Lamotrigin mylan Interakce

Studie interakcí byly prováděny pouze u dospělých.

Uridin-5' difosfo (UDP) -glukuronyltransferázy (UGTs) byly identifikovány jako enzymy odpovědné
za metabolismus lamotriginu. Léky, které indukují nebo inhibují glukuronidaci mohou proto zřetelně
ovlivnit clearance lamotriginu. Silné nebo středně silné induktory enzymu cytochromu P450 3A(CYP3A4), o nichž je také známo, že indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus lamotriginu.
Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici enzymů
cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a
není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tato léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají klinicky relevantní vliv na metabolismus lamotriginu,
jsou uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou uvedeny v bodě 4.2.
Navíc tato tabulka uvádí také léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají malý nebo žádný vliv na hladinu
lamotriginu. Obecně se neočekává, že souběžné podávání těchto léčiv bude mít jakýkoli klinický
dopad. Je to však třeba zvážit u pacientů, jejichž epilepsie je obzvláště citlivá na kolísání hladiny
lamotriginu.

Tabulka 6: Účinek jiných přípravků na hladinu lamotriginu

Přípravky, které zvyšují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které snižují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které mají malý
nebo žádný vliv na hladinu
lamotriginu
Valproát Fenytoin Oxkarbazepin
Karbamazepin Felbamát
Fenobarbital Gabapentin
Primidon Levetiracetam
Rifampicin Pregabalin
Lopinavir/ritonavir Topiramát
Ethinyloestradiol/
levonorgestrel v kombinaci*
Zonisamid
Atazanavir/ritonavir* Lithium
Paracetamol
Buproprion

Olanzapin
Aripiprazol
zol Lakosamid
Perampanel
* Dávkovací doporučení viz bod 4.2 a pro ženy užívající hormonální antikoncepci, viz Hormonální
antikoncepce v bodu 4.
Interakce zahrnující antiepileptika
Valproát, který inhibuje glukuronidaci lamotriginu snižuje metabolismus lamotriginu a zvyšuje
průměrný biologický poločas lamotriginu téměř dvojnásobně. U pacientů léčených současně valproátem
je třeba zvolit odpovídající terapeutické schéma (viz bod 4.2).

Některá antiepileptika (jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon), která indukují enzymy
cytochromu P450také indukují UGTs a tím zvyšují metabolismus lamotriginu. U pacientů léčených
souběžně fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo primidonem je třeba zvolit odpovídající
léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin existují hlášení o příhodách postihujících centrální nervový
systém, jako jsou závratě, ataxie, diplopie, rozmazané vidění a nevolnost, ke kterým došlo po zahájení
léčby lamotriginem. Tyto příznaky obvykle odezněly poté, co byla snížena dávka karbamazepinu.
K podobným příhodám docházelo i v rámci studie podávání oxkarbazepinu a lamotriginu zdravým
dospělým dobrovolníkům. Vliv snížení dávky ale nebyl zkoumán.

V literatuře existují zprávy o snížení hladin lamotriginu v případě současného podávání s
oxkarbazepinem. Nicméně v prospektivní studii u zdravých dospělých dobrovolníků, kteří užívali dávku
lamotriginu 200 mg/den a oxkarbazepinu 1 200 mg/den bylo prokázáno, že oxkarbazepin neovlivňuje
metabolismus lamotriginu a lamotrigin nemění metabolismus oxkarbazepinu. Proto by se u pacientů
léčených současně oxkarbazepinem měla používat doplňková léčba bez valproátu a bez induktorů
glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.2).

Ve studii na zdravých dobrovolnících nemělo podávání felbamátu (1200 mg dvakrát denně) současně s
lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) žádný zjevný klinicky relevantní vliv na
farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivní analýzy plazmatických hladin u pacientů léčených lamotriginem jak bez tak
se současnou terapií gabapentinem se zdá, že gabapentin nemění zjevnou clearance lamotriginu.

Možné interakce mezi levetiracetamem a lamotriginem byly posuzovány pomocí hodnocení koncentrací
obou přípravků v séru v rámci placebem kontrolovaných klinických studií. Tato data indikují, že
lamotrigin nemá vliv na farmakokinetiku levetiracetamu a že levetiracetam nemá vliv na
farmakokinetiku lamotriginu.

Rovnovážné plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly ovlivněny současným podáváním pregabalinu
(200 mg 3x denně). Mezi pregabalinem a lamotriginem neexistují žádné farmakokinetické interakce.

Topiramát nevedl ke změně plazmatických koncentrací lamotriginu. Podávání lamotriginu vedlo k 15%
vzestupu koncentrací topiramátu.


Ve studii s pacienty s epilepsií nemělo současné podávání zonisamidu (200 až 400 mg/den) a lamotriginu
(150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů žádný významný vliv na farmakokinetiku lamotriginu.

Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů
s parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lakosamidu (200, 400 nebo 600 mg / den).

V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studií sledujících
podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně generalizovanými tonicko-
klonickými záchvaty, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka perampanelu (12 mg/den) clearance
lamotriginu o méně než 10 %.

Přestože byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, kontrolované klinické
studie neprokázaly, že by lamotriginu ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně podávaných
antiepileptik. Důkazy z in vitro studií naznačují, že lamotriginu nevytěsňuje ostatní antiepileptika z
vazby na proteiny.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní látky

Farmakokinetika lithia po aplikaci 2 g bezvodého lithium glukonátu podávaného 2x denně po dobu dní 20 zdravým subjektům nebyla současným podáním lamotriginu 100 mg/den ovlivněna.

Opakované perorální podání bupropionu nemělo u 12 subjektů statisticky významný vliv na
farmakokinetiku lamotriginu po podání jednorázové dávky a mělo pouze malý vliv na zvýšení AUC
glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studii na zdravých dospělých dobrovolnících vedlo podání 15 mg olanzapinu k poklesu AUC a Cmax
lamotriginu v průměru o 24 % respektive o 20 %. Lamotrigin 200 mg neovlivnil farmakokinetiku
olanzapinu.

Opakované podání lamotriginu 400 mg nemělo u 14 zdravých dospělých dobrovolníků klinicky
významný vliv na farmakokinetiku risperidonu po podání jednorázové dávky 2 mg. Po současném
podání 2 mg risperidonu s lamotriginem si 12 ze 14 dobrovolníků stěžovalo na spavost. Spavost byla
hlášena pouze u 1 z 20 subjektů, kterým byl risperidone podáván samostatně a nevyskytla se při
samostatném podání lamotriginu.

Ve studii 18 dospělých pacientů s bipolární poruchou typu I, léčených zavedeným režimem lamotriginu
(100 až 400 mg/den), byly dávky aripiprazolu zvyšovány z 10 mg/den k cílové dávce 30 mg/den v
průběhu 7 dnů a léčba byla dále podávána jednou denně po dobu dalších 7 dnů. Bylo pozorováno
průměrné snížení Cmax a AUC lamotrigine o přibližně 10 %.

In vitro experimenty prokázaly, že tvorba primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, byla
ovlivněna jen minimálně současnou inkubací s amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem,
haloperidolem nebo lorazepamem. Tyto experimenty také naznačují, že vliv klozapinu, fluoxetinu,
phenelzinu, risperidonu, sertralinu nebo trazodonu na inhibici metabolismu lamotriginu je
nepravděpodobný. Navíc studie metabolismu bufuralolu na lidských jaterních mikrosomech naznačují,
že lamotrigin nesnižuje clearance léčivých látek, které jsou primárně eliminovány prostřednictvím
CYP2D6.


Interakce zahrnující hormonální antikoncepci

Vliv hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu

Ve studii na 16 dobrovolnicích vedlo podávání 30 μg ethinyloestradiolu/150 μg levonorgestrelu v
kombinovaném perorálním přípravku k přibližně dvojnásobnému zvýšení clearance lamotriginu, což
způsobilo průměrné zvýšení AUC a Cmax o 52 % respektive 39 %. Plazmatické hladiny lamotriginu se
zvyšovaly během týdne s inaktivní léčbou (včetně podávání antikoncepce bez aktivní látky).
Koncentrace před podáním dávky na konci týdenního období bez aktivní antikoncepce byly v průměru
dvojnásobně vyšší než při pokračující souběžné terapii (viz bod 4.4). Je pravděpodobné, že nebude třeba
nijak upravovat postup zvyšování dávky lamotriginu čistě kvůli používání hormonální antikoncepce. Ve
většině případů ale bude potřeba zvýšit nebo snížit udržovací dávku lamotriginu při zahájení nebo
ukončení podávání hormonální antikoncepce (viz bod 4.2).

Vliv lamotriginu na farmakokinetiku hormonální antikoncepce
Ve studii na 16 dobrovolnicích neměl lamotrigin v rovnovážné dávce 300 mg žádný účinek na
farmakokinetiku etinylestradiolové složky kombinované perorální hormonální antikoncepce. Bylo
pozorováno mírné zvýšení orální clearance levonorgestrelové složky, což vedlo v průměru k 19% až
12% poklesu AUC a Cmax levonorgestrelu. Měření sérového FSH, LH a estradiolu během studie
naznačilo určitý pokles suprese ovariální hormonální aktivity u některých žen, přestože měření sérového
progesteronu ukázalo, že ani u jedné z 16 pacientek nebyl nalezen hormonální průkaz ovulace. Dopad
mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změn v sérovém FSH a LH na ovariální aktivitu není známý
(viz bod 4.4). Vliv dávek lamotriginu přesahujících 300 mg/den nebyl studován a ani studie s jinými
hormonálními přípravky pro ženy nebyly prováděny.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Ve studii s 10 zdravými dospělými muži zvýšil rifampicin clearance a zkrátil biologický poločas
lamotriginu v důsledku indukce hepatálních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů
užívajících současně rifampicin by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz
bod 4.2).

Ve studii se zdravými dobrovolníky snížil lopinavir/ritonavir plazmatické koncentrace lamotriginu
přibližně na polovinu, pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů léčených současně i
lopinavirem/ritonavirem by se mělo postupovat podle příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících vedlo podávání atazanaviru/ritonaviru (300 mg/mg) po dobu 9 dnů ke snížení AUC a Cmax lamotriginu (jednorázová dávka 100 mg) v průměru o 32 %
respektive 6 %. U pacientů užívajících současně atazanavir/ritonavir by se mělo postupovat podle
příslušného léčebného režimu (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně) plazmatickou
AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.

Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoli však metabolit N(2)-glukuronid, je při
potenciálně klinicky významných koncentracích inhibitorem organického transportéru 2 (OCT2). Tato
data ukazují, že lamotrigin je inhibitor OCT2 s hodnotou IC50 53,8 μmol. Současné podávání lamotriginu
s léčivými přípravky vylučovanými ledvinami, které jsou substráty OCT2 (např. metformin, gabapentin

a vareniklin) může vést ke zvýšení plazmatických hladin těchto léčivých přípravků.

Klinický význam tohoto jevu není jasně definován, pacientům léčeným současně těmito léčivými
přípravky má být věnována patřičná pozornost.