LAMOTRIGIN MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lamotrigin Mylan 100 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje lamotriginum 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna 100 mg tableta obsahuje 100 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Lamotrigin 100 mg: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s označením „LG“ nad „100“
na jedné straně a „G“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Epilepsie:
Dospělí a dospívající ve věku 13 let a více

• Doplňková terapie nebo monoterapie parciálních záchvatů a generalizovaných záchvatů,
včetně tonicko-klonických záchvatů
• Záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem. Lamotrigin se podává jako doplňková
terapie, ale může být u pacientů s Lennox-Gastautovým syndromem i antiepileptikem první
volby.

Pediatrická populace ve věku 2 až 12 let

• Doplňková terapie u parciálních záchvatů a generalizovaných záchvatů, včetně tonicko-
klonických záchvatů a záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem.
• Monoterapie typických absencí.

Bipolární porucha
Dospělí ve věku 18 let a více

• Prevence depresivních epizod u pacientů s bipolární poruchou, u kterých převažují depresivní

epizody (viz bod 5.1).

Lamotrigin není určen k akutní léčbě manických nebo depresivních epizod.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Lamotrigin Mylan v nižších silách než 100 mg není v České republice registrován, v případě
nutnosti použití těchto sil je nutné použít přípravky jiných držitelů rozhodnutí o registraci.
Pokud vypočtená dávka lamotriginu (například u dětí s epilepsií nebo pacientů s jaterním onemocněním)
neodpovídá přesně celým tabletám, podává se nejbližší nižší dávka odpovídající celým tabletám.

Opětovné zahájení léčby:

Zvyšování udržovací dávky by mělo být pečlivě zváženo v případě opětovného zahájení terapie u
pacientů, u kterých byla léčba lamotriginem z jakéhokoliv důvodu přerušena, protože s vysokou úvodní
dávkou nebo překročením doporučeného zvyšování dávek lamotriginu (viz.bod 4.4) je spojováno riziko
výskytu závažné kožní vyrážky. Čím delší je časový interval od poslední dávky, tím větší opatrnosti je
třeba při stupňování dávky na dávku udržovací. Je-li interval od vysazení lamotriginu delší než pět
poločasů (viz bod 5.2), lamotrigin by měl být zvyšován podle příslušných dávkovacích schémat.

Doporučuje se nezahajovat opětovně léčbu u pacientů, u kterých byla přerušena z důvodu vyrážky
způsobené předchozí léčbou lamotriginem, pokud předpokládaný přínos pro pacienta jasně nepřeváží
možná rizika.

Epilepsie
Doporučené zvyšování dávky a výše udržovací dávky u dospělých a dospívajících ve věku 13 let a více
(Tabulka 1) a u dětí a dospívající ve věku 2 až 12 let (Tabulka 2) jsou uvedeny níže. Vzhledem k riziku
rozvoje vyrážky by se neměla překračovat doporučená úvodní dávka a následné intervaly jejího
zvyšování (viz bod 4.4).

Při vysazení souběžně podávaných antiepileptik nebo při současném podání dalších
antiepileptik/léčebných přípravků je třeba zvážit možný vliv na farmakokinetiku lamotriginu (viz bod
4.5).


Tabulka 1: Doporučený léčebný postup u epilepsie u dospělých a dospívajících ve věku 13 let a více


Léčba Týdny 1+2 Týdny 3+4 Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie 25 mg
(jednou
denně)
50 mg
(jednou denně)
100 - 200 mg (jednou denně nebo ve dvou
dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze
denní dávku postupně zvyšovat každý týden až
každé dva týdny o 50 - 100 mg až do dosažení
optimální odpovědi.

U některých pacientů může být k dosažení
dostatečné odpovědi nutné podávat 500 mg
denně
Přídavná léčba S valproátem (inhibitorem glukuronidace lamotriginu - viz bod 4.5)
Toto dávkovací schéma
má být použito pro
léčbu s valproátem bez
ohledu na další
souběžnou léčbu
12.5 mg
(podává se
25 mg obden)
25 mg
(jednou denně)
100 - 200 mg (jednou denně nebo ve dvou
dílčích dávkách).

K dosažení udržovací dávky lze denní dávku
postupně zvyšovat každý týden až každé dva
týdny o 25 - 50 mg až do dosažení optimální
odpovědi.
Přídavná léčba BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Toto dávkovací schéma
má být použito pro
léčbu bez valproátu,
ale s: fenytoinem,
karbamazepinem,
fenobarbitalem,
primidonem,
rifampicinem,
lopinavirem/ritonavir
em
50 mg
(jednou
denně)
100 mg (ve
dvou dílčích
dávkách)
200 - 400 mg (ve dvou dílčích dávkách).
K dosažení udržovací dávky lze denní dávku
postupně zvyšovat každý týden až každé dva
týdny o 100 mg až do dosažení optimální
odpovědi.

U některých pacientů může být k dosažení
dostatečné odpovědi nutné podávat 700 mg
denně
Přídavná léčba BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)

Toto dávkovací schéma
má být použito pro
léčbu jinými přípravky,
které významně
neovlivňují
lamotriginovou
glukuronidaci
25 mg
(jednou
denně)
50 mg
(jednou denně)
100 - 200 mg/den (jednou denně nebo ve dvou
dílčích dávkách).

K dosažení udržovací dávky lze denní dávku
postupně zvyšovat každý týden až každé dva
týdny o 50 - 100 mg až do dosažení optimální
odpovědi.
U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5)
se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu.

Tabulka 2: Děti a dospívající ve věku od 2 do 12 let – doporučený postup léčby epilepsie (celková
denní dávka v mg/kg tělesné hmotnosti na den):

Léčba Týdny 1+2 Týdny 3+4 Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie
typických absencí
0,3 mg/kg/den
(jednou denně
nebo ve dvou
rozdělených
dávkách)
0,6 mg/kg/den
(jednou
denně nebo ve
dvou
rozdělených
dávkách)
– 15 mg/kg/den
(jednou denně nebo ve dvou rozdělených
dávkách)

K dosažení udržovací dávky lze denní dávku
zvyšovat každý týden až každé dva týdny o
maximálně 0,6 mg/kg/day až do dosažení
optimální odpovědi. Maximální udržovací dávka
je 200 mg/den.
Přídavná léčba S valproátem (inhibitorem glukuronidace lamotriginu - viz bod 4.5)
Toto dávkovací schéma
má být použito pro
léčbu s valproátem bez
ohledu na další
souběžnou léčbu
0,mg/kg/den*
(jednou
denně)
0,mg/kg/den
(jednou denně)
- 5 mg/kg/den

(jednou denně nebo ve dvou rozdělených
dávkách)

K dosažení udržovací dávky lze denní dávku
zvyšovat každý týden až každé dva týdny o
maximálně 0,3 mg/kg/den až do dosažení
optimální odpovědi. Maximální dávka je mg/den.
Přídavná léčba BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)

Toto dávkovací schéma
má být použito pro
léčbu bez valproátu,
ale s: fenytoinem,
karbamazepinem,
fenobarbitalem,
primidonem,
rifampicinem,
lopinavirem/ritonavir
em
0,mg/kg/den
(ve dvou
rozdělených
dávkách)
1,mg/kg/den
(ve dvou
rozdělených
dávkách)
- 15 mg/kg/den

(jednou denně nebo ve dvou rozdělených
dávkách)



K dosažení udržovací dávky lze denní dávku
zvyšovat každý týden až každé dva týdny o
maximálně 1,2 mg/kg/den až do dosažení
optimální odpovědi. Maximální dávka je
400 mg/den.
Přídavná léčba BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Toto dávkovací schéma
má být použito pro
léčbu jinými přípravky,
které významně
neinhibují nebo
neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci
0,mg/kg/den
(jednou denně
nebo ve dvou
rozdělených
dávkách)
0,mg/kg/den
(jednou
denně nebo ve
dvou
rozdělených
dávkách)
- 10 mg/kg/den

(jednou denně nebo ve dvou rozdělených
dávkách)



K dosažení udržovací dávky lze denní dávku
zvyšovat každý týden až každé dva týdny o
maximálně 0,6 mg/kg/den až do dosažení
optimální odpovědi. Maximální dávka je
200 mg/den.
U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5)
se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu.
* Pokud je vypočtená denní dávka u pacientů užívajících valproát 1 mg a více, ale méně než 2 mg, pak
lze podávat lamotrigin ve formě 2 mg dispergovatelných/žvýkacích tablet, pokud jsou na trhu k dispozici,
a to obden po dobu prvních dvou týdnů. Pokud je vypočtená denní dávka u pacientů užívajících valproát
menší než 1 mg, nemá být lamotrigin podáván.

K zajištění dodržení terapeutické dávky je nutné monitorovat hmotnost dítěte a je třeba odpovídajícím
způsobem upravovat dávkování. Je pravděpodobné, že pacienti staří 2 až 6 let budou vyžadovat
udržovací dávku na horním okraji doporučeného dávkovacího spektra.

Pokud je kontroly epilepsie dosaženo doplňkovou léčbou, je možné ostatní antiepileptika vysadit a
pokračovat pouze v monoterapii lamotriginem.

Pediatrická populace ve věku do 2 let:

O účinnosti a bezpečnosti podávání lamotriginu jako doplňkové léčby parciálních záchvatů u dětí ve
věku 1 měsíc až 2 roky existuje pouze omezené množství informací (viz bod 4.4). Pro děti do jednoho
měsíce věku nejsou dostupné žádné údaje. Podávání lamotriginu dětem do 2 let věku se tudíž
nedoporučuje. Pokud by na základě klinické potřeby přesto padlo rozhodnutí léčbu zahájit, pročtěte
body 4.4, 5.1 a 5.2.


Bipolární porucha
Doporučené schéma zvyšování dávky stejně jako doporučené udržovací dávky u dospělých nad 18 let
věku jsou uvedeny v následujících tabulkách. Přechodové režimy spočívají v postupném zvyšování
dávky lamotriginu až na dávku udržovací v rámci období šesti týdnů (Tabulka 3) po kterém lze léčbu
ostatními psychotropními přípravky a/nebo antiepileptiky ukončit, pokud je to z klinického pohledu
indikované (Tabulka 4). Změny dávkování po podání jiného psychotropního přípravku a/nebo
antiepileptika jsou uvedeny v Tabulce 5. Vzhledem k riziku rozvoje vyrážky se nesmí překračovat
doporučená úvodní dávka a doporučené schéma jejího zvyšování (viz bod 4.4).

Tabulka 3: Dospělí ve věku 18 let a vyšším – doporučené zvyšování dávky na stabilizační udržovací
dávku u léčby bipolární poruchy

Léčba Týdny 1+2 Týdny 3+4 Týden 5 Cílová
stabilizační
dávka (Týden 6)*
Monoterapie lamotriginem NEBO přídavná léčba BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové
glukuronidace (viz bod 4.5):
Toto dávkovací schéma
má být použito pro léčbu
jinými přípravky, které
významně neinhibují nebo
neindukují lamotriginovou
glukuronidaci
25 mg/den

(jednou denně)
50 mg/den

(jednou denně
nebo ve dvou
rozdělených
dávkách)
100 mg/den

(jednou denně
nebo ve dvou
rozdělených
dávkách)
200 mg/den –
obvyklá cílová
dávka
k dosažení
optimální
odpovědi

(jednou denně
nebo ve dvou
rozdělených
dávkách)

Dávky
v rozmezí 100 –
400 mg/den
užívané v rámci
klinických
hodnocení


Přídavná léčba S valproátem (inhibitorem glukuronidace lamotriginu - viz bod 4.5)
Toto dávkovací schéma
má být použito pro léčbu
s valproátem bez ohledu
na další souběžnou léčbu
12,5 mg/den

(podávaných
jako 25 mg
každý druhý den)
25 mg/den

(jednou denně)
50 mg/den

(jednou denně
nebo ve dvou
rozdělených
dávkách)
100 mg/den –
obvyklá cílová
dávka
k dosažení
optimální
odpovědi

(jednou denně
nebo ve dvou
rozdělených
dávkách)

V závislosti na
klinické
odpovědi lze užít
maximální dávku
200 mg/den
Přídavná léčba BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Toto dávkovací schéma
má být použito pro léčbu
bez valproátu, ale s:
fenytoinem,
karbamazepinem,
fenobarbitalem,
primidonem,
rifampicinem,
lopinavirem/ritonavirem
50 mg/den

(jednou denně)
100 mg/den

(ve dvou
rozdělených
dávkách)
200 mg/den

(ve dvou
rozdělených
dávkách)
300 mg/den –
v 6. týdnu. Pokud
je to nezbytné, lze
cílovou dávku
zvýšit na mg/den v týdnu 7,
aby bylo dosaženo
optimální klinické
odpovědi.

(ve dvou
rozdělených
dávkách)
U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5)
se doporučuje postupovat jako u léčby se současným podáváním valproátu.
*Cílová stabilizační dávka se bude měnit v závislosti na klinické odpovědi


Tabulka 4: Dospělí ve věku 18 let a vyšším – stabilizační udržovací dávka po ukončení léčby současně
podávanými přípravky na léčbu bipolární poruchy

Jakmile bylo dosaženo cílové denní udržovací stabilizační dávky, je možné podle níže uvedeného
schématu ukončit léčbu ostatními léčebnými přípravky.


Léčba Současná
stabilizační dávka
lamotriginu před
ukončením léčby
Týden začátek
ukončování léčby
Týden 2 Týden 3 a dále*
Ukončení léčby valproátem (inhibitor glukuronidace lamotriginu – viz bod 4.5) v závislosti na původní
dávce lamotriginu
V případech, kdy je léčba
valproátem ukončována, je
nutné zdvojnásobit
stabilizační dávku s tím, že
ale nesmí dojít ke zvýšení
dávky o více než mg/týden
100 mg/den 200 mg/den Udržujte tuto dávku (200 mg/den)
(ve dvou rozdělených dávkách)
200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den Udržujte tuto
dávku (mg/den)
Ukončení léčby induktory glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.5) v závislosti na původní dávce
lamotriginu
Toto dávkovací schéma je
nutné aplikovat v
případech ukončování
léčby fenytoinem,
karbamazepinem,
fenobarbitalem,
primidonem,
rifampicinem,
lopinavirem/ritonavirem
400 mg/den 400 mg/den 300 mg/den 200 mg/den
300 mg/den 300 mg/den 225 mg/den 150 mg/den
200 mg/den 200 mg/den 150 mg/den 100 mg/den
Ukončení léčby přípravky, které významně NEOVLIVŇUJÍ glukuronidaci lamotriginu ve smyslu
indukce nebo inhibice (viz bod 4.5).
Toto dávkovací schéma je
nutné aplikovat v
případech ukončování
léčby ostatními přípravky,
které významně
neovlivňují glukuronidaci
lamotriginu ve smyslu
indukce nebo inhibice
Udržujte cílové dávky dosažené během jejich postupného zvyšování (mg/den; ve dvou rozdělených dávkách)

(dávkovací rozpětí 100 – 400 mg/den)
U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5)
se doporučuje zpočátku ponechat současnou dávku lamotriginu a následně ji upravit podle klinické
odpovědi.

*Dávku lze podle potřeby zvýšit až na 400mg/den

Tabulka 5: Dospělí ve věku 18 let a vyšším – úprava dávkování lamotriginu po přidání jiného
přípravku na léčbu bipolární poruchy


S úpravou dávky lamotriginu po přidání dalšího léčivého přípravku nejsou žádné klinické zkušenosti.
Nicméně na základě studií interakcí s jinými léčivými přípravky, lze učinit následující doporučení:

Léčba Současná
stabilizační dávka
lamotriginu před
přidáním jiného
přípravku.
Týden (začátek doplňkové
léčby)
Týden 2 Týden 3 a dále
Zahájení doplňkové léčby valproátem (inhibitor glukuronidace lamotriginu – viz bod 4.5), v závislosti
na původní dávce lamotriginu
Toto dávkovací schéma je
nutné aplikovat v případě
přidání valproátu do léčby
bez ohledu na léčbu
jakýmikoliv dalšími
přípravky
200 mg/den 100 mg/den Pokračujte v podávání této dávky
(100 mg/den)
300 mg/den 150 mg/den Pokračujte v podávání této dávky
(150 mg/den)
400 mg/den 200 mg/den Pokračujte v podávání této dávky
(200 mg/den)
Zahájení doplňkové léčby induktory glukuronidace lamotriginu u pacientů NEUŽÍVAJÍCÍCH
valproát (viz bod 4.5) v závislosti na původní dávce lamotriginu
Toto dávkovací schéma je
nutné aplikovat v
případech, že jsou bez
valproátu do léčby
přidány následující
přípravky:
fenytoin, karbamazepin,
fenobarbital, primidon,
rifampicin,
lopinavir/ritonavir
200 mg/den 200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den
150 mg/den 150 mg/den 225 mg/den 300 mg/den
100 mg/den 100 mg/den 150 mg/den 200 mg/den
Zahájení doplňkové léčby přípravky, které významně NEOVLIVŇUJÍ glukuronidaci lamotriginu
ve smyslu indukce nebo inhibice (viz bod 4.5)

Toto dávkovací schéma je
nutné aplikovat v
případech přídavku
ostatních přípravků, které
významně neovlivňují
glukuronidaci lamotriginu
ve smyslu indukce nebo
inhibice

Udržujte cílové dávky dosažené během jejich postupného zvyšování (mg/den; dávkovací rozpětí 100 – 400 mg/den)
U pacientů užívajících přípravky s neznámou farmakokinetikou ve vztahu k lamotriginu (viz bod 4.5)
se má postupovat jako u doporučené léčby se současným podáváním valproátu

Ukončení léčby lamotriginem u pacientů s bipolární poruchou
V klinických studiích nedošlo ve srovnání s placebem ke zvýšení incidence, závažnosti nebo typu
nežádoucích účinků po náhlém ukončení podávání lamotriginu. Pacienti proto mohou léčbu

lamotriginem ukončit i bez postupného snižování dávkování.

Pediatrická populace do 18 let věku

Nedoporučuje se podávat lamotrigin dětem a dospívajícím do 18 let věku, protože randomizovaná
vyřazovací studie neprokázala významnou účinnost a ukázala nárůst hlášení suicidality (viz bod 4.a 5.1).

Obecná doporučení pro podávání lamotriginu u zvláštních skupin pacientů

Ženy užívající hormonální antikoncepci
Užívání ethinylestradiolu/levonorgestrelu (30 μg/150 μg) v kombinaci, zvyšuje clearance lamotriginu
přibližně 2x, což vede ke snížení hladin lamotriginu. Po titraci může být nutné užívat k udržení
maximální terapeutické odpovědi vyšší dávky lamotriginu (až dvojnásobně). Během týdnu bez užívání
antikoncepce bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení hladin lamotriginu. Nelze vyloučit výskyt
nežádoucích účinků závislých na dávce. Je tedy vhodné zvážit užívání antikoncepce, která nezahrnuje
týden bez aktivní léčby, jako antikoncepce první volby (například kontinuální antikoncepce nebo
nehormonálních metod, viz body 4.4. a 4.5.)

Zahájení podávání hormonální antikoncepce u pacientů již léčených udržovacími dávkami lamotriginu,
kteří NEUŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu

Udržovací dávku lamotriginu bude třeba ve většině případů zvýšit až dvojnásobně (viz body 4.4. a
4.5.). Od okamžiku zahájení podávání hormonální antikoncepce se doporučuje zvýšit každý týden
udržovací dávku lamotriginu o 50 až 100 mg/den podle individuální klinické odpovědi. Rychlost
zvyšování dávky by neměla být vyšší, pokud klinická odpověď neospravedlňuje rychlejší zvyšování
dávky. Je možné zvážit monitorování hladin lamotriginu před a po zahájení podávání hormonální
antikoncepce, jako způsob ověření udržování základní koncentrace lamotriginu. Pokud je to nutné, je
třeba dávku změnit. U žen užívajících antikoncepci, která zahrnuje týdenní fázi inaktivní léčby (týden s
vysazením antikoncepce), by se mělo během třetího týdne aktivní hormonální léčby (tj 15. až 21. den
cyklu podávání hormonální antikoncepce) zahájit monitorování hladin lamotriginu. Z toho důvodu je
vhodné zvážit použití antikoncepce, která nezahrnuje týden bez aktivní léčby jako antikoncepce první
volby (například kontinuální antikoncepce nebo nehormonálních metod, viz body 4.4. a 4.5.)

Ukončení podávání hormonální antikoncepce u pacientů již léčených udržovacími dávkami lamotriginu,
kteří NEUŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu

Udržovací dávku lamotriginu bude třeba ve většině případů snížit až na 50% (viz body 4.4. a 4.5.).
Doporučuje se snížit denní dávku lamotriginu každý týden o 50 až 100 mg (rychlost snížení by neměla
přesáhnout 25% celkové denní dávky týdně) po dobu 3 týdnů, pokud si klinická odpověď nevyžaduje
jinak. Je možné zvážit monitorování hladin lamotriginu před a po ukončení podávání hormonální
antikoncepce, jako způsob ověření udržování základní koncentrace lamotriginu. U žen užívajících
antikoncepci, která zahrnuje týdenní fázi inaktivní léčby (týden s vysazením antikoncepce), které si přejí
podávání antikoncepce ukončit, by se mělo monitorování hladin lamotriginu zahájit během třetího týdne
aktivní hormonální léčby (tj 15. až 21. den cyklu podávání hormonální antikoncepce). Po trvalém
ukončení podávání hormonální antikoncepce by se vzorky pro hodnocení hladin lamotriginu neměly
odebírat v prvním týdnu po ukončení podávání antikoncepce.

Zahájení léčby lamotriginem u pacientů již užívajících hormonální antikoncepci

Zvyšování dávky by se mělo řídit normálním dávkovacím schématem uvedeným v tabulkách.


Zahájení a ukončení podávání hormonální antikoncepce u pacientů již léčených udržovacími dávkami
lamotriginu, kteří UŽÍVAJÍ induktory glukuronidace lamotriginu
Je možné, že nebude nutné upravovat doporučenou udržovací dávku.

Použití s atazanavirem/ritonavirem
Žádné úpravy doporučeného schématu zvyšování dávek lamotriginu by neměly být nutné, pokud se
lamotrigin přidává k existující terapii atazanavirem/ritonavirem.

U pacientů, kteří již užívají udržovací dávky lamotriginu ale neužívají induktory glukuronidace může
být nutné zvýšit dávku lamotriginu, pokud je přídána léčba atazanavirem/ritonavirem, nebo snížit, pokud
je léčba atazanavirem/ritonavirem ukončena. Monitorování plazmatických hladin lamotriginu je třeba
provádět před a po dobu 2 týdnů od zahájení nebo ukončení léčby atazanavirem/ritonavirem s cílem
zjistit, zda je úprava dávkování lamotriginu nutná (viz bod 4.5).

Použití s lopinavirem/ritonavirem
Žádné úpravy doporučeného schématu zvyšování dávek lamotriginu by neměly být nutné, pokud se
lamotrigin přidává k existující terapii lopinavirem/ritonavirem.

U pacientů, kteří již užívají udržovací dávky lamotriginu ale neužívají induktory glukuronidace může
být nutné zvýšit dávku lamotriginu, pokud je přidána léčba lopinavirem/ritonavirem, nebo snížit, pokud
je léčba lopinavirem/ritonavirem ukončena. Monitorování plazmatických hladin lamotriginu je třeba
provádět před a po dobu 2 týdnů od zahájení nebo ukončení léčby lopinavirem/ritonavirem s cílem zjistit,
zda je úprava dávkování lamotriginu nutná (viz bod 4.5).

Starší pacienti (nad 65 let):
Těmto pacientům není zapotřebí upravovat doporučené dávkování. Farmakokinetika lamotriginu není
v této věkové skupině významně odlišná od farmakokinetiky mladších dospělých (viz 5.2).

Porucha funkce ledvin:

Pacientům s nedostatečnou funkcí ledvin by měl být lamotrigin podáván s opatrností. U pacientů s
konečným stupněm renálního selhání by mělo být úvodní dávkování lamotriginu stanoveno na základě
průvodní medikace; u pacientů se závažným postižením ledvin mohou být účinné i snížené dávky (viz
body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater:

Obecně mají být úvodní, postupně zvyšované i udržovací dávky sníženy u pacientů se středně těžkou
jaterní dysfunkcí (stupně B podle Child-Pughovy klasifikace) přibližně o 50 %, u pacientů s těžkou
jaterní dysfunkcí (stupně C podle Child-Pughovy klasifikace) o 75 %. Zvyšované a udržovací dávky
mají být upraveny podle klinické odpovědi na léčbu (viz bod 5.2).

Způsob podání
Perorální podání
Tablety přípravku Lamotrigin se mají polykat celé a nemají se žvýkat nebo drtit.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kožní vyrážka
Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po zahájení
terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy, byly však
hlášeny také závažné formy vyrážky vyžadující hospitalizaci a ukončení podávání lamotriginu. Tyto
reakce zahrnují potenciálně život ohrožující vyrážky, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom (SJS),
toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS),
také známá jako syndrom přecitlivělosti (HSS) (viz bod 4.8).


Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni
s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvních týdnech
léčby.

Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo
slizničními lézemi), léčba lamotriginem má být přerušena.

Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a
okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší
prognózou.

Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití lamotriginu, lamotrigin nesmí být u pacienta
nikdy znovu nasazen.

U dospělých pacientů s epilepsií účastnících se studií, ve kterých byl podáván lamotriginu v dávkách
odpovídajících současným doporučením, byla incidence závažných kožních reakcí přibližně 1 : 500.
Přibližně polovina těchto případů byla hlášena jako Stevensův-Johnsonův syndrom (1:1000).
U pacientů s bipolární poruchou byl výskyt závažných kožních reakcí přibližně 1 : 1000.

Riziko závažných kožních reakcí je u dětí vyšší než u dospělých. Podle dostupných údajů z řady studií
je incidence vyrážek u hospitalizovaných dětí mezi 1:300 a 1:100 případů.

Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a
proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou
kožní erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčivo.

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:

• s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho
dávkování (viz bod 4.2);
• se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).


Opatrnosti je dále potřeba při léčbě pacientů s anamnézou alergie nebo vyrážky v reakci na jiná
antiepileptika, jelikož výskyt nezávažných kožních projevů po podání lamotriginu byl přibližně 3x vyšší
u pacientů s touto anamnézou v porovnání s pacienty bez této předchozí anamnézy.

Všechny pacienty (dospělé a děti), u kterých se vyvine exantém, je nutno bez průtahů vyšetřit a okamžitě
u nich zastavit aplikaci lamotriginu, dokud není zcela jasné, že exantém nesouvisí s tímto léčivem. U
pacientů, u nichž byla léčba lamotriginem přerušena v důsledku kožních rekcí se nedoporučuje léčbu
opětovně zahajovat s výjimkou případů, kdy možný přínos jasně převyšuje hrozící riziko. Pokud se u
pacienta během podávání lamotriginu vyvinul SJS, TEN nebo DRESS, nesmí být u tohoto pacienta léčba
lamotriginem nikdy v budoucnu znovu zahájena.

Byl hlášen také exantém jako součást DRESS; rovněž známým jako syndrom přecitlivělosti. Tento stav
je charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii,
otok obličeje, abnormality krve, jater, ledvin a aseptickou meningitidu (viz bod 4.8). Tento syndrom
může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární
koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti
(např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Pokud se takové příznaky
objeví, měl by být pacient okamžitě vyšetřen a podávání lamotriginu by mělo být přerušeno, pokud
nebude stanovena alternativní příčina.

Aseptická meningitida byla po vysazení léku ve většině případů reverzibilní, ale v řadě případů se po
opakované expozici lamotriginu opakovala. Re-expozice vedla k rychlému návratu symptomů, které
byly často mnohem závažnější. Lamotrigin nemá být znovu podáván u pacientů, kteří přerušili léčbu
kvůli aseptické meningitidě spojené s předchozí léčbou lamotriginem.

Rovněž byly hlášeny fotosenzitivní reakce spojené s užíváním lamotriginu (viz bod 4.8). V několika
případech k této reakci došlo při vysoké dávce (400 mg či vyšší), po zvýšení dávky nebo rychlé titraci
směrem nahoru. Pokud je podezření na fotosenzitivitu spojenou s lamotriginem u pacienta
vykazujícího známky fotosenzitivity (jako je nadměrné spálení od slunce), je třeba zvážit přerušení
léčby. Jestliže se pokračování v léčbě lamotriginem považuje za klinicky odůvodněné, má být
pacientovi doporučeno, aby se nevystavoval slunečnímu záření a umělému UV záření a přijal ochranná
opatření (např. aby používal ochranný oděv a opalovací krém)

Klinické zhoršení a riziko sebevraždy
U pacientů léčených antiepileptiky v několika indikacích byl hlášen výskyt sebevražedných představ a
chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptik prokázala mírné
zvýšení rizika sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není známý a dostupná
data nevylučují možnost zvýšeného rizika i u lamotriginu.

U pacientů je proto třeba sledovat výskyt sebevražedných představ a chování a případně zvážit
odpovídající léčbu. Pacienti (nebo jejich opatrovníci) by měli být poučeni, aby vyhledali lékařskou
pomoc v případě příznaků rozvoje sebevražedných představ nebo chování.

U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršení projevů deprese a/nebo rozvoji suicidality bez
ohledu na to, zda jsou nebo nejsou léčeni přípravky na bipolární poruchu, včetně lamotriginu. Proto by
měli být pacienti léčení lamotriginem pro bipolární poruchu pečlivě monitorováni pro případ zhoršení
klinického stavu (včetně rozvoje nových symptomů) a výskytu sebevražedného chování, zejména na
počátku léčby nebo v případě změny dávkování. Někteří pacienti, jako například pacienti s anamnézou

výskytu sebevražedných představ nebo chování, mladí dospělí a pacienti s významnými projevy
suicidálních představ před zahájením léčby mohou být vystaveni zvýšenému riziku sebevražedných
myšlenek i pokusů o sebevraždu a měli by být během léčby pečlivě monitorováni.

U pacientů, u kterých dojde ke klinickému zhoršení (včetně rozvoje nových příznaků) a/nebo rozvoji
sebevražedných představ nebo chování, je vhodné, zejména v případě závažných projevů, nebo při
náhlém projevu či rozvoji příznaků které nebyly součástí prvotních projevů, zvážit změnu léčebného
režimu, včetně případného přerušení podávání přípravku.

EKG typu Brugada
U pacientů léčených lamotriginem byly hlášeny arytmogenní abnormality úseku ST-T a typickým EKG
typu Brugada. U pacientů se syndromem Brugadových se má použítí lamotriginu pečlivě zvážit.

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů užívajících lamotrigin byla hlášena HLH (viz bod 4.8). HLH je charakterizována známkami
a příznaky jako jsou horečka, vyrážka, neurologické příznaky, hepatosplenomegalie, lymfadenopatie,
cytopenie, vysoká hladina feritinu v séru, hypertriglyceridemie a abnormality funkce jater a
koagulace.Obecně se symptomy vyskytují během 4 týdnů od zahájení léčby, HLH může být život
ohrožující.

Při léčbě lamotriginem mají být pacienti informování o příznacích spojených s HLH a mají být poučeni,
že v případě výskytu těchto příznaků, mají ihned vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti, u nichž se tyto známky a příznaky vyvinuly, musí být okamžitě vyšetřeni a zvážena diagnóza
HLH. Podávání lamotriginu má být okamžitě přerušeno, pokud nebude možné stanovit jinou příčinu.

Hormonální antikoncepce

Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu
Užívání ethinylestradiolu/levonorgestrelu (30 μg/150 μg) v kombinaci, zvyšuje clearance lamotriginu
přibližně 2x, což vede ke snížení hladin lamotriginu (viz bod 4.5). Pokles hladin lamotriginu byl spojen
se ztrátou kontroly epileptických záchvatů. Po titraci může být u většiny pacientek nutné užívat k udržení
maximální terapeutické odpovědi vyšší dávky lamotriginu (až dvojnásobně). Při ukončování léčby
hormonálními kontraceptivy může dojít ke snížení clearance lamotriginu na polovinu. Vzestup hladiny
lamotriginu může být spojen s rozvojem nežádoucích účinků závislých na dávce. Pacientky je proto s
tímto ohledem třeba monitorovat.

Ženy, které ještě neužívají induktor glukuronidace lamotriginu a užívají hormonální antikoncepci ve
schématu s jedním týdnem bez aktivní látky (například antikoncepci s týdenní pauzou), může dojít
během tohoto týdne bez podávání antikoncepce k pozvolnému vzestupu hladin lamotriginu (viz
bod 4.2). Změny v hladině lamotriginu mohou být tak výrazné, že mohou být spojeny s rozvojem
nežádoucích účinků. Z toho důvodu je vhodné zvážit použití antikoncepce, která nezahrnuje týden bez
aktivní léčby jako antikoncepce první volby (například kontinuální antikoncepce nebo nehormonálních
metod).

Interakce mezi perorální hormonální antikoncepcí nebo hormonální substituční terapií a lamotriginem
nebyly studovány, nicméně je možné, že podobně ovlivňují jeho farmakokinetické vlastnosti.


Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce
Studie interakcí na 16 zdravých dobrovolnicích prokázala, že pokud jsou lamotrigin a hormonální
kontraceptiva (kombinace ethinylestradiolu/levonorgestrelu) podávána současně, dochází k mírnému
vzestupu clearance levonorgestrelu a změnám v plazmatických hladinách FSH a LH (viz bod 4.5).
Dopad těchto změn na ovulační aktivitu vaječníku není znám, nelze nicméně vyloučit možný vliv těchto
změn na sníženou antikoncepční účinnost u některých pacientek užívajících hormonální antikoncepci v
kombinaci s lamotriginem. Pacientky by proto měly neprodleně nahlásit jakékoliv změny v pravidelnosti
své menstruace, například vznik nečekaného výrazného krvácení.

Dihydrofolát reduktáza
Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, proto existuje možnost interference s
metabolismem folátu během dlouhodobé léčby (viz bod 4.6). Nicméně během dlouhodobé aplikace po
dobu až 1 roku lamotrigin u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného
objemu erytrocytů (MCV) ani koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech pokud jde o koncentrace
folátů v erytrocytech nevyvolal lamotrigin ani během pětileté aplikace.

Selhání ledvin
Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům s terminálním renálním selháním nebyly
zjištěny významně odlišné plasmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je však
nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto
nemocných potřebná zvláštní opatrnost.

Podávání s jinými přípravky obsahujícími lamotrigin
Přípravky obsahující lamotrigin by se neměly vzájemně kombinovat bez konzultace s lékařem.

Vývoj u dětí
Neexistují data o vlivu lamotriginu na růst, sexuální zrání a kognitivní, emocionální vývoj a vývoj
chování u dětí.

Upozornění ve vztahu k epilepsii
Stejně jako u jiných antiepileptik může náhlé vysazení lamotriginu vést k návratu epileptických
záchvatů. Pokud není nutné přípravek vysadit z důvodů bezpečnosti (například vyrážky), měla by se
dávka lamotriginu snižovat postupně v období 2 týdnů.

V literatuře existují hlášení, že závažné konvulzivní křeče včetně epileptického stavu mohou vést k
rabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, někdy s fatálními
následky. Podobné případy byly zaznamenány i ve spojení s lamotriginem.

Může být pozorováno klinicky významné zhoršení výskytu křečí namísto zlepšení. U pacientů s více
než jedním typem křečí je třeba zvážit přínos v léčbě jednoho typu křečí a možné zhoršení jiného typu
křečí.

Lamotrigin může zhoršovat myoklonické záchvaty.

Data naznačují, že odpověď v kombinaci s jinými enzymovými induktory je nižší než v kombinaci s
antiepileptiky neindukujícícmi enzymy. Důvod není jasný.
U dětí užívajících lamotrigin na léčbu typických absencí nemusí účinnost přetrvávat u všech pacientů.
Upozornění ve vztahu k bipolární poruše

Pediatrická populace pod 18 let

U dětí a dospívajících s depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba antidepresivy
spojená se zvýšeným rizikem sebevražedného myšlení a chování.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly prováděny pouze u dospělých.

Uridin-5' difosfo (UDP) -glukuronyltransferázy (UGTs) byly identifikovány jako enzymy odpovědné
za metabolismus lamotriginu. Léky, které indukují nebo inhibují glukuronidaci mohou proto zřetelně
ovlivnit clearance lamotriginu. Silné nebo středně silné induktory enzymu cytochromu P450 3A(CYP3A4), o nichž je také známo, že indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus lamotriginu.
Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici enzymů
cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a
není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tato léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají klinicky relevantní vliv na metabolismus lamotriginu,
jsou uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou uvedeny v bodě 4.2.
Navíc tato tabulka uvádí také léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají malý nebo žádný vliv na hladinu
lamotriginu. Obecně se neočekává, že souběžné podávání těchto léčiv bude mít jakýkoli klinický
dopad. Je to však třeba zvážit u pacientů, jejichž epilepsie je obzvláště citlivá na kolísání hladiny
lamotriginu.

Tabulka 6: Účinek jiných přípravků na hladinu lamotriginu

Přípravky, které zvyšují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které snižují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které mají malý
nebo žádný vliv na hladinu
lamotriginu
Valproát Fenytoin Oxkarbazepin
Karbamazepin Felbamát
Fenobarbital Gabapentin
Primidon Levetiracetam
Rifampicin Pregabalin
Lopinavir/ritonavir Topiramát
Ethinyloestradiol/
levonorgestrel v kombinaci*
Zonisamid
Atazanavir/ritonavir* Lithium
Paracetamol
Buproprion

Olanzapin
Aripiprazol
zol Lakosamid
Perampanel
* Dávkovací doporučení viz bod 4.2 a pro ženy užívající hormonální antikoncepci, viz Hormonální
antikoncepce v bodu 4.
Interakce zahrnující antiepileptika
Valproát, který inhibuje glukuronidaci lamotriginu snižuje metabolismus lamotriginu a zvyšuje
průměrný biologický poločas lamotriginu téměř dvojnásobně. U pacientů léčených současně valproátem
je třeba zvolit odpovídající terapeutické schéma (viz bod 4.2).

Některá antiepileptika (jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon), která indukují enzymy
cytochromu P450také indukují UGTs a tím zvyšují metabolismus lamotriginu. U pacientů léčených
souběžně fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo primidonem je třeba zvolit odpovídající
léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin existují hlášení o příhodách postihujících centrální nervový
systém, jako jsou závratě, ataxie, diplopie, rozmazané vidění a nevolnost, ke kterým došlo po zahájení
léčby lamotriginem. Tyto příznaky obvykle odezněly poté, co byla snížena dávka karbamazepinu.
K podobným příhodám docházelo i v rámci studie podávání oxkarbazepinu a lamotriginu zdravým
dospělým dobrovolníkům. Vliv snížení dávky ale nebyl zkoumán.

V literatuře existují zprávy o snížení hladin lamotriginu v případě současného podávání s
oxkarbazepinem. Nicméně v prospektivní studii u zdravých dospělých dobrovolníků, kteří užívali dávku
lamotriginu 200 mg/den a oxkarbazepinu 1 200 mg/den bylo prokázáno, že oxkarbazepin neovlivňuje
metabolismus lamotriginu a lamotrigin nemění metabolismus oxkarbazepinu. Proto by se u pacientů
léčených současně oxkarbazepinem měla používat doplňková léčba bez valproátu a bez induktorů
glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.2).

Ve studii na zdravých dobrovolnících nemělo podávání felbamátu (1200 mg dvakrát denně) současně s
lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) žádný zjevný klinicky relevantní vliv na
farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivní analýzy plazmatických hladin u pacientů léčených lamotriginem jak bez tak
se současnou terapií gabapentinem se zdá, že gabapentin nemění zjevnou clearance lamotriginu.

Možné interakce mezi levetiracetamem a lamotriginem byly posuzovány pomocí hodnocení koncentrací
obou přípravků v séru v rámci placebem kontrolovaných klinických studií. Tato data indikují, že
lamotrigin nemá vliv na farmakokinetiku levetiracetamu a že levetiracetam nemá vliv na
farmakokinetiku lamotriginu.

Rovnovážné plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly ovlivněny současným podáváním pregabalinu
(200 mg 3x denně). Mezi pregabalinem a lamotriginem neexistují žádné farmakokinetické interakce.

Topiramát nevedl ke změně plazmatických koncentrací lamotriginu. Podávání lamotriginu vedlo k 15%
vzestupu koncentrací topiramátu.


Ve studii s pacienty s epilepsií nemělo současné podávání zonisamidu (200 až 400 mg/den) a lamotriginu
(150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů žádný významný vliv na farmakokinetiku lamotriginu.

Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů
s parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lakosamidu (200, 400 nebo 600 mg / den).

V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studií sledujících
podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně generalizovanými tonicko-
klonickými záchvaty, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka perampanelu (12 mg/den) clearance
lamotriginu o méně než 10 %.

Přestože byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, kontrolované klinické
studie neprokázaly, že by lamotriginu ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně podávaných
antiepileptik. Důkazy z in vitro studií naznačují, že lamotriginu nevytěsňuje ostatní antiepileptika z
vazby na proteiny.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní látky

Farmakokinetika lithia po aplikaci 2 g bezvodého lithium glukonátu podávaného 2x denně po dobu dní 20 zdravým subjektům nebyla současným podáním lamotriginu 100 mg/den ovlivněna.

Opakované perorální podání bupropionu nemělo u 12 subjektů statisticky významný vliv na
farmakokinetiku lamotriginu po podání jednorázové dávky a mělo pouze malý vliv na zvýšení AUC
glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studii na zdravých dospělých dobrovolnících vedlo podání 15 mg olanzapinu k poklesu AUC a Cmax
lamotriginu v průměru o 24 % respektive o 20 %. Lamotrigin 200 mg neovlivnil farmakokinetiku
olanzapinu.

Opakované podání lamotriginu 400 mg nemělo u 14 zdravých dospělých dobrovolníků klinicky
významný vliv na farmakokinetiku risperidonu po podání jednorázové dávky 2 mg. Po současném
podání 2 mg risperidonu s lamotriginem si 12 ze 14 dobrovolníků stěžovalo na spavost. Spavost byla
hlášena pouze u 1 z 20 subjektů, kterým byl risperidone podáván samostatně a nevyskytla se při
samostatném podání lamotriginu.

Ve studii 18 dospělých pacientů s bipolární poruchou typu I, léčených zavedeným režimem lamotriginu
(100 až 400 mg/den), byly dávky aripiprazolu zvyšovány z 10 mg/den k cílové dávce 30 mg/den v
průběhu 7 dnů a léčba byla dále podávána jednou denně po dobu dalších 7 dnů. Bylo pozorováno
průměrné snížení Cmax a AUC lamotrigine o přibližně 10 %.

In vitro experimenty prokázaly, že tvorba primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, byla
ovlivněna jen minimálně současnou inkubací s amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem,
haloperidolem nebo lorazepamem. Tyto experimenty také naznačují, že vliv klozapinu, fluoxetinu,
phenelzinu, risperidonu, sertralinu nebo trazodonu na inhibici metabolismu lamotriginu je
nepravděpodobný. Navíc studie metabolismu bufuralolu na lidských jaterních mikrosomech naznačují,
že lamotrigin nesnižuje clearance léčivých látek, které jsou primárně eliminovány prostřednictvím
CYP2D6.


Interakce zahrnující hormonální antikoncepci

Vliv hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu

Ve studii na 16 dobrovolnicích vedlo podávání 30 μg ethinyloestradiolu/150 μg levonorgestrelu v
kombinovaném perorálním přípravku k přibližně dvojnásobnému zvýšení clearance lamotriginu, což
způsobilo průměrné zvýšení AUC a Cmax o 52 % respektive 39 %. Plazmatické hladiny lamotriginu se
zvyšovaly během týdne s inaktivní léčbou (včetně podávání antikoncepce bez aktivní látky).
Koncentrace před podáním dávky na konci týdenního období bez aktivní antikoncepce byly v průměru
dvojnásobně vyšší než při pokračující souběžné terapii (viz bod 4.4). Je pravděpodobné, že nebude třeba
nijak upravovat postup zvyšování dávky lamotriginu čistě kvůli používání hormonální antikoncepce. Ve
většině případů ale bude potřeba zvýšit nebo snížit udržovací dávku lamotriginu při zahájení nebo
ukončení podávání hormonální antikoncepce (viz bod 4.2).

Vliv lamotriginu na farmakokinetiku hormonální antikoncepce
Ve studii na 16 dobrovolnicích neměl lamotrigin v rovnovážné dávce 300 mg žádný účinek na
farmakokinetiku etinylestradiolové složky kombinované perorální hormonální antikoncepce. Bylo
pozorováno mírné zvýšení orální clearance levonorgestrelové složky, což vedlo v průměru k 19% až
12% poklesu AUC a Cmax levonorgestrelu. Měření sérového FSH, LH a estradiolu během studie
naznačilo určitý pokles suprese ovariální hormonální aktivity u některých žen, přestože měření sérového
progesteronu ukázalo, že ani u jedné z 16 pacientek nebyl nalezen hormonální průkaz ovulace. Dopad
mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změn v sérovém FSH a LH na ovariální aktivitu není známý
(viz bod 4.4). Vliv dávek lamotriginu přesahujících 300 mg/den nebyl studován a ani studie s jinými
hormonálními přípravky pro ženy nebyly prováděny.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Ve studii s 10 zdravými dospělými muži zvýšil rifampicin clearance a zkrátil biologický poločas
lamotriginu v důsledku indukce hepatálních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů
užívajících současně rifampicin by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz
bod 4.2).

Ve studii se zdravými dobrovolníky snížil lopinavir/ritonavir plazmatické koncentrace lamotriginu
přibližně na polovinu, pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů léčených současně i
lopinavirem/ritonavirem by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících vedlo podávání atazanaviru/ritonaviru (300 mg/mg) po dobu 9 dnů ke snížení AUC a Cmax lamotriginu (jednorázová dávka 100 mg) v průměru o 32 %
respektive 6 %. U pacientů užívajících současně atazanavir/ritonavir by se mělo postupovat podle
příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně) plazmatickou
AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.

Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoli však metabolit N(2)-glukuronid, je při
potenciálně klinicky významných koncentracích inhibitorem organického transportéru 2 (OCT2). Tato
data ukazují, že lamotrigin je inhibitor OCT2 s hodnotou IC50 53,8 μmol. Současné podávání lamotriginu
s léčivými přípravky vylučovanými ledvinami, které jsou substráty OCT2 (např. metformin, gabapentin

a vareniklin) může vést ke zvýšení plazmatických hladin těchto léčivých přípravků.

Klinický význam tohoto jevu není jasně definován, pacientům léčeným současně těmito léčivými
přípravky má být věnována patřičná pozornost.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Všeobecné riziko vztahující se k antiepileptikům:

Ženám ve fertilním věku je vhodné podat odborné informace. U žen, které plánují otěhotnět je vhodné
nutnost léčby antiepileptiky přehodnotit. Vzhledem k možnému výskytu křečí, které mohou mít závažné
důsledky pro ženu i nenarozené dítě, je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické léčby.

Monoterapie má být upřednostněna kdykoli je to možné, protože léčba více antiepileptiky může být
spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie, v závislosti na použitých
antiepilepticích.

Riziko související s lamotriginem

Těhotenství
Velké množství dat u těhotných žen užívajících lamotrigin v monoterapii během prvního trimestru
těhotenství (více než 8700) nenaznačuje podstatné zvýšení rizika závažných vrozených malformací,
včetně rozštěpů patra. Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu (viz bod 5.3).

Pokud je léčba lamotriginem během těhotenství považována za nezbytnou, doporučuje se používat
nejnižší možné terapeutické dávky.

Lamotrigin má mírný inhibiční vliv na reduktázu kyseliny dihydrofolové a mohl by tedy vést ke zvýšení
rizika embryofetálního poškození prostřednictvím snížení hladin kyseliny listové (viz bod 4.4). Je možné
zvážit podávání kyseliny listové v případě, že žena plánuje otěhotnět a dále v časných fázích těhotenství.

Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit hladinu lamotriginu a/nebo jeho terapeutický
účinek. Jsou známy případy snížené hladiny lamotriginu během těhotenství spojené s možným rizikem
ztráty kontroly nad průběhem epilepsie. Po narození může dojít k rychlému zvýšení hladin lamotriginu,
s čímž může být spojené riziko rozvoje na dávce závislých nežádoucích účinků. Plasmatické hladiny
lamotriginu by měly být monitorovány před a během těhotenství a krátce po narození. Pokud je to nutné,
je třeba upravit dávku lamotriginu, aby byla udržena konstantní sérová hladina lamotriginu jako před
těhotenstvím, případně je třeba dávku upravit podle klinické odpovědi. Po porodu je třeba monitorovat
rozvoj na dávce závislých nežádoucích účinků.

Kojení
Data naznačují, že lamotrigin přestupuje do mateřského mléka s vysokou variabilitou koncentrací, což
vede k nárůstu koncentrací lamotriginu u kojenců až na hladiny odpovídající přibližně 50% koncentrací
u matky. Proto mohou u některých kojenců sérové koncentrace lamotriginu dosahovat hodnot, při
kterých se již objevují farmakologické účinky.

U kojenců je třeba zvážit potencionální přínosy kojení v poměru k možnému riziku rozvoje nežádoucích
účinků. Pokud se žena během léčby lamotriginem rozhodne kojit, je třeba u kojence monitorovat rozvoj

nežádoucích účinků, jako jsou sedace, vyrážka a nízký přírůstek tělesné hmotnosti.

Fertilita
Podávání lamotriginu neovlivnilo fertilitu ve studiích u zvířat (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že odpověď na všechna antiepileptika je individuálně variabilní, pacienti užívající
lamotrigin k léčbě epilepsie by se měli poradit o specificích řízení během léčby epilepsie se svým
lékařem.

Nebyly prováděny žádné studie o vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Dvě studie na
dobrovolnících prokázaly, že vliv lamotriginu na jemnou vizuálně motorickou koordinaci, pohyby očí,
kývání těla a subjektivně pociťované sedativní účinky se nelišil od vlivu placeba. V klinických studiích
s lamotriginem byly hlášeny nežádoucí účinky neurologického charakteru, jako závrať a diplopie. Proto
by se pacienti měli ujistit o tom, jak na léčbu lamotriginem reagují před tím, než budou řídit nebo
obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky v rámci léčby epilepsie a bipolární poruchy vychází z dostupných údajů získaných
během kontrolovaných klinických studií a dalšího klinického sledování a jsou uvedeny v tabulce níže.
Kategorie četnosti výskytu jsou odvozeny z kontrolovaných klinických studií (epilepsie v monoterapii
(označeny †) a bipolární poruchy (označeny §). Kde se liší četnost výskytu mezi údaji z klinických
studií epilepsie a bipolární poruchy, je uveden nejkonzervativnější údaj o četnost výskytu. Tam, kde
nejsou k dispozici žádné údaje kontrolované z klinických studií, byly údaje o četnost výskytu získány
z dalších klinických pozorování.

Nežádoucí účinky byly seřazeny podle následující klasifikace:
Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny
četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle snižující se závažnosti.

Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi vzácné hematologické abnormality1 včetně
neutropenie, leukopenie, anémie,
trombocytopenie, pancytopenie, aplastické
anémie, agranulocytózy
hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)
(viz bod 4.4)
Není známo lymfadenopatiePoruchy imunitního systému

Velmi vzácné

syndrom přecitlivělosti2 (včetně příznaků jako
horečka, lymfadenopatie, otok obličeje,
abnormality krve a jater, diseminovaná
intravaskulární koagulace a multiorgánové
selhání)
Není známo hypogamaglobulinémie
Psychiatrické poruchy

Časté agresivita, podrážděnost
Velmi vzácné zmatenost, halucinace, tiky
Není známo noční můry

Poruchy nervového systému

Velmi časté bolest hlavy†§
Časté spavost†§, závrat솧, třes†, nespavost†,
podrážděnost §
Méně časté ataxie†
Vzácné nystagmus†, aseptická meningitida (viz bod
4.4)
Velmi vzácné nestabilita, poruchy pohybu, zhoršení
Parkinsonovy choroby3, extrapyramidové
projevy, choreoatetóza†, vzestup frekvence
výskytu záchvatů
Poruchy oka Méně časté diplopie†, rozmazané vidění†
Vzácné zánět spojivek
Gastrointestinální poruchy Časté nauzea†, zvracení†, průjem†, sucho v ústech§
Poruchy jater a žlučových
cest
Velmi vzácné selhání jater, jaterní dysfunkce4, vzestup
hodnot jaterních testů
Poruchy kůže a podkožní
tkáně

Velmi časté kožní vyrážka5†§
Méně časté alopecie, fotosenzitivní reakce
Vzácné Stevens-Johnsonův syndrom§
Velmi vzácné toxická epidermální nekrolýza, léková reakce
s eosinofilií a systémovými2 příznaky
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté arthralgie§
Velmi vzácné lupusu podobné reakce
Poruchy ledvin a močových
cest
Není známo Tubulointersticiální nefritida, syndrom
tubulointersticiální nefritidy a uveitidy
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté únava†, bolest§, bolest zad§

Popis vybraných nežádoucích účinků

1Hematologické abnormality a lymfadenopatie mohou, ale nemusí být spojeny s lékovou reakcí s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)/syndromem přecitlivělosti (viz Zvláštní upozornění a
opatření pro použití a Poruchy imunitního systému2)

2Byl hlášen také exantém jako součást tohoto syndromu, který je známý také jako DRESS. Tento stav
je charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii,
otok obličeje a abnormality krve, jater a ledvin. Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické
závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je
důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být
přítomna i bez zjevného exantému. Pokud se takové příznaky objeví, má být pacient okamžitě vyšetřen
a podávání lamotriginu by mělo být přerušeno, pokud nebude stanovena alternativní příčina (viz bod
4.4).

3Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny během klinického používání. Existují údaje o tom, že lamotrigin
může zhoršit parkinsonské symptomy u pacientů s již existující Parkinsonovou chorobou a jsou
ojedinělé údaje o extrapyramidových účincích a choreoatetóze u pacientů bez projevů tohoto základního
onemocnění.

4Jaterní dysfunkce obvykle vzniká v rámci reakce z přecitlivělosti, ale byly hlášeny i ojedinělé případy
bez zjevných projevů přecitlivělosti.

V klinických studiích u dospělých se vyskytly exantémy až u 8-12 % pacientů užívajících lamotrigin

a u 5-6 % pacientů užívajících placebo. Exantém vyžadoval vysazení lamotriginu ve 2 % případů.
Vyrážka (obvykle makulopapulární) se obvykle objeví během 8 týdnů po zahájení léčby a upraví se
spolu s přerušením léčby lamotriginem (viz bod 4.4).

Byly hlášeny závažné a potenciálně život ohrožující kožní vyrážky včetně Stevens-Johnsonova
syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (Lyellův syndrom) a lékové reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systematic Symptoms). I když
se většina postižených po vysazení léčiva z těchto syndromů uzdravila, u některých pacientů zůstalo
ireverzibilní zjizvení a vyskytly se vzácné případy úmrtí v souvislosti s touto komplikací (viz bod 4.4).

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:
• s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho
dávkování (viz bod 4.2)
• se současným použitím valproátu (viz bod 4.2)
U pacientů dlouhodobě léčených lamotriginem byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie,
osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým lamotrigin ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl
rozpoznán.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Příznaky a projevy:
Byly hlášeny případy požití dávek 10x až 20x přesahující maximální terapeutické dávky, včetně
smrtelných případů. Předávkování vedlo k projevům zahrnujícím nystagmus, ataxii, poruchy vědomí,
epileptické záchvaty typu grand mal a kóma. U pacientů bylo při předávkování také pozorováno
rozšíření QRS (zpoždění intraventrikulární vodivosti). Prodloužení QRS na více než 100 ms může být
spojeno se závažnější toxicitou.

Léčba:
V případě předávkování má být pacient hospitalizován a má mu být poskytována náležitá podpůrná
léčba. Léčba zaměřená na snížení absorpce (aktivní uhlí) by měla být provedena v indikovaných
případech. Další léčba se má odvíjet od klinického stavu pacienta. Nejsou zkušenosti s hemodialýzou
jako léčbou v případě předávkování. U šesti dobrovolníků s renálním selháním, kteří byli dialyzováni
po dobu 4 hodin, bylo z celkového množství lamotriginu odstraněno z těla 20 % (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika
ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně závislým („use-
dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Blokuje rychle opakované výboje
akčních potenciálů na neuronech ve tkáňové kultuře a inhibuje patologické uvolňování glutamátu
(neurotransmiter, který hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických záchvatů). Tyto účinky s největší
pravděpodobností přispívají k protizáchvatovému účinku lamotriginu.

Naproti tomu mechanismus, kterým lamotrigin terapeuticky působí u bipolární poruchy, nebyl stanoven.
Interakce s napěťově řízenými sodíkovými kanály je s velkou pravděpodobností důležitá.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčiv na centrální nervový systém se výsledky získané
po aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým dobrovolníkům nelišily od výsledků po
aplikaci placeba, zatímco jak fenytoin v dávce 1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg, významně narušily
jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily subjektivní
sedativní příznaky.

V jiné studii jednotlivé perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily jemnou vizuálně
motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco výsledky
získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků po aplikaci placeba.

Klinická účinnost a bezpečnost u dětí od 1 do 24 měsíců
Účinnost a bezpečnost doplňkové léčby u parciálních záchvatů u dětí od 1 do 24 měsíců byla hodnocena
v malé dvojitě slepé placebem kontrolované studie odejmutí léčby. Léčba byla zahájena u 177 subjektů.
Titrace dávky byla podobná té u dětí mezi 2 a 12 lety věku. Lamotrigin 2 mg je nejnižší dostupná síla
přípravku, proto se v některých případech přistoupilo během fáze titrace ke standardnímu dávkovacímu
schématu (například podáváním 2 mg tablet každý druhý den v případech, kdy byla spočtená dávka nižší
než 2 mg). Sérové hladiny byly měřeny na konci 2 týdne titrace a dávka byla následně snížena nebo
zvýšena v závislosti na tom, zda koncentrace přesahovala 0,41 μg/ml, což je v této fázi očekávaná
koncentrace u dospělých. U některých pacientů bylo nutné dávku na konci 2 týdne snížit až o 90 %. subjektů s odpovědí na léčbu (>40% pokles výskytu záchvatů) bylo randomizováno buď do skupiny
léčené dále lamotriginem nebo do skupiny užívající dále placebo. Podíl subjektů, u kterých léčba selhala,
byl 84 % (16/19) ve skupině užívající dále placebo a 58 % (11/19) skupině užívající dále lamotrigin.
Rozdíl nebyl statisticky významný: 26,3 %, CI95% -2,6 % <> 50,2 %, p=0,07.

Celkem 256 subjektů ve věku od 1 do 24 měsíců bylo vystaveno dávce lamotriginu mezi 1 a mg/kg/den po dobu až 72 týdnů. Bezpečnostní profil u dětí mezi 1 měsícem a 2 roky věku byl podobný
tomu u starších dětí s výjimkou toho, že výrazné zhoršení záchvatů (≥50 %) bylo hlášeno častěji u dětí
pod 2 roky věku (26 %) než u starších dětí (14 %).

Klinická účinnost a bezpečnost u Lennox-Gestautova syndromu
Pro monoterapii záchvatů v souvislosti s Lennox-Gestautovým syndromem nejsou k dispozici žádné
údaje.


Klinická účinnost v prevenci poruch nálady u pacientů s bipolární poruchou
Účinnost lamotriginu v prevenci poruch nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I byla studována v
rámci dvou klinických studií.

Studie SCAB2003 byla multicentrická, dvojitě slepá, dvojitě matoucí, placebem a lithiem kontrolovaná
randomizovaná studie fixních dávek v dlouhodobé prevenci relapsu a opětovného výskytu deprese
a/nebo mánie u pacientů s bipolární poruchou typu I, kteří aktuálně trpí nebo v nedávné minulosti trpěli
výraznou depresivní poruchou. Po stabilizaci stavu lamotriginem nebo přídavnou léčbou byli pacienti
náhodně zařazeni do jedné z 5 terapeutických skupin: lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (sérové
hladiny 0,8 až 1,1 mmol/l) nebo placebo po dobu maximálně 76 týdnů (18 měsíců). Primárním sledovaný
parametrem byl „Čas do nutnosti intervence z důvodu epizody poruchy nálady“, kdy intervence
zahrnovaly dodatečnou farmakoterapii nebo elektrokonvulzivní léčbu. Studie SCAB2006 měla podobný
protokol jako SCAB2003, ale lišila se tím, že hodnotila proměnné dávky lamotriginu (100 až mg/den) a zahrnovala pacienty s bipolární poruchou typu I, kteří aktuálně trpí nebo v nedávné minulosti
trpěli manickou epizodou. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7: Souhrn výsledků studií účinnosti lamotriginu v prevenci poruch nálady u pacientů s bipolární
poruchou typu I


Podíl pacientů bez epizody v 76 týdnu
Study SCABbipolární porucha typu I
Study SCABbipolární porucha typu I
Vstupní
kritéria
Významná depresivní epizoda Významná manická epizoda
Lamotrigin Lithium Placebo Lamotrigin Lithium Placebo
Bez
intervence
0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,p-hodnota
Log rank
testu
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

Bez
deprese
0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,p-hodnota
Log rank
testu
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -

Bez mánie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,p-hodnota
Log rank
testu
0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

V podpůrných analýzách času do první depresivní epizody a času do první manické/hypomanické
epizody či do smíšené epizody vykazovali pacienti léčení lamotriginem výrazně delší dobu do první
depresivní epizody v porovnání s pacienty léčenými placebem. Terapeutický rozdíl ve vztahu k době do
výskytu manické, hypomanické či smíšené poruchy nebyl statisticky významně rozdílný.


Účinnost lamotriginu v kombinaci se stabilizátory nálady nebyla vhodným způsobem studována.

Děti (10-12 let věku) a dospívající (13-17 let)

Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, vyřazovací studie s
paralelními skupinami hodnotila účinnost a bezpečnost lamotriginu IR jako přídatné udržovací léčby k
oddálení epizod poruch nálady dětí a dospívajících mužského a ženského pohlaví (ve věku 10-17 let),
u kterých byla diagnostikována bipolární porucha typu I a u kterých byla zaznamenána úleva nebo
zlepšení bipolární epizody během léčby lamotriginem v kombinaci s jiným současně podávaným
antipsychotikem nebo jinými náladu stabilizujícími léky. Výsledek primární analýzy účinnosti (doba
do výskytu bipolární epizody - TOBE) nedosáhl statistické významnosti (p = 0,0717), takže účinnost
nebyla prokázána. Kromě toho bezpečnostní výsledky ukázaly nárůst hlášení sebevražedného chování
u lamotriginem léčených pacientů: 5 % (4 pacienti) v lamotriginové větvi v porovnání s 0 u placeba
(viz bod 4.2).

Studie vlivu lamotriginu na srdeční vodivost
Studie na zdravých dospělých dobrovolnících hodnotila vliv opakovaného podávání lamotriginu
(až 400 mg/den) na převodní schopnost srdce, která byla hodnocena 12svodovým EKG. Ve srovnání s
placebem nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv lamotriginu na QT interval.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním
průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje asi 2,5 h po perorálním podání. Po
požití potravy se doba nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud prodlouží, avšak rozsah
vstřebávání není ovlivněn. Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách stálých maximálních
koncentrací, na druhé straně se však individuální koncentrace mění zřídka.

Distribuce
Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by uvolnění
z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy. Distribuční objem představuje 0,až 1,22 l/kg.

Biotransformace
Bylo prokázáno, že enzym UDP-glukuronyl transferáza je odpovědný za metabolizmu lamotriginu.

Lamotrigin indukuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však
důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o tom,
že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy
cytochromu P450.

Eliminace
Zjevná plazmatická clearance u zdravých subjektů je 30 ml/min. Clearance lamotriginu je hlavně
metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moče. Méně než 10 %
lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2 % lamotriginu nebo metabolitů se vylučuje stolicí.
Clearance a poločas rozpadu nezávisejí na dávce. Zjevný poločas eliminace u zdravého subjektu je

přibližně 33 hodin (rozmezí 14 až 103 hodin). Ve studii subjektů s Gilbertovým syndromem se průměrná
clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak hodnoty byly v rozmezí
pozorovaném u běžné populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací. Průměrný poločas se
při souběžném podávání lamotriginu a léčiv stimulujících enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin,
snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem se zvyšuje v průměru na
70 hodin (viz bod 4.2).

Linearita
Farmakokinetika lamotriginu je lineární do dávky 450 mg. Vyšší jednotlivé dávky nebyly testovány.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší
hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let. Biologický poločas lamotriginu je obecně kratší
u dětí než u dospělých s průměrnou hodnotou přibližně 7 hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s
léčivy stimulujícími jaterní enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin, a zvyšuje se na průměrné
hodnoty 45 až 50 hodin při současném podávání valproátu sodného (viz bod 4.2).

Kojenci mezi 2 a 26 měsíci
U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců a váhou 3 až 16 kg, byla clearance nižší než u
starších dětí stejné hmotnosti léčených podobnou perorální dávkou na kg tělesné hmotnosti jako děti nad
roky věku. Odhadovaný průměrný poločas činil 23 hodin u kojenců do 26 měsíců léčených
enzymovými induktory, 136 hodin při současném podávání s valproátem a 38 hodin u subjektů
neléčených současně induktory/inhibitory. Interindividuální variabilita perorální clearance byla ve
skupině pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců vysoká (47 %). Predikované plazmatické
koncentrace u pacientů ve věku 2 až 26 měsíců byly obecně ve stejném rozmezí jako u starších dětí,
přestože u některých dětí s tělesnou hmotností pod 10 kg dojde pravděpodobně k vzestupu Cmax.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u mladých a starších subjektů s epilepsií zařazených do stejné
studie naznačila, že clearance lamotriginu se nezměnila v klinicky významném rozsahu. Po jednotlivých
dávkách klesla zjevná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let na 31 ml/min ve věkové
skupině 70 let. Pokles po 48týdenní léčbě byl 10 %, ze 41 na 37 ml/min ve skupině mladších i starších
pacientů. Dále byla farmakokinetika lamotriginu studována u 12 zdravých starších dobrovolníků po
podání 150 mg v jedné dávce. Průměrná clearance u starších subjektů (0,39 ml/min/kg) byla v rozmezí
průměrných hodnot clearance zjištěných v 9 studiích s dospělými subjekty v mladším věku po podání
jednotlivé dávky ve výši 30 až 450 mg.

Porucha funkce ledvin
12 dobrovolníkům s chronickým renálním selháním a dalším 6 na hemodialýze bylo podáno 100 mg
lamotriginu v jedné dávce. Průměrná clearance byla 0,42 ml/min/kg (chronické renální selhání), 0,ml/min/kg (mezi hemodialýzami), a 1,57 ml/min/kg (během hemodialýzy), v porovnání s 0,ml/min/kg u zdravých dobrovolníků. Průměrný plazmatický poločas byl 42,9 hodin (chronické renální
selhání), 57,4 hodin (mezi hemodialýzami), a 13 hodin (během hemodialýzy), v porovnání s 26,hodinami u zdravých dobrovolníků. V průměru bylo z organizmu během 4hodinové dialýzy odstraněno

přibližně 20 % lamotriginu (rozmezí 5,6 až 35,1 %). U této skupiny pacientů je nutné stanovit počáteční
dávku lamotriginu podle toho jaké užívá pacient další léčivé přípravky. U pacientů s významným
renálním postižením mohou být efektivní i nižší udržovací dávky lamotriginu (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm
jaterního poškození a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední hodnota
clearence lamotriginu byla 0,31; 0,24 a 0,10 ml/min/kg ve skupinách A, B nebo C stupně (podle
Childovy–Pughovy klasifikace) jaterního poškození ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině zdravých
dobrovolníků. Obecně by u pacientů se středně těžkým až těžkým jaterním postižením v úvodní fázi
měly být použity nižší úvodní, eskalační a udržovací dávky (viz bod 4.2).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě studií farmakologické bezpečnosti neukazují neklinické údaje žádné zvláštní riziko ve
smyslu opakované toxicity, genotoxicity, karcinogenního potenciálu pro člověka.

V reprodukčních a vývojových studiích na hlodavcích a králících nebyly pozorovány žádné jiné
teratogenní vlivy než snížena hmotnost plodu a zpožděná osifikace skeletu při hladinách expozice
nižších nebo podobných očekávané klinické expozici. Vzhledem k tomu že vyšší hladiny expozice
nemohly být u zvířat testovány vzhledem k vysoké toxicitě pro samici, nebyl teratogenní potenciál
lamotriginu při hladinách vyšších než běžná klinická expozice popsán.

U krys byla po podání lamotriginu v pozdní gestaci s během časného postnatálního období zvýšená
fetální a postnatální mortalita. Tyto vlivy byly pozorovány při hladinách nižších než očekávaná klinická
expozice.

U juvenilních krys byl při hladinách expozice, nižší než u terapeutické expozici u dospělých lidí,
pozorován vliv na test v Bielově bludišti, mírné zpoždění balanoprepuciální separace a průchodnosti
vagíny a snížený přírůstek postnatální hmotnosti u F1 jedinců, na základě plochy povrchu těla.

Pokusy na zvířatech neprokázaly poruchy fertility způsobené lamotriginem. Lamotrigin snižoval fetální
hladiny kyseliny listové u krys. Nedostatek kyseliny listové se považuje za příčinu zvýšeného rizika
rozvoje vrozených vad u zvířat i lidí.

Lamotrigin způsoboval na dávce závislou inhibici hERG kanálového proudu v lidských embryonálních
buňkách ledvin. IC50 bylo přibližně 9x zvýšené oproti maximální volné terapeutické koncentraci.
Lamotrigin nezpůsoboval prodloužení QT intervalu u zvířat při expozicích až přibližně dvojnásobných
proti maximální volné terapeutické koncentraci. V klinické studii neměl lamotrigin klinicky významný
vliv na QT interval u zdravých dospělých dobrovolníků (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Laktosa, bezvodá
Mikrokrystalická celulosa

Povidon
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Žlutý oxid železitý (E 172)
Magnesium-stearát

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.


6.5. Druh obalu a obsah balení

Lamotrigin tablety jsou dostupné v PVC/Al blistru nebo v balení obsahujícím bílou HDPE lahvičku s
bílým neprůhledným víčkem.
Lamotrigin Mylan 100 mg: Velikosti balení: 14, 21, 28, 30, 46, 56, 60, 90, 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Lamotrigin Mylan 100 mg: 21/208/06-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 2.