Fosrenol Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Jelikož k vázání lanthanu s fosforem obsaženým ve stravě dochází v žaludeční dutině a horní části
tenkého střeva, terapeutická účinnost přípravku Fosrenol nezávisí na hladinách lanthanu v plazmě.

Lanthan je přítomen v životním prostředí. Měřením základní hladiny u pacientů s chronickým
ledvinovým selháním, neléčených hydrátem uhličitanu lanthanitého, se během fáze III klinických
studií zjistily koncentrace od < 0,05 do 0,90 ng/ml v plazmě a od < 0,006 do 1,0 g/g ve vzorcích
kostní biopsie.

Absorpce
Hydrát uhličitanu lanthanitého má nízkou rozpustnost ve vodě (< 0,01 mg/ml při pH 7,5) a po
perorálním podání je absorbován jen minimálně. Absolutní biologická dostupnost po perorálním
podání se u člověka odhaduje na < 0,002 %.

U zdravých jedinců se oblast pod křivkou (AUC) a Cmax v plazmě zvýšily v závislosti na dávce, ale
v méně než poměrném stupni, po jedné perorální dávce 250 až 1000 mg lanthanu, což odpovídalo
absorpci omezené rozpustností. Zdánlivý biologický poločas u zdravých jedinců byl 36 hodin.

U pacientů na ledvinové dialýze, užívajících dávku 1000 mg lanthanu 3krát denně po dobu 10 dnů,
byla průměrná ( sd) maximální koncentrace v plazmě 1,06 ( 1,04) ng/ml a střední AUClast se
rovnala 31,1 ( 40,5) ng h/ml. Při pravidelném sledování koncentrace v krvi se u 1707 pacientů na
ledvinové dialýze, užívajících hydrát uhličitanu lanthanitého po dobu do 2 let, nezjistilo žádné zvýšení
koncentrace lanthanu v plazmě během této doby.

Distribuce
Lanthan se ani po opakovaném perorálním podání hydrátu uhličitanu lanthanitého nehromadí v
plazmě pacientů ani zvířat. Malý zlomek perorálně podaného, absorbovaného lanthanu je do značné
míry vázán plazmatickými proteiny (> 99,7 %), a ve studiích na zvířatech byl široce rozptýlen do
tělesných tkání, zejména do kostí, jater a gastrointestinálního ústrojí včetně mezenteriálních
lymfatických uzlin. V dlouhodobých studiích na zvířatech byly koncentrace lanthanu v řadě tkání
včetně gastrointestinálního ústrojí, kostí a jater po nějaké době zvýšeny na hladiny o několik řádů
vyšší, než byly hladiny v plazmě. Zjevně ustálené hladiny lanthanu bylo dosaženo v některých
tkáních, např. v játrech, zatímco v gastrointestinálním ústrojí se hladina s délkou léčby zvyšovala.
Změny hladin lanthanu se po vysazení léčby v jednotlivých tkáních lišily. Poměrně vysoká část
lanthanu se udržela v tkáních déle než 6 měsíců po ukončení dávkování (střední % zadržené v
kostech ≤100 % (potkani) a ≤ 87 % (psi) a v játrech ≤ 6 % (potkani) a ≤ 82 % (psi)). Žádné
nežádoucí účinky spojené s ukládáním lanthanu v tkáních nebyly v dlouhodobých studiích na
zvířatech při vysokých perorálně podávaných dávkách uhličitanu lanthanitého zjištěny (viz bod 5.3).
(Informace o změnách koncentrace lanthanu v kostních biopsiích, odebraných od pacientů na renální
dialýze po jednom roce léčby látkami vázajícími fosfát s obsahem lanthanu ve srovnání s látkami
vázajícími fosfát s obsahem kalcia viz bod 5.1)

Střední Cmax a AUClast lanthanu měly u dětí (< 12 let), které užily jednu 500mg dávku uhličitanu
lanthanitého, zhruba třetinovou hodnotu oproti dospívajícím (≥ 12 let), kteří užili 1000 mg uhličitanu
lanthanitého (střední Cmax u dětí byla 0,214 ng/ml oproti 0,646 ng/ml u dospívajících a střední
AUClast u dětí byla 2,57 ng h/ml oproti 8,31 ng h/ml u dospívajících).

Biotransformace
Lanthan není metabolizován.

Studie pacientů s chronickým selháním ledvin a poruchou funkce jater nebyly provedeny. U pacientů
se současně existující poruchou funkce jater v době zařazení do fáze III klinických studií nebyly
zjištěny žádné známky zvýšené přítomnosti lanthanu v plazmě ani zhoršení jaterní funkce po léčbě
přípravkem Fosrenol trvající až 2 roky.

Eliminace
Lanthan se vylučuje zejména stolicí, přičemž pouze okolo 0,000031 % perorálně podané dávky se
u zdravých jedinců vylučuje močí (renální clearance je přibližně 1 ml/min, to znamená < 2 %
celkové plazmatické clearance).

Po intravenózním podání zvířatům byl lanthan vylučován hlavně stolicí (74 % dávky), jak
prostřednictvím žluči, tak přímo přes střevní stěnu. Vyloučení ledvinami nebylo významné.