Lamotrigin mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika
ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně závislým („use-
dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Blokuje rychle opakované výboje
akčních potenciálů na neuronech ve tkáňové kultuře a inhibuje patologické uvolňování glutamátu
(neurotransmiter, který hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických záchvatů). Tyto účinky s největší
pravděpodobností přispívají k protizáchvatovému účinku lamotriginu.

Naproti tomu mechanismus, kterým lamotrigin terapeuticky působí u bipolární poruchy, nebyl stanoven.
Interakce s napěťově řízenými sodíkovými kanály je s velkou pravděpodobností důležitá.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčiv na centrální nervový systém se výsledky získané
po aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým dobrovolníkům nelišily od výsledků po
aplikaci placeba, zatímco jak fenytoin v dávce 1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg, významně narušily
jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily subjektivní
sedativní příznaky.

V jiné studii jednotlivé perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily jemnou vizuálně
motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco výsledky
získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků po aplikaci placeba.

Klinická účinnost a bezpečnost u dětí od 1 do 24 měsíců
Účinnost a bezpečnost doplňkové léčby u parciálních záchvatů u dětí od 1 do 24 měsíců byla hodnocena
v malé dvojitě slepé placebem kontrolované studie odejmutí léčby. Léčba byla zahájena u 177 subjektů.
Titrace dávky byla podobná té u dětí mezi 2 a 12 lety věku. Lamotrigin 2 mg je nejnižší dostupná síla
přípravku, proto se v některých případech přistoupilo během fáze titrace ke standardnímu dávkovacímu
schématu (například podáváním 2 mg tablet každý druhý den v případech, kdy byla spočtená dávka nižší
než 2 mg). Sérové hladiny byly měřeny na konci 2 týdne titrace a dávka byla následně snížena nebo
zvýšena v závislosti na tom, zda koncentrace přesahovala 0,41 μg/ml, což je v této fázi očekávaná
koncentrace u dospělých. U některých pacientů bylo nutné dávku na konci 2 týdne snížit až o 90 %. subjektů s odpovědí na léčbu (>40% pokles výskytu záchvatů) bylo randomizováno buď do skupiny
léčené dále lamotriginem nebo do skupiny užívající dále placebo. Podíl subjektů, u kterých léčba selhala,
byl 84 % (16/19) ve skupině užívající dále placebo a 58 % (11/19) skupině užívající dále lamotrigin.
Rozdíl nebyl statisticky významný: 26,3 %, CI95% -2,6 % <> 50,2 %, p=0,07.

Celkem 256 subjektů ve věku od 1 do 24 měsíců bylo vystaveno dávce lamotriginu mezi 1 a mg/kg/den po dobu až 72 týdnů. Bezpečnostní profil u dětí mezi 1 měsícem a 2 roky věku byl podobný
tomu u starších dětí s výjimkou toho, že výrazné zhoršení záchvatů (≥50 %) bylo hlášeno častěji u dětí
pod 2 roky věku (26 %) než u starších dětí (14 %).

Klinická účinnost a bezpečnost u Lennox-Gestautova syndromu
Pro monoterapii záchvatů v souvislosti s Lennox-Gestautovým syndromem nejsou k dispozici žádné
údaje.


Klinická účinnost v prevenci poruch nálady u pacientů s bipolární poruchou
Účinnost lamotriginu v prevenci poruch nálady u pacientů s bipolární poruchou typu I byla studována v
rámci dvou klinických studií.

Studie SCAB2003 byla multicentrická, dvojitě slepá, dvojitě matoucí, placebem a lithiem kontrolovaná
randomizovaná studie fixních dávek v dlouhodobé prevenci relapsu a opětovného výskytu deprese
a/nebo mánie u pacientů s bipolární poruchou typu I, kteří aktuálně trpí nebo v nedávné minulosti trpěli
výraznou depresivní poruchou. Po stabilizaci stavu lamotriginem nebo přídavnou léčbou byli pacienti
náhodně zařazeni do jedné z 5 terapeutických skupin: lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (sérové
hladiny 0,8 až 1,1 mmol/l) nebo placebo po dobu maximálně 76 týdnů (18 měsíců). Primárním sledovaný
parametrem byl „Čas do nutnosti intervence z důvodu epizody poruchy nálady“, kdy intervence
zahrnovaly dodatečnou farmakoterapii nebo elektrokonvulzivní léčbu. Studie SCAB2006 měla podobný
protokol jako SCAB2003, ale lišila se tím, že hodnotila proměnné dávky lamotriginu (100 až mg/den) a zahrnovala pacienty s bipolární poruchou typu I, kteří aktuálně trpí nebo v nedávné minulosti
trpěli manickou epizodou. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7: Souhrn výsledků studií účinnosti lamotriginu v prevenci poruch nálady u pacientů s bipolární
poruchou typu I


Podíl pacientů bez epizody v 76 týdnu
Study SCABbipolární porucha typu I
Study SCABbipolární porucha typu I
Vstupní
kritéria
Významná depresivní epizoda Významná manická epizoda
Lamotrigin Lithium Placebo Lamotrigin Lithium Placebo
Bez
intervence
0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,p-hodnota
Log rank
testu
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

Bez
deprese
0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,p-hodnota
Log rank
testu
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -

Bez mánie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,p-hodnota
Log rank
testu
0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

V podpůrných analýzách času do první depresivní epizody a času do první manické/hypomanické
epizody či do smíšené epizody vykazovali pacienti léčení lamotriginem výrazně delší dobu do první
depresivní epizody v porovnání s pacienty léčenými placebem. Terapeutický rozdíl ve vztahu k době do
výskytu manické, hypomanické či smíšené poruchy nebyl statisticky významně rozdílný.


Účinnost lamotriginu v kombinaci se stabilizátory nálady nebyla vhodným způsobem studována.

Děti (10-12 let věku) a dospívající (13-17 let)

Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, vyřazovací studie s
paralelními skupinami hodnotila účinnost a bezpečnost lamotriginu IR jako přídatné udržovací léčby k
oddálení epizod poruch nálady dětí a dospívajících mužského a ženského pohlaví (ve věku 10-17 let),
u kterých byla diagnostikována bipolární porucha typu I a u kterých byla zaznamenána úleva nebo
zlepšení bipolární epizody během léčby lamotriginem v kombinaci s jiným současně podávaným
antipsychotikem nebo jinými náladu stabilizujícími léky. Výsledek primární analýzy účinnosti (doba
do výskytu bipolární epizody - TOBE) nedosáhl statistické významnosti (p = 0,0717), takže účinnost
nebyla prokázána. Kromě toho bezpečnostní výsledky ukázaly nárůst hlášení sebevražedného chování
u lamotriginem léčených pacientů: 5 % (4 pacienti) v lamotriginové větvi v porovnání s 0 u placeba
(viz bod 4.2).

Studie vlivu lamotriginu na srdeční vodivost
Studie na zdravých dospělých dobrovolnících hodnotila vliv opakovaného podávání lamotriginu
(až 400 mg/den) na převodní schopnost srdce, která byla hodnocena 12svodovým EKG. Ve srovnání s
placebem nebyl pozorován žádný klinicky významný vliv lamotriginu na QT interval.