální i nefatální) 296 4,16 % 345 4,77 % 0,(0,734; 1,001)
0,nehemoragický iktus d 242 3,48 % 305 4,23 % 0,(0,670; 0,939)
0,hemoragický iktus 59 0,77 % 43 0,59 % 1,(0,930; 2,040)
0,úmrtí za jakékoli příčiny 1215 15,36 % 1231 15,28 % 0,(0,914; 1,070)
0,(a) 6% pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
(b) 27% pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
(c) Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
(d) zahrnuje ischemický iktus nebo iktus neurčeného typu.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9438 nemocných s chronickým onemocněním ledvin, z
nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené ezetimibem 10 mg se simvastatinem v dávce
20 mg bylo randomizováno celkem 4650 pacientů a do skupiny léčené placebem 4620 pacientů, přičemž medián
doby sledování pacientů byl 4,9 let. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let, přičemž 63% z nich byli muži, 72%
běloši, 23% diabetici, přičemž u těch pacientů, kteří nebyli na dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti
glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední
hodnota LDL-C při zařazení byla 108 mg/dl. V porovnání s placebem došlo po jednom roce, a to i u pacientů, kteří
již nepodstupovali hodnocenou léčbu, ke snížení LDL-C o 26 % u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u
ezetimibu 10 mg se simvastatinem v dávce 20 mg.
Primární porovnání specifikované protokolem studie SHARP byla analýza léčených dle záměru (intention-to-treat
analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt myokardu nebo srdeční smrt, iktus
nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů, kteří byli randomizováni původně do skupiny léčené ezetimibem se
simvastatinem (n=4193) nebo placebem (n=4191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné kombinované kritérium
analyzované u celé kohorty randomizované (na začátku studie nebo po 1 roce) do skupiny léčené ezetimibem se
simvastatinem (n=4650) nebo placebem (n=4620), stejně jako komponenty tohoto kombinovaného kritéria.
Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že ezetimib se simvastatinem významně snižoval riziko velkých
cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. 639 ve skupině léčené ezetimibem se
simvastatinem) s relativním snížením rizika o 16 % (p = 0,001).
Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu na účinnosti,
jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým onemocněním ledvin.
Jednotlivé součásti velkých cévních příhod u všech randomizovaných nemocných jsou uvedeny v Tabulce 2.
Ezetimib v kombinaci se simvastatinem významně snižoval riziko iktu a jakékoli revaskularizace při nevýznamných
Stránka 11 z
numerických rozdílech upřednostňujících ezetimib v kombinaci se simvastatinem při nefatálním infarktu myokardu
a srdeční smrti.

Tabulka 2 Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa
výsledek ezetimib 10 mg
kombinovaný se
simvastatinem 20 mg
(N=4650)
placebo
(N=4620)
poměr rizik
(95% CI)
hodnota p
velké cévní příhody 701 (15,1 %) 814 (17,6 %) 0,85 (0,77-0,94) 0,nefatální IM 134 (2,9 %) 159 (3,4 %) 0,84 (0,66-1,05) 0,srdeční smrt 253 (5,4 %) 272 (5,9 %) 0,93 (0,78-1,10) 0,jakýkoli iktus 171 (3,7 %) 210 (4,5 %) 0,81 (0,66-0,99) 0,nehemoragický iktus 131 (2,8 %) 174 (3,8 %) 0,75 (0,60-0,94) 0,hemoragický iktus 45 (1,0 %) 37 (0,8 %) 1,21 (0,78-1,86) 0,jakákoli revaskularizace 284 (6,1 %) 352 (7,6 %) 0,79 (0,68-0,93) 0,velké aterosklerotické příhody
(MAE)b
526 (11,3 %) 619 (13,4 %) 0,83 (0,74-0,94) 0,(a) analýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP randomizovaných do skupiny
léčené ezetimibem v kombinaci se simvastatinem nebo placebem buď na začátku studie, nebo po 1 roce.
(b) Velké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu, koronární smrt, nehemoragický
iktus nebo jakoukoli revaskularizaci

Celkové snížení LDL cholesterolu dosažené podáním ezetimibu kombinovaného se simvastatinem bylo nižší u
pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (<2,5 mmol/l) a pacientů, kteří byli při vstupu do studie na dialýze, než u
ostatních pacientů a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo potlačeno.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoHF)
Do dvojitě zaslepené, randomizované 12týdenní studie bylo zařazeno 50 nemocných s klinickou a/nebo
genotypickou diagnózou HoFH, kteří dostávali atorvastatin nebo simvastatin (40 mg), se současnou aferézou LDL
nebo bez ní. Ezetimib, podávaný spolu s atorvastatinem (40 nebo 80 mg) nebo se simvastatinem (40 nebo 80 mg)
statisticky významně snížil LDL-C o 15 %, v porovnání se zvýšením dávky simvastatinu nebo atorvastatinu v
monoterapii ze 40 na 80 mg.

Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla multicentrickou, dvojitě
zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku, která se prováděla na nemocných s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou Dopplerovým efektem měřenou maximální
výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s. Do studie byli zařazeni pouze ti nemocní, u kterých se
mělo za to, že nepotřebují léčbu statiny za účelem snížení rizika aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění. Nemocní byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny léčené placebem nebo ezetimibem v dávce mg a simvastatinem v dávce 40 mg denně.
Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace závažných kardiovaskulárních příhod (major cardiovascular event
- MCE) spočívající z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně (aortic valve replacement - AVR),
městnavého srdečního selhání (congestive heart failure - CHF) v důsledku progrese AS, nefatálního infarktu
myokardu, koronárního arteriálního bypassu, perkutánní koronární intervence, hospitalizace pro nestabilní anginu
pectoris a nehemoragické ikty. Klíčovými sekundárními cílovými ukazateli byla kombinace podskupin kategorií
příhod primárních cílových ukazatelů.
V porovnání s placebem nesnižovala kombinace ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg významně riziko MCE.
Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin a u nemocných (38,2 %) ve skupině léčené placebem (míra rizika ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin,
0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortální chlopně byla provedena u 267 nemocných
(28,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib / simvastatin a u 278 nemocných (29,9 %) ve skupině léčené
placebem (míra rizika, 1,00; 95% interval spolehlivosti, 0,84 až 1,18; p = 0,97). Méně nemocných bylo postiženo
ischemickými kardiovaskulárními příhodami ve skupině léčené kombinací ezetimib / simvastatin (n=148), než ve
skupině léčené placebem (n=187) (míra rizika, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p = 0,02), zejména
díky menšímu počtu nemocných, kterým byl koronární arteriální bypass zaveden.
Ve skupině léčené kombinací ezetimib / simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70, p = 0,01). Klinická
relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový počet nemocných s jakoukoli
vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib / simvastatin oproti 439 ve skupině léčené
placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet nemocných s jakoukoli novou malignitou významně
nelišil (853 ve skupině s ezetimibem / simvastatinem oproti 863 ve skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie
SEAS nemohla být studií SHARP, ani studií IMPROVE-IT potvrzena.