Adezop Vedlejší a nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení na trh)
V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně nemocným, spolu se statinem 11308 nemocným nebo s fenofibrátem 185 nemocným. Nežádoucí účinky byly
obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla u ezetimibu podobná jako u
placeba. Podobně častost vysazení pro nežádoucí účinky byla u ezetimibu a u placeba srovnatelná.
Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:
U nemocných užívajících ezetimib samostatně (n=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším
výskytem než u placeba (n=1159), nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se statinem (n=11308) byly
popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinů podávaných samostatně (n=9361).
Nežádoucí účinky při použití po uvedení na trh byly odvozeny z hlášení týkajících se ezetimibu podávaného v
monoterapii nebo se statinem.

Četnosti výskytu byly definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až
<1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Monoterapie ezetimibem
Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Četnost
vyšetření zvýšení ALT a/nebo AST; zvýšení krevní CPK; zvýšení gamma-
glutamyltransferázy; abnormální hodnoty testu jaterních funkcí
méně časté
respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel méně časté
gastrointestinální poruchy bolest břicha; průjem; flatulence časté
dyspepsie; gastroezofageální refluxní nemoc; nauzea méně časté
poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
artralgie; svalové spasmy; bolest krku méně časté
poruchy metabolismu a
výživy
snížená chuť k jídlu méně časté
cévní poruchy návaly horka, hypertenze méně časté
celkové poruchy a reakce
v místě podání
Únava časté
bolest na hrudi, bolest méně časté
Další nežádoucí účinky při současném užívání ezetimibu se statinem
Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Četnost
vyšetření zvýšení ALT a/nebo AST časté
poruchy nervového
systému
bolest hlavy časté
Parestesie méně časté
gastrointestinální poruchy sucho v ústech; gastritida méně časté
poruchy kůže a podkožní
tkáně
pruritus; vyrážka; kopřivka méně časté
poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie časté
bolest zad; svalová slabost; bolest končetin méně časté
celkové poruchy a reakce
v místě podání
astenie; periferní edém méně časté
Zkušenosti po uvedení na trh (s nebo bez současného statinu)
Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Četnost
poruchy krve a
lymfatického systému
trombocytopenie není známo
poruchy nervového
systému
závratě; parestesie není známo
respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe není známo
gastrointestinální poruchy pankreatitida; zácpa není známo
Stránka 6 z
poruchy kůže a podkožní
tkáně
erythema multiforme není známo
poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
myalgie; myopatie/rhabdomyolýza (viz bod 4.4) není známo
celkové poruchy a reakce
v místě podání
Astenie není známo
poruchy imunitního
systému
hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky, anafylaxe a angioedému není známo
poruchy jater a žlučových
cest
hepatitida; cholelitiáza; cholecystitida není známo
psychiatrické poruchy Deprese není známo

Ezetimib současně podávaný s fenofibrátem
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u nemocných se smíšenou hyperlipidemií
se 625 nemocných léčilo po dobu až 12 týdnů a 576 nemocných po dobu až jednoho roku. V této studii nemocných léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a 230 nemocných léčených ezetimibem
a fenofibrátem (včetně 109 nemocných, kteří dostávali ezetimib samostatně prvních 12 týdnů) dokončilo 1 rok léčby.
Tato studie nebyla provedena ke srovnání léčebných skupin z hlediska málo často se vyskytujících příhod. Výskyt
(95 % CI) klinicky významných zvýšení (> 3x ULN, vyskytující se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci
na expozici léčbě při monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9; 8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,% (1,2; 5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 % (0,0 3,1) a při
ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6; 4,0) (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace (ve věku 6 až 17 let)
Ve studii zahrnující pediatrickou populaci (věku 6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě) pozorováno u
1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se
žádné zvýšení CPK (≥10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
V samostatné studii zahrnující dospívající nemocné (věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hyperchlolesterolemií (n=248) bylo u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací ezetimib/simvastatin
pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve
skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (≥10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném
pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.
Tyto studie nebyly vhodné k porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Nemocní s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), která zahrnovala 18144 nemocných léčených ezetimibem/simvastatinem mg (n=9067, z toho 6 % bylo titrováno na ezetimib / simvastatin 10/80 mg) nebo simvastatinem v dávce 40 mg (n
= 9 077, z toho 27 % bylo titrováno na 80 mg simvastatinu), byly bezpečnostní profily během mediánu sledování
6,0 roku podobné. Kvůli výskytu nežádoucích účinků ukončilo léčbu 10,6 % pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem a 10,1 % pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla u pacientů s
ezetimibem/simvastatinem 0,2 % a u pacientů se simvastatinem 0,1 %, přičemž myopatie byla definována jako
nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN nebo s koncentrací CK
≥5násobek a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných měřeních. Incidence rhabdomyolýzy byla u pacientů
s ezetimibem / simvastatinem 0,1 % a u pacientů se simvastatinem 0,2 %, přičemž rhabdomyolýza byla definována
jako nevysvětlená svalová slabost nebo bolest s hladinou sérové CK ≥ 10násobek ULN s prokázaným renálním
poškozením, ≥ 5násobek a zároveň <10násobek ULN ve dvou následných měřeních s prokázaným renálním
poškozením nebo ≥ 10000 IU/l bez prokázaného renálního poškození. Incidence následných zvýšení hladin
transamináz (≥ 3x ULN) byla 2,5 % u ezetimibu/simvastatinu a 2,3 % u simvastatinu. (Viz bod 4.4.) Nežádoucí
účinky související se žlučníkem byly hlášeny u 3,1 % pacientů léčených ezetimibem/simvastatinem a u 3,5 %
pacientů léčených simvastatinem. Incidence hospitalizace kvůli cholecystektomii byla v obou skupinách 1,5 %.
Rakovina (definovaná jako jakákoli nová malignita) byla během studie diagnostikována u 9,4 % pacientů léčených
ezetimibem/simvastatinem oproti 9,5 % pacientů léčených simvastatinem.

Nemocní s chronickým onemocněním ledvin
Ve studii "Study of Heart and Renal Protection" (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než 9000 nemocných
léčených fixní dávkou ezetimibu 10 mg se simvastatinem 20 mg denně (n=4650) nebo placebem (n=4620), byly po
dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní profily srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány
pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení léčby kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Poměr ukončení léčby v
důsledku nežádoucích účinků byl srovnatelný (10,4 % u nemocných léčených ezetimibem se simvastatinem, 9,8 %
u nemocných léčených placebem). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2 % u nemocných léčených
ezetimibem se simvastatinem a 0,1 % u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (> 3 x ULN)
se vyskytlo u 0,7 % nemocných léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6 % nemocných léčených
placebem. (Viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení incidence předem specifikovaných
Stránka 7 z
nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4 % u ezetimibu se simvastatinem, resp. 9,5 % u placeba), hepatitidy,
cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení sérových
transamináz (ALT a/nebo AST ≥3krát ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích
současného podávání byla incidence 1,3 % u nemocných léčených ezetimibem současně se statinem, a 0,4 % u
nemocných léčených statinem samotným. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s
cholestázou, a po vysazení terapie nebo při pokračování léčby se vrátila k normálu (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK 10x ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) nemocných při podávání ezetimibu samostatně
vs. 1 ze 786 (0,1 %) nemocných při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) nemocných při podávání ezetimibu v
kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) nemocných při podávání statinu samostatně. Při užívání ezetimibu
nedošlo ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) ke
zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy (viz bod 4.4.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek