FOSRENOL - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fosrenol 1000 mg žvýkací tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje lanthani carbonas hydricus, což odpovídá lanthanum 1000 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:
Žvýkací tablety rovněž obsahují v průměru 2132 mg dextrátu, obsahujícího glukózu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.
Bílé, kulaté, 22mm, ploché tablety se zkosenými hranami, na jedné straně s vyraženým 'S405/1000'.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fosrenol je indikován u dospělých pacientů jako látka vázající fosfát k použití při regulaci
hyperfosfatemie při chronickém selhání ledvin u pacientů na hemodialýze nebo kontinuální ambulantní
peritoneální dialýze (CAPD). Je také indikován u dospělých pacientů s chronickým onemocněním
ledvin, avšak nepodstupujících dialýzu a s hladinou fosfátů v séru ≥ 1,78 mmol/l, pokud samotná
nízkofosfátová dieta nedostačuje ke kontrole jejich hladiny.

4.2 Dávkování a způsob podání

Fosrenol je určen k perorálnímu podání.
Tablety se musí dokonale rozžvýkat a nikoli polykat celé. K usnadnění žvýkání lze tablety rozdrtit.
Pacienti, pro které je obtížné žvýkat tablety, mohou žvýkací tablety nahradit přípravkem Fosrenol
perorální prášek, je-li dostupný na trhu (viz bod 4.4).
Na trhu v ČR není k dispozici přípravek ve formě perorálního prášku.

Dospělí včetně starších pacientů (> 65 let)
Fosrenol se má užívat s jídlem nebo ihned po jídle, přičemž denní dávka se rozdělí mezi jednotlivá
jídla. Pacienti mají dodržovat doporučenou dietu, určenou ke kontrole příjmu fosfátů a tekutin.
Fosrenol se podává ve formě žvýkací tablety, takže není nutný další příjem tekutin. Hladina fosfátu
v séru se má sledovat a dávka přípravku Fosrenol přizpůsobit každé 2 až 3 týdny tak, aby bylo
dosaženo přijatelné koncentrace fosfátu v séru; poté je třeba pravidelně koncentraci sledovat.

Regulace hladiny fosfátu v séru bylo dosaženo při dávkách začínajících od 750 mg denně. Maximální
dávka studovaná v klinických studiích na omezeném počtu pacientů byla 3750 mg. Pacienti, kteří
odpovídali na terapii lanthanem, obvykle dosáhli přijatelné hladiny fosfátu v séru při dávkách 3000 mg lanthanu na den.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Fosrenol u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla stanovena (viz
body 4.8 a 5.1).
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater
Efekt poruchy funkce jater na farmakokinetiku přípravku Fosrenol nebyl hodnocen. Vzhledem k
mechanismu účinku a chybění jaterního metabolismu dávky přípravku Fosrenol při poruše funkce jater
nemají být upravovány, ale pacienti mají být pečlivě sledováni (viz body 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypofosfatemie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ve studiích na zvířatech bylo při použití přípravku Fosrenol zjištěno ukládání lanthanu ve tkáních. Ve
105 biopsiích kostí u pacientů léčených přípravkem Fosrenol, z nichž některé trvaly po dobu až 4,roku byla zjištěna stoupající hladina lanthanu během léčby (viz bod 5.1). Byly hlášeny případy
ukládání lanthanu ve sliznici gastrointestinálního traktu, především po dlouhodobém užívání.
Ukládání lanthanu v gastroduodenální sliznici se endoskopicky projevuje jako bělavé léze různých
velikostí a tvarů. V gastroduodenální sliznicí s lanthanovými deposity byly také identifikovány různé
patologické jevy, jako je chronický nebo aktivní zánět, glandulární atrofje, regenerativní změny,
foveolární hyperplazie, intestinální metaplazie a neoplazie.
Informace o použití přípravku Fosrenol v klinických studiích po dobu delší než 2 roky jsou v
současnosti omezené. Léčba pacientů přípravkem Fosrenol po dobu až 6 let však nevykázala změny v
profilu přínosu a rizika.

V souvislosti s lanthanem byly hlášeny případy gastrointestinální obstrukce, ileu, subileu
a gastrointestinální perforace, z nichž některé vyžadovaly operaci či hospitalizaci (viz bod 4.8).

Opatrnosti je třeba u všech pacientů s predispozicí ke gastrointestinální obstrukci, ileu, subileu a
perforaci; například u těch, kteří mají změněnou gastrointestinální anatomii (tj. divertikulární nemoc,
peritonitida, anamnéza gastrointestinální operace, gastrointestinálního nádorového onemocnění a
gastrointestinální ulcerace), hypomotilitu (tj. zácpa, diabetická gastroparéza) a při použití s léky, o
kterých je známo, že tyto účinky potencují.

V průběhu léčby uhličitanem lanthanitým mají lékaři a pacienti sledovat možné známky a příznaky
gastrointestinálních poruch, především zácpu a bolest/distenzi břicha, které mohou indikovat břišní
obstrukci, ileus nebo subileus.
U pacientů, u nichž se rozvine těžká zácpa nebo jiné gastrointestinální známky a příznaky, se má léčba
uhličitanem lanthanitým přehodnotit.
Pacienti s akutním peptickým vředem, ulcerózní kolitidou, Crohnovou nemocí a střevní obstrukcí
nebyli zahrnuti do klinických studií přípravku Fosrenol.

Tablety přípravku Fosrenol se nesmí polykat celé, musí se úplně rozžvýkat (viz bod 4.2). V souvislosti
s nerozžvýkanými nebo nedostatečně rozžvýkanými tabletami přípravku Fosrenol byly hlášeny závažné
gastrointestinální komplikace.

U pacientů se selháním ledvin může vzniknout hypokalcemie. Fosrenol neobsahuje kalcium. Z tohoto
důvodu je třeba u této populace pacientů sledovat v pravidelných časových intervalech hladiny kalcia
v séru a podávat vhodné suplementy.

Lanthan není metabolizován jaterními enzymy, ale je nejpravděpodobněji vylučován do žluči.
Podmínky vyúsťující ve značnou redukci toku žluči mohou být spojeny s postupně pomalejším
vylučováním lanthanu, což může způsobit vyšší plazmatické hladiny a zvýšené ukládání lanthanu do
tkání (viz body 5.2 a 5.3). Játra jsou hlavním orgánem zajišťujícím vylučování vstřebaného lanthanu,
doporučuje se proto monitorace pomocí funkčních jaterních testů.

Při rozvoji hypofosfatemie má být léčba přípravkem Fosrenol přerušena.

Rentgenové snímky břicha mohou mít u pacientů užívajících hydrát uhličitanu lanthanitého
radioopakní vzhled typický pro zobrazovanou látku.

Pacienti se vzácnou malabsorpcí glukózy a galaktózy tento přípravek nemají užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Hydrát uhličitanu lanthanitého může zvýšit žaludeční pH. Do 2 hodin po užití dávky přípravku
Fosrenol se nedoporučuje užívat sloučeniny, o nichž je známo, že reagují s antacidy (např. chlorochin,
hydroxychlorochin a ketokonazol).

U zdravých jedinců nebyla absorpce a farmakokinetika lanthanu ovlivněna současným podáním
citrátu.

Hladiny v tuku rozpustných vitaminů A, D, E a K v séru nebyly v klinických studiích ovlivněny
podáním přípravku Fosrenol.

Studie s lidskými dobrovolníky ukázaly, že současné podání přípravku Fosrenol a digoxinu, warfarinu
ani metoprololu nezpůsobilo klinicky významné změny farmakokinetických profilů těchto přípravků.

V simulovaných žaludečních šťávách hydrát uhličitanu lanthanitého netvořil nerozpustné sloučeniny
s warfarinem, digoxinem, furosemidem, fenytoinem, metoprololem ani enalaprilem, což svědčí
o nízkém potenciálu působení na absorpci těchto léčivých přípravků.

Interakce s léky jako tetracyklin a doxycyklin jsou však teoreticky možné, a jestliže se tyto léčivé
přípravky budou současně podávat, doporučuje se neužívat je do 2 hodin po užití dávky přípravku
Fosrenol.

Biologická dostupnost perorálně podávaného ciprofloxacinu klesla přibližně o 50 %, pokud byl
zdravými dobrovolníky užíván s přípravkem Fosrenol ve studii ověřující jednorázové podání.
Perorální formy floxacinu se doporučuje podávat nejpozději 2 hodiny před užitím přípravku Fosrenol
a nejdříve 4 hodiny po něm.

U látek vázajících fosfát (včetně přípravku Fosrenol) bylo zjištěno, že omezují absorpci levothyroxinu.
Proto dvě hodiny před nebo po užití přípravku Fosrenol není vhodné užívat substituční léčbu hormony
štítné žlázy, a u pacientů užívajících oba přípravky se doporučuje pečlivá monitorace hladin TSH.

Hydrát uhličitanu lanthanitého není substrátem cytochromu P450 a in vitro neinhibuje významně
činnost hlavních izoenzymů lidského cytochromu P450, tj. CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2Cani CYP2C19.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání přípravku Fosrenol těhotným ženám nejsou k dispozici.

Jedna studie na potkanech prokázala reprodukční fetotoxicitu (zpožděné otevření očí a sexuální
vyspělost) a redukovanou váhu mláďat při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro
člověka není známé. Podávání přípravku Fosrenol se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení
Není známo, zda se lanthan vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování lanthanu do mléka
nebylo u zvířat studováno. Při rozhodování, zda pokračovat či nepokračovat v kojení nebo zda
pokračovat či nepokračovat v léčbě přípravkem Fosrenol, je třeba postupovat opatrně a zvážit
potenciální přínos kojení pro dítě a potenciální přínos terapie přípravkem Fosrenol pro kojící matku.

Fertilita
Údaje o fertilitě týkající se uhličitanu lanthanitého u člověka nejsou k dispozici. V toxikologických
studiích u potkanů neměl uhličitan lanthanitý žádné nežádoucí účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fosrenol může způsobit závratě a vertigo, což může zhoršit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly, s výjimkou bolesti hlavy a alergických kožních reakcí,
gastrointestinálního původu. Tyto účinky lze snížit na minimum užíváním přípravku Fosrenol
s jídlem; při dalším užívání obvykle časem zmizely (viz bod 4.2).

Pro vyjádření frekvence nežádoucích účinků léčivého přípravku byla použita následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Méně časté Gastroenteritida, laryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté Eozinofilie
Endokrinní poruchy
Méně časté Hyperparatyreóza
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypokalcemie
Méně časté Hyperkalcemie, hyperglykemie, hyperfosfatemie,
hypofosfatemie, anorexie, zvýšení chuti k jídlu
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolesti hlavy
Méně časté Závratě, změny chuti
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Vertigo
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení
Časté Zácpa, dyspepsie, plynatost
Méně časté Ileus, subileus, intestinální obstrukce, syndrom
dráždivého tračníku, ezofagitida, stomatitida, řídká
stolice, trávicí potíže, gastrointestinální porucha
(blíže nespecifikovaná), sucho v ústech, zubní
potíže, říhání
Vzácné Intestinální perforace
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Alopecie, zvýšené pocení
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně

Méně časté Artralgie, myalgie, osteoporóza
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

Méně časté Astenie, bolest na hrudi, únava, malátnost, periferní
edém, bolest, žízeň
Vyšetření
Méně časté Zvýšená hladina hliníku v krvi, zvýšená hladina
gama-glutamyltransferázy (GGT), zvýšené hladiny
hepatálních transamináz, zvýšená hladina alkalické
fosfatázy, snížená tělesná hmotnost
Není známo Přítomnost rezidua přípravku
1Viz upozornění ohledně ukládání lanthanu v gastroduodenální sliznici v bodě 4.4 Zvláštní
upozornění a opatření pro použití

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh: Po uvedení přípravku Fosrenol na trh byly hlášeny případy
alergických kožních reakcí (včetně kožních vyrážek, kopřivky a svědění), které vykazují těsnou
časovou souvislost s léčbou uhličitanem lanthanitým. V klinických hodnoceních byly alergické kožní
reakce zaznamenány s velmi častou frekvencí (≥1/10) jak ve skupinách dostávajících Fosrenol, tak ve
skupinách dostávajících placebo/aktivní komparátor.

Byla sice hlášena řada dalších ojedinělých reakcí, ale žádné z nich nebyly v této populaci pacientů
neočekávané.

Byly pozorovány přechodné změny intervalu QT, ale tyto změny nebyly spojeny se žádným zvýšením
srdečních nežádoucích účinků.

Pediatrická populace

Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí nebyly plně stanoveny. Zejména existuje nejistota
ohledně akumulace v kostech a rizika zpomalení růstu při léčbě u dětí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Nejvyšší denní dávka lanthanu, podaná zdravým
dobrovolníkům ve fázi I studií, se rovnala 4718 mg, podaných po 3 dny. Pozorované nežádoucí účinky
byly mírné až středně silné a zahrnovaly nauzeu a bolesti hlavy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii hyperkalemie a hyperfosfatemie.
ATC kód: V03A E03.

Fosrenol obsahuje hydrát uhličitanu lanthanitého. Působení hydrátu uhličitanu lanthanitého při vázání
fosfátu je umožněno vysokou afinitou iontů lanthanu, uvolňovaných z uhličité soli v kyselém prostředí
žaludku, k fosfátům obsaženým ve stravě. Tvoří se nerozpustný fosforečnan lanthanitý, který snižuje
absorpci fosfátu z gastrointestinálního ústrojí.

Celkem 1130 pacientů s chronickým ledvinovým selháním, léčených udržovací hemodialýzou nebo
kontinuální ambulantní peritoneální dialýzou, bylo studováno ve dvou fázích II a ve dvou fázích III
klinických studií. Tři studie byly kontrolované placebem (1 s pevnými dávkami a 2 s titrovanými
dávkami) a v jedné byl použit uhličitan vápenatý jako aktivně srovnávaný přípravek. Během těchto
studií dostalo 1016 pacientů uhličitan lanthanitý, 267 pacientů uhličitan vápenatý a 176 pacientů
placebo.

Do dvou placebem kontrolovaných randomizovaných studií byli zahrnuti dialyzovaní pacienti po
washoutu po předchozí terapii s fosfátovými vazači. Po titraci uhličitanu lanthanitého při které bylo
dosaženo sérových hladin fosfátu mezi 1,3 a 1,8 mmol/l v jedné studii (dávky do 2250 mg/den), nebo
≤ 1,8 mmol/l v druhé studii (dávky do 3000 mg/den), byli pacienti randomizování do skupiny
užívající uhličitan lanthanitý nebo placebo jako udržovací terapii. Po čtyřtýdenní randomizované
placebem- kontrolované fázi, vzrostly sérové koncentrace fosfátu mezi 0,5 a 0,6 mmol/l ve skupině
placeba,
v obou studiích, v porovnání se skupinou pacientů, kteří zůstali na terapii uhličitanem lanthanitým.
U 61 % pacientů léčených uhličitanem lanthanitým se udržela léčebná odpověď ve srovnání s 23 %
pacientů, kteří byli zahrnuti do skupiny placeba.

Studie s aktivním komparátorem ukázala, že sérové hladiny fosfátu byly koncem pětitýdenní titrační
periody redukovány na cílovou hladinu 1,8 mmol/l, u 51 % ve skupině lanthanu ve srovnání s 57 %
ve skupině s kalcium karbonátem. Ve 25. týdnu byla procenta randomizovaných pacientů s
kontrolovanými sérovými hladinami fosfátu u obou léčených skupin obdobná – 29 % u skupiny
lanthanu a 30 % u kalcium karbonátu (při použití přístupu chybějící = selhání). Střední hladiny
fosfátu byly redukovány u obou léčebných skupin v obdobném množství.

Další dlouhodobé studie dokazují udržení redukce hladin fosfátu u některých pacientů, kterým byl
podáván uhličitan lanthanitý alespoň po dobu 2 let.

Ve srovnávacích studiích byla hyperkalcemie hlášena u 0,4 % pacientů na přípravku Fosrenol ve
srovnání s 20,2 % pacientů na látce vázající fosfát na bázi kalcia. Koncentrace PTH v séru
mohou kolísat v závislosti na obsahu kalcia, fosfátu a vitaminu D v séru pacienta. U přípravku
Fosrenol nebyly zjištěny žádné přímé účinky na koncentraci PTH v séru.

V dlouhodobých kostních studiích byl v průběhu času u kontrolní populace pozorován střední vzrůst
koncentrace lanthanu na trojnásobek oproti počátečním hodnotám o průměrně 53 g/kg za 24 měsíců.
U pacientů léčených lanthanum karbonátem vzrostla koncentrace lanthanu v kostech během prvních
12 měsíců léčby na střední hodnotu 1328 g/kg (rozmezí 122 až 5513 g/kg). Střední hodnota a
rozsah koncentrací po 18 a 24 měsících byly shodné jako po 12 měsících. Střední hodnota po
54 měsících léčby byla 4246g/kg (rozmezí 1673 až 9792 g/kg).

Zdvojené biopsie kostí (ve výchozím stavu a po roce nebo po dvou letech) u pacientů rozdělených do
náhodných skupin a užívajících buď Fosrenol nebo uhličitan vápenatý v případě první studie, nebo
užívajících Fosrenol či podrobených alternativní terapii v případě druhé studie, neprokázaly mezi
srovnávanými skupinami žádné rozdíly v rozvoji mineralizačních defektů.

Pediatrická populace

Byla provedena otevřená studie, která zkoumala účinnost a bezpečnost přípravku Fosrenol u
pediatrických pacientů s hyperfosfatemií s chronickým onemocněním ledvin na dialýze. Tato studie
nedosáhla původně plánované velikosti vzorku, požadované pro statistické zjištění neinferiority vůči
uhličitanu vápenatému, proto byla provedena z konečných dat pouze popisná analýza. Mezi 52 pacienty
ve FAS populaci, kteří byly vystaveni uhličitanu lanthanitému v částech 2b a 3 dohromady. V části 2b
bylo 51 zapsaných a 10 ukončených pacientů; v části 3 bylo 42 pacientů zapsaných a 7 ukončených;
celková expozice byla 26,4 pacientroků a doba pozorování byla 36,8 pacientroků.

Po 8 týdnech léčby Fosrenolem 35 % subjektů zahrnutých do populace pro primární analýzu splnilo
cílové hodnoty fosforu v séru (tj. < 1,94 mmol/l pro věk <12 let; < 1,78 mmol/l pro věk mezi 12 a lety), specifikované Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI).

V této studii nebyly zjištěny žádné nové významné bezpečnostní problémy s uhličitanem lanthanitým u
pediatrických pacientů s chronickým onemocněním ledvin, kteří byli na dialýze a kterým byla podávána
průměrná denní dávka 1,705 mg (medián 1,500 mg).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jelikož k vázání lanthanu s fosforem obsaženým ve stravě dochází v žaludeční dutině a horní části
tenkého střeva, terapeutická účinnost přípravku Fosrenol nezávisí na hladinách lanthanu v plazmě.

Lanthan je přítomen v životním prostředí. Měřením základní hladiny u pacientů s chronickým
ledvinovým selháním, neléčených hydrátem uhličitanu lanthanitého, se během fáze III klinických
studií zjistily koncentrace od < 0,05 do 0,90 ng/ml v plazmě a od < 0,006 do 1,0 g/g ve vzorcích
kostní biopsie.

Absorpce
Hydrát uhličitanu lanthanitého má nízkou rozpustnost ve vodě (< 0,01 mg/ml při pH 7,5) a po
perorálním podání je absorbován jen minimálně. Absolutní biologická dostupnost po perorálním
podání se u člověka odhaduje na < 0,002 %.

U zdravých jedinců se oblast pod křivkou (AUC) a Cmax v plazmě zvýšily v závislosti na dávce, ale
v méně než poměrném stupni, po jedné perorální dávce 250 až 1000 mg lanthanu, což odpovídalo
absorpci omezené rozpustností. Zdánlivý biologický poločas u zdravých jedinců byl 36 hodin.

U pacientů na ledvinové dialýze, užívajících dávku 1000 mg lanthanu 3krát denně po dobu 10 dnů,
byla průměrná ( sd) maximální koncentrace v plazmě 1,06 ( 1,04) ng/ml a střední AUClast se
rovnala 31,1 ( 40,5) ng h/ml. Při pravidelném sledování koncentrace v krvi se u 1707 pacientů na
ledvinové dialýze, užívajících hydrát uhličitanu lanthanitého po dobu do 2 let, nezjistilo žádné zvýšení
koncentrace lanthanu v plazmě během této doby.

Distribuce
Lanthan se ani po opakovaném perorálním podání hydrátu uhličitanu lanthanitého nehromadí v
plazmě pacientů ani zvířat. Malý zlomek perorálně podaného, absorbovaného lanthanu je do značné
míry vázán plazmatickými proteiny (> 99,7 %), a ve studiích na zvířatech byl široce rozptýlen do
tělesných tkání, zejména do kostí, jater a gastrointestinálního ústrojí včetně mezenteriálních
lymfatických uzlin. V dlouhodobých studiích na zvířatech byly koncentrace lanthanu v řadě tkání
včetně gastrointestinálního ústrojí, kostí a jater po nějaké době zvýšeny na hladiny o několik řádů
vyšší, než byly hladiny v plazmě. Zjevně ustálené hladiny lanthanu bylo dosaženo v některých
tkáních, např. v játrech, zatímco v gastrointestinálním ústrojí se hladina s délkou léčby zvyšovala.
Změny hladin lanthanu se po vysazení léčby v jednotlivých tkáních lišily. Poměrně vysoká část
lanthanu se udržela v tkáních déle než 6 měsíců po ukončení dávkování (střední % zadržené v
kostech ≤100 % (potkani) a ≤ 87 % (psi) a v játrech ≤ 6 % (potkani) a ≤ 82 % (psi)). Žádné
nežádoucí účinky spojené s ukládáním lanthanu v tkáních nebyly v dlouhodobých studiích na
zvířatech při vysokých perorálně podávaných dávkách uhličitanu lanthanitého zjištěny (viz bod 5.3).
(Informace o změnách koncentrace lanthanu v kostních biopsiích, odebraných od pacientů na renální
dialýze po jednom roce léčby látkami vázajícími fosfát s obsahem lanthanu ve srovnání s látkami
vázajícími fosfát s obsahem kalcia viz bod 5.1)

Střední Cmax a AUClast lanthanu měly u dětí (< 12 let), které užily jednu 500mg dávku uhličitanu
lanthanitého, zhruba třetinovou hodnotu oproti dospívajícím (≥ 12 let), kteří užili 1000 mg uhličitanu
lanthanitého (střední Cmax u dětí byla 0,214 ng/ml oproti 0,646 ng/ml u dospívajících a střední
AUClast u dětí byla 2,57 ng h/ml oproti 8,31 ng h/ml u dospívajících).

Biotransformace
Lanthan není metabolizován.

Studie pacientů s chronickým selháním ledvin a poruchou funkce jater nebyly provedeny. U pacientů
se současně existující poruchou funkce jater v době zařazení do fáze III klinických studií nebyly
zjištěny žádné známky zvýšené přítomnosti lanthanu v plazmě ani zhoršení jaterní funkce po léčbě
přípravkem Fosrenol trvající až 2 roky.

Eliminace
Lanthan se vylučuje zejména stolicí, přičemž pouze okolo 0,000031 % perorálně podané dávky se
u zdravých jedinců vylučuje močí (renální clearance je přibližně 1 ml/min, to znamená < 2 %
celkové plazmatické clearance).

Po intravenózním podání zvířatům byl lanthan vylučován hlavně stolicí (74 % dávky), jak
prostřednictvím žluči, tak přímo přes střevní stěnu. Vyloučení ledvinami nebylo významné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, fertility a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Hydrát uhličitanu lanthanitého snížil žaludeční kyselost u potkanů ve studii farmakologické
bezpečnosti.

U potkanů, jimž se podávaly vysoké dávky hydrátu uhličitanu lanthanitého od 6. dne březosti až do
20. dne po porodu, nebyly zjištěny žádné účinky na matku, ale byla snížena hmotnost mláďat a došlo
ke zpoždění některých vývojových ukazatelů (otevření očí a vaginálního otvoru). U králíků, jimž se
podávaly vysoké denní dávky hydrátu uhličitanu lanthanitého během březosti, byla pozorována
mateřská toxicita se sníženým příjmem potravy a sníženým přírůstkem hmotnosti matky, zvýšené
před a poimplantační ztráty a snížená hmotnost mláďat.
Hydrát uhličitanu lanthanitého nebyl karcinogenní u myší ani potkanů. U myší bylo pozorováno
zvýšení gastrických glandulárních adenomů ve skupině na vysokých dávkách (1500 mg/kg/den).
Neoplastické reakce u myší se považují za spojené se zhoršením spontánních patologických
žaludečních změn a nepovažují se za klinicky významné.

Ve studiích na zvířatech se zjistilo ukládání lanthanu ve tkáních, zejména v gastrointestinálním ústrojí,
mezenteriálních lymfatických uzlinách, v játrech a v kostech (viz bod 5.2). Celoživotní studie na
zdravých zvířatech však nepoukazují na to, že by při užívání přípravku Fosrenol hrozilo nebezpečí
člověku. Specifické imunotoxické studie nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dextrát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílé válcovité HDPE lahvičky obsahující těsnící vatu, s polypropylenovým dětským bezpečnostním
závitovým uzávěrem a pojistkou.

Velikost balení
10, 15 žvýkacích tablet. Vícečetné balení obsahující 90 žvýkacích tablet (6 balení po 15 tabletách).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 2 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 HWIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

87/106/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 2.