Lamotrigin mylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním
průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje asi 2,5 h po perorálním podání. Po
požití potravy se doba nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud prodlouží, avšak rozsah
vstřebávání není ovlivněn. Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách stálých maximálních
koncentrací, na druhé straně se však individuální koncentrace mění zřídka.

Distribuce
Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by uvolnění
z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy. Distribuční objem představuje 0,až 1,22 l/kg.

Biotransformace
Bylo prokázáno, že enzym UDP-glukuronyl transferáza je odpovědný za metabolizmu lamotriginu.

Lamotrigin indukuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však
důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o tom,
že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy
cytochromu P450.

Eliminace
Zjevná plazmatická clearance u zdravých subjektů je 30 ml/min. Clearance lamotriginu je hlavně
metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moče. Méně než 10 %
lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2 % lamotriginu nebo metabolitů se vylučuje stolicí.
Clearance a poločas rozpadu nezávisejí na dávce. Zjevný poločas eliminace u zdravého subjektu je

přibližně 33 hodin (rozmezí 14 až 103 hodin). Ve studii subjektů s Gilbertovým syndromem se průměrná
clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak hodnoty byly v rozmezí
pozorovaném u běžné populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací. Průměrný poločas se
při souběžném podávání lamotriginu a léčiv stimulujících enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin,
snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem se zvyšuje v průměru na
70 hodin (viz bod 4.2).

Linearita
Farmakokinetika lamotriginu je lineární do dávky 450 mg. Vyšší jednotlivé dávky nebyly testovány.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší
hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let. Biologický poločas lamotriginu je obecně kratší
u dětí než u dospělých s průměrnou hodnotou přibližně 7 hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s
léčivy stimulujícími jaterní enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin, a zvyšuje se na průměrné
hodnoty 45 až 50 hodin při současném podávání valproátu sodného (viz bod 4.2).

Kojenci mezi 2 a 26 měsíci
U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců a váhou 3 až 16 kg, byla clearance nižší než u
starších dětí stejné hmotnosti léčených podobnou perorální dávkou na kg tělesné hmotnosti jako děti nad
roky věku. Odhadovaný průměrný poločas činil 23 hodin u kojenců do 26 měsíců léčených
enzymovými induktory, 136 hodin při současném podávání s valproátem a 38 hodin u subjektů
neléčených současně induktory/inhibitory. Interindividuální variabilita perorální clearance byla ve
skupině pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců vysoká (47 %). Predikované plazmatické
koncentrace u pacientů ve věku 2 až 26 měsíců byly obecně ve stejném rozmezí jako u starších dětí,
přestože u některých dětí s tělesnou hmotností pod 10 kg dojde pravděpodobně k vzestupu Cmax.

Starší pacienti
Populační farmakokinetická analýza u mladých a starších subjektů s epilepsií zařazených do stejné
studie naznačila, že clearance lamotriginu se nezměnila v klinicky významném rozsahu. Po jednotlivých
dávkách klesla zjevná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let na 31 ml/min ve věkové
skupině 70 let. Pokles po 48týdenní léčbě byl 10 %, ze 41 na 37 ml/min ve skupině mladších i starších
pacientů. Dále byla farmakokinetika lamotriginu studována u 12 zdravých starších dobrovolníků po
podání 150 mg v jedné dávce. Průměrná clearance u starších subjektů (0,39 ml/min/kg) byla v rozmezí
průměrných hodnot clearance zjištěných v 9 studiích s dospělými subjekty v mladším věku po podání
jednotlivé dávky ve výši 30 až 450 mg.

Porucha funkce ledvin
12 dobrovolníkům s chronickým renálním selháním a dalším 6 na hemodialýze bylo podáno 100 mg
lamotriginu v jedné dávce. Průměrná clearance byla 0,42 ml/min/kg (chronické renální selhání), 0,ml/min/kg (mezi hemodialýzami), a 1,57 ml/min/kg (během hemodialýzy), v porovnání s 0,ml/min/kg u zdravých dobrovolníků. Průměrný plazmatický poločas byl 42,9 hodin (chronické renální
selhání), 57,4 hodin (mezi hemodialýzami), a 13 hodin (během hemodialýzy), v porovnání s 26,hodinami u zdravých dobrovolníků. V průměru bylo z organizmu během 4hodinové dialýzy odstraněno

přibližně 20 % lamotriginu (rozmezí 5,6 až 35,1 %). U této skupiny pacientů je nutné stanovit počáteční
dávku lamotriginu podle toho jaké užívá pacient další léčivé přípravky. U pacientů s významným
renálním postižením mohou být efektivní i nižší udržovací dávky lamotriginu (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm
jaterního poškození a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední hodnota
clearence lamotriginu byla 0,31; 0,24 a 0,10 ml/min/kg ve skupinách A, B nebo C stupně (podle
Childovy–Pughovy klasifikace) jaterního poškození ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině zdravých
dobrovolníků. Obecně by u pacientů se středně těžkým až těžkým jaterním postižením v úvodní fázi
měly být použity nižší úvodní, eskalační a udržovací dávky (viz bod 4.2).