MALARONE - souhrn údajů a příbalový leták

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického
léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.
Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Malarone paediatric, potahované tablety 62,5 mg/25 mg

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta přípravku Malarone Paediatric obsahuje:
atovaquonum 62,5 mg a proguanili hydrochloridum 25 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžové, kulaté bikonvexní tablety, na jedné straně vyraženo GX CG7.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Malarone Paediatric je fixní kombinace léčivých látek atovachonu a proguanil-hydrochloridu
se schizontocidním účinkem na krevní formy a taktéž s účinností proti jaterním formám Plasmodium
falciparum.
Přípravek je indikován:
k profylaxi malárie vyvolané Plasmodium falciparum u jedinců s tělesnou hmotností 11-40 kg;
k léčbě akutní nekomplikované malárie vyvolané Plasmodium falciparum u dětí s tělesnou hmotností
≥ 5 kg a < 11 kg.
Informace týkající se léčby akutní nekomplikované malárie vyvolané Plasmodium falciparum
u jedinců s tělesnou hmotností 11-40 kg najdete v souhrnu údajů o přípravku pro Malarone.
Malarone může být účinný proti P. falciparum rezistentním na jedno nebo více antimalarik. Proto
se Malarone zvláště doporučuje k profylaxi a léčbě infekce vyvolané P. falciparum v oblastech,
o nichž je známo, že je tento druh obvykle rezistentní na jedno nebo více jiných antimalarik, a také
k léčbě pacientů infikovaných P. falciparum v těchto oblastech.
Při léčbě je třeba vzít v úvahu oficiální pokyny a místní informace o výskytu rezistence
na antimalarika. Oficiální pokyny obvykle zahrnují doporučení Světové zdravotnické organizace
a orgánů ochrany veřejného zdraví.

4.2. Dávkování a způsob podání

Způsob podání
Denní dávka má být užívána současně s jídlem nebo mléčným nápojem (k zajištění maximální
absorpce), a to každý den přibližně ve stejnou denní dobu.
Jestliže pacient netoleruje potravu, může být přípravek Malarone Paediatric podán, avšak systémová
expozice atovachonu bude snížená. Pokud dojde v průběhu jedné hodiny po podání ke zvracení, má
být podána opakovaná dávka.
Tablety Malarone Paediatric je vhodné spolknout celé. Vzniknou-li potíže při dávkování malým
dětem, lze tablety rozdrtit a smíchat s potravou nebo mléčným nápojem těsně před podáním.
Dávkování
Dávkování pro profylaxi i léčbu akutní nekomplikované malárie vyvolané P.falciparum u dětí je
založeno na tělesné hmotnosti.
Profylaxe
Dávka u jedinců s tělesnou hmotností 11-40 kg

Dávka /den
Rozpětí tělesné
hmotnosti (kg)
Atovachon
(mg)
Proguanil
(mg)
Počet tablet
11-20 62,5 25 Jedna tableta přípravku Malarone Paediatric
21-30 125 50 Dvě tablety přípravku Malarone Paediatric
31-40 187,5 75 Tři tablety přípravku Malarone Paediatric
> 40 250 100 Jedinci >40 kg dostanou jednu tabletu
přípravku Malarone 250/100 mg denně
Viz SPC pro tablety Malarone 250/100 mg
Bezpečnost a účinnost přípravku Malarone Paediatric pro profylaxi malárie u dětí s tělesnou hmotností
nižší než 11 kg nebyly stanoveny.
Profylaktické podávání se má:
• zahájit 24 nebo 48 hodin před odjezdem do oblasti s endemickým výskytem malárie;
• pokračovat během celého pobytu,
• pokračovat ještě 7 dnů po návratu z této oblasti.
Bezpečnost a účinnost přípravku Malarone Paediatric byly u rezidentů (semi-imunních)
z endemických oblastí stanoveny ve studiích trvajících až 12 týdnů (viz bod 5.1).
U neimunních jedinců byla průměrná doba expozice v klinických studiích 27 dní.






Léčba
Dávkování u jedinců s tělesnou hmotností 5 -<11 kg
Dávka /den
Rozpětí tělesné
hmotnosti (kg)
Atovachon
(mg)
Proguanil
(mg)
Dávkovací režim
5-8 125 50 Dvě tablety přípravku Malarone Paediatric
denně po 3 po sobě jdoucí dny
9-10 187,5 75 Tři tablety přípravku Malarone Paediatric
denně po 3 po sobě jdoucí dny
≥ 11 Viz SPC přípravku Malarone 250/100 mg
Bezpečnost a účinnost přípravku Malarone Paediatric pro léčbu malárie u dětí s tělesnou hmotností
nižší než 5 kg nebyly stanoveny.
U jedinců s tělesnou hmotností 11 kg a více je první volbou léčby akutní nekomplikované malárie
vyvolané P. falciparum přípravek Malarone (250/100 mg). Doporučené dávkování v tomto rozpětí
tělesné hmotnosti viz SPC přípravku Malarone. Tablety Malarone jsou čtyřikrát silnější než tablety
Malarone Paediatric.
V případě, že nejsou dostupné tablety Malarone, lze použít tablety Malarone Paediatric.
Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater
U dětí s poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné studie. Z farmakokinetických studií u dospělých
však vyplývá, že u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava
dávkování. Ačkoliv u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly žádné studie prováděny, nejsou
pravděpodobně zapotřebí žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávkování (viz bod 5.2).
Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin
U dětí s poruchou funkce ledvin nejsou dostupné žádné studie. Z farmakokinetických studií
u dospělých však vyplývá, že u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není
nutná úprava dávkování. Vzhledem k nedostatku informací o vhodném dávkování je Malarone
kontraindikován k profylaxi malárie u dospělých a dětí s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu <30 ml/min; viz body 4.3 a 5.2).

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Profylaktická léčba malárie vyvolané P. falciparum u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 30 ml/min) je kontraindikována.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Osoby užívající přípravek Malarone Paediatric k profylaxi nebo léčbě malárie mají opakovaně užít
dávku, došlo-li v průběhu jedné hodiny po požití ke zvracení. V případě průjmu je možné pokračovat
v běžném dávkování. U jedinců s průjmem nebo zvracením může být snížena absorpce atovachonu. V
klinických studiích profylaxe malárie však u osob s průjmy nebo zvracením nebylo zaznamenáno
snížení účinnosti přípravku Malarone. Podobně jako u jiných antimalarik se doporučuje osobám
s průjmy nebo zvracením pokračovat v prevenci malárie užíváním osobních ochranných prostředků
(repelenty, ochranné sítě proti komárům).
U pacientů s akutní malárií, kteří mají průjem nebo zvracejí, má být zvážena alternativní léčba. Je-li
přípravek Malarone použit k léčbě těchto pacientů, má být pečlivě monitorována parazitemie
a klinické projevy pacienta.
Hodnocení přípravku Malarone v léčbě mozkové malárie nebo dalších závažných manifestací
komplikujících malárii jako hyperparazitemie, plicní edém nebo renální selhání nebylo prováděno.
U pacientů užívajících Malarone byly ojediněle hlášeny závažné alergické reakce (včetně
anafylaktické reakce). U pacientů, u kterých se alergické reakce (viz bod 4.8) vyskytnou, má být
podávání přípravku Malarone ihned ukončeno a má být zahájena odpovídající léčba.
Bylo prokázáno, že přípravek Malarone není účinný proti hypnozoitům Plasmodium vivax, protože k
relapsu onemocnění došlo obvykle v případech, kdy malárie vyvolaná P. vivax byla léčena pouze
samostatným přípravkem Malarone. U osob cestujících do oblastí s výrazným nebezpečím nákazy
malárie způsobenou P. vivax nebo P. ovale a také u pacientů, u kterých došlo k nákaze malárií
způsobenou jedním z těchto parazitů, je nutná případná léčba dalšími léčivy, která jsou účinná proti
hypnozoitům.
V případě opakované infekce vyvolané P. falciparum po léčbě přípravkem Malarone nebo při selhání
chemoprofylaxe přípravkem Malarone, mají být pacienti léčeni jiným krevním schizonticidem,
protože tyto případy mohou odpovídat rezistenci parazita.
U pacientů užívajících současně tetracykliny musí být parazitemie pečlivě monitorována (viz bod 4.5).
Je-li to možné, je nutno se vyhnout současnému podávání přípravku Malarone a látky efavirenz nebo
potencovaného inhibitoru proteázy (viz bod 4.5).
Současné podávání přípravku Malarone a rifampicinu nebo rifabutinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Současné podávání s metoklopramidem se nedoporučuje. Má být podáno jiné antiemetikum (viz bod
4.5).
Opatrnosti je třeba, když se zahajuje nebo ukončuje profylaxe nebo léčba malárie přípravkem
Malarone u pacientů kontinuálně léčených warfarinem a jinými antikoagulancii na bázi kumarinu (viz
bod 4.5).
Atovachon může zvýšit hladiny etoposidu a jeho metabolitů (viz bod 4.5).
U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu < 30 ml/min) se doporučuje, pokud je
to možné, použít k léčbě akutní malárie vyvolané P. falciparum jinou alternativní léčbu než léčbu
přípravkem Malarone (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Bezpečnost a účinnost podávání přípravku Malarone Paediatric v profylaxi malárie u dětí s tělesnou
hmotností nižší než 11 kg, nebo v léčbě malárie u dětí s tělesnou hmotností nižší než 5 kg nebyly
stanoveny.
Tablety Malarone Paediatric nejsou indikovány k léčbě akutní nekomplikované malárie vyvolané
P. falciparum u jedinců s tělesnou hmotností 11-40 kg. U těchto jedinců se mají užít tablety Malarone
(atovachon 250 mg/ proguanil-hydrochlorid 100 mg) (viz bod 4.2).
Tento lék obshauje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, je tedy téměř „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání rifampicinu nebo rifabutinu se nedoporučuje, jelikož vede k poklesu
plazmatických koncentrací atovachonu o přibližně 50 %, resp. 34 % (viz bod 4.4).
Současná léčba s metoklopramidem byla spojena s výrazným snížením (přibližně 50 %) plazmatické
koncentrace atovachonu (viz bod 4.4). Má být podána jiná antiemetická léčba.
Ačkoli některé děti dostávaly současně přípravek Malarone a metoklopramid v klinických studiích bez
průkazu snížené ochrany proti malárii, možnost klinicky závažné lékové interakce nelze vyloučit.
Bylo pozorováno snížení koncentrace atovachonu až o 75 % při podání s efavirenzem nebo
inhibitorem proteázy v posilovací dávce. Této kombinaci je třeba se vyhnout, kdykoliv je to možné
(viz bod 4.4).
Proguanil může zvýšit účinek warfarinu a příbuzných antikoagulancií na bázi kumarinu, což může vést
ke zvýšení rizika vzniku hemoragií. Mechanismus této možné lékové interakce nebyl zjištěn.
Opatrnosti je třeba, když se zahajuje nebo ukončuje profylaxe nebo léčba malárie kombinací
atovachon-proguanil u pacientů na kontinuální perorální léčbě antikoagulancii. V průběhu léčby
kombinací atovachon-proguanil nebo po ukončení léčby má být dávka perorálního antikoagulancia
přizpůsobena dle výsledku INR.
Současná léčba s tetracyklinem byla spojena se snížením plazmatické koncentrace atovachonu.
Souběžné podání atovachonu v dávkách 45 mg/kg/den dětem (n = 9) s akutní lymfoblastickou
leukemií v profylaxi PCP bylo spojeno se zvýšením plazmatických koncentrací (AUC) o medián 8,% (p = 0,055) u etoposidu a o 28,4 % (p = 0,031) u jeho metabolitu etoposid katecholu (ve srovnání se
souběžným podáním etoposidu a kotrimoxazolu). U pacientů, kteří jsou současně léčeni etoposidem,
je třeba opatrnosti (viz bod 4.4).
Proguanil je primárně metabolizován enzymem CYP2C19. Avšak potenciální farmakokinetické
interakce s jinými substráty, inhibitory (např. moklobemidem, fluvoxaminem), nebo induktory (např.
artemisinem, karbamazepinem) enzymu CYP2C19 nejsou známé (viz bod 5.2).

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost současného podávání atovachonu a proguanil-hydrochloridu těhotným ženám nebyla
stanovena a možné riziko není známo.
Studie reprodukční toxicity u zvířat neodhalily u této kombinace žádné teratogenní účinky. Jednotlivé
složky neměly vliv na průběh porodu nebo pre- a postnatální vývoj. V průběhu studie teratogenity u
gravidních králičích samic byly pozorovány známky toxicity u matek (viz bod 5.3). Podání přípravku

Malarone Paediatric v období těhotenství má být zvažováno jen tehdy, kdy předpokládaný prospěch
pro matku převáží možná rizika pro plod.
Účinek proguanilu je zprostředkován inhibicí dihydrofolátreduktázy v těle parazita. Neexistují žádné
klinické údaje naznačující, že by užívání doplňků s obsahem folátů snižovalo účinnost přípravku.
Ženy ve fertilním věku užívající doplňky s obsahem folátů k prevenci vzniku defektů nervového
systému u plodu mohou v užívání pokračovat i během léčby přípravkem Malarone Paediatric.
Kojení
V preklinických studiích na potkanech odpovídala koncentrace atovachonu v mléce 30 % koncentrací
naměřených v plazmě samic. Není známo, zda se atovachon vylučuje do lidského mateřského mléka.
Proguanil je v malém množství vylučován do mateřského mléka. V průběhu léčby přípravkem
Malarone Paediatric se nemá kojit.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po podání přípravku byl hlášen výskyt závrati. Pacienti mají být varováni, že v případě výskytu
závratí, nesmí řídit motorové vozidlo, obsluhovat stroje nebo vykonávat jinou činnost, která by mohla
ohrozit je nebo jiné osoby.

4.8. Nežádoucí účinky

V klinických studiích hodnotících přípravek Malarone Paediatric v profylaxi malárie dostávalo dětí nebo dospívajících s tělesnou hmotností 11 až ≤ 40 kg tablety Malarone Paediatric. Většina z nich
byli rezidenti z endemických oblastí a užívali Malarone Paediatric po dobu přibližně 12 týdnů. Ostatní
byli jedinci cestující do endemických oblastí a většinou užívali tablety Malarone Paediatric po dobu
2-4 týdnů.
Otevřené klinické studie zkoumající léčbu dětí s tělesnou hmotností ≥ 5 kg a <11 kg naznačily, že
profil bezpečnosti je podobný profilu u dětí s tělesnou hmotností mezi 11 kg a 40 kg a profilu u
dospělých.
Dlouhodobé údaje o bezpečnosti u dětí jsou omezené. Zejména nebyl studován dlouhodobý vliv
přípravku Malarone na růst, pubertu a celkový vývoj.
V klinických studiích přípravku Malarone v léčbě malárie byly nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky
bolest břicha, bolest hlavy, anorexie, nauzea, zvracení, průjem a kašel.
V klinických studiích hodnotících přípravek Malarone v profylaxi malárie byly nejčastěji hlášenými
nežádoucí účinky bolest hlavy, bolest břicha a průjem.
Následující tabulka uvádí souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny jako podezřelé (alespoň
možné) v souvislosti s léčbou kombinací atovachon-proguanil v rámci klinických studií, a spontánních
postmarketingových hlášení. Následující výčet je seřazen podle klasifikace četnosti výskytu: velmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); méně časté (≥ 1/1000 až <1/100) vzácné (≥ 1/10000 až
<1/1000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Není známoPoruchy krve
a lymfatického
anemie
neutropenie pancytopenie

systému
Poruchy
imunitního
systému
alergické
reakce
angioedémanafylaxe (viz
bod 4.4)
vaskulitidaPoruchy
metabolismu
a výživy
hyponatremieanorexie

zvýšení
hladin
amyláz
Psychiatrické
poruchy
abnormální
sny
deprese
úzkost halucinace

panické ataky
pláč
noční můry
psychotické
poruchy
Poruchy
nervového
systému
bolest
hlavy
nespavost
závratě
záchvaty
Srdeční poruchy palpitace tachykardie
Gastrointestinální
poruchy
nauzeazvracení
průjem
bolesti
břicha

stomatitida žaludeční
nevolnostulcerace v dutině
ústníPoruchy jater
a žlučových cest
zvýšení hladin
jaterních
enzymů hepatitida
cholestázaPoruchy kůže
a podkožní tkáně
pruritus
vyrážka
vypadávání
vlasů
kopřivka
Stevens-Johnsonův
syndrom
erythema
multiforme
puchýře
olupování kůže
reakce
fotosensitivity
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
horečka


Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
kašel



Četnost získaná z informací o atovachonu. Pacienti účastnící se klinických studií s
atovachonem obdrželi vyšší dávky a často měli komplikace spojené s pokročilou infekcí virem
lidské imunodeficience (HIV). Tyto příhody by mohly být pozorovány s nižší četností nebo
vůbec v klinických studiích s kombinací atovachon-proguanil.
Nežádoucí účinky získané z postmarketingových spontánních hlášení, jejichž četnost je proto
neznámá.
Nežádoucí účinky pozorované u proguanilu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

S předávkováním přípravku Malarone je nedostatek zkušeností k předpovědi následků nebo k navržení
specifické léčby. Avšak u hlášených případů předávkování atovachonem byly pozorované účinky v
souladu se známými nežádoucími účinky přípravku. Pokud dojde k předávkování, pacient má být
monitorován a léčen standardní podpůrnou léčbou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimalarikum,
ATC kód: P01BBMechanismus účinku
Léčivé látky obsažené v přípravku Malarone Paediatric, atovachon a proguanil-hydrochlorid, zasahují
dvěma odlišnými způsoby do biosyntézy pyrimidinů nezbytných pro replikaci nukleové kyseliny.
Mechanismus účinku atovachonu proti P. falciparum spočívá v inhibici mitochondriálního transportu
elektronů na úrovni komplexu cytochromu bc1, což vede ke zhroucení mitochondriální membrány.
Proguanil působí především prostřednictvím aktivního metabolitu cykloguanilu, který inhibuje enzym
dihydrofolátreduktázu, čímž je zabráněno syntéze deoxythymidilátu. Proguanil má též další
antimalarickou účinnost nezávislou na jeho metabolitu cykloguanilu. Proguanil, ale nikoliv
cykloguanil, je schopen zesilovat účinnost atovachonu na zhroucení mitochondriální membrány v těle
malarického parazita. Tímto druhým mechanismem účinku proguanil-hydrochloridu lze vysvětlit
synergické působení atovachonu a proguanilu při jejich podávání v kombinaci.
Mikrobiologické vlastnosti
Atovachon vykazuje účinnost proti Plasmodium spp. (in vitro IC50 proti P. falciparum 0,23 až
1,43 ng/ml).
Zkřížená rezistence mezi atovachonem a antimalariky z jiných skupin léčiv nebyla zjištěna u více než
30 izolátů P. falciparum, u nichž byla prokázána in vitro rezistence proti chlorochinu (41 % izolátů),
chininu (32 % izolátů), meflochin (29 % izolátů) a halofantrin (48 % izolátů).
IC50 primárního metabolitu proguanilu (cykloguanilu) proti různým kmenům P. falciparum in vitro je
až 20 ng/ml; in vitro byla pozorována i určitá aktivita proguanilu a dalšího metabolitu
4-chlorfenylbiguanidu, a to 600 až 3000 ng/ml).
V in vitro studiích s P. falciparum měla kombinace atovachonu a proguanilu synergický účinek. Tato
zvýšená účinnost oproti samostatným jednotlivým složkám byla prokázána v klinických studiích u
pacientů s normální i narušenou imunitou.
Klinická účinnost

Profylaxe
Účinnost u neimunních pediatrických cestovatelů nebyla stanovena přímo, ale lze ji odvodit
extrapolací výsledků bezpečnosti a účinnosti ze studií trvajících až 12 týdnů u pediatrických rezidentů
(semi-imunních) z endemických oblastí a z výsledků bezpečnosti a účinnosti jak u semi-imunních tak i
neimunních dospělých.
Údaje pro pediatrickou populaci jsou dostupné ze dvou studií, které primárně hodnotily bezpečnost
tablet Malarone Paediatric u (neimunních) cestovatelů do endemických oblastí. V těchto studiích byl
celkem 93 cestovatelům s tělesnou hmotností <40 kg podáván Malarone a dalším 93 jiný profylaktický
antimalarický režim (81 chlorochin / proguanil a 12 meflochin). Většina cestovatelů jela do Afriky a
průměrná délka pobytu byla mezi 2 a 3 týdny. U jedinců ve studii nebyly zaznamenány žádné případy
malárie.
Léčba
Otevřená randomizovaná studie s paralelním uspořádáním byla provedena v Gabunu u 200 dětí s
tělesnou hmotností ≥ 5 kg a < 11 kg s potvrzenou nekomplikovanou malárií vyvolanou P. falciparum.
Léčba byla prováděna buď tabletami Malarone Paediatric nebo suspenzí amodiachinu. V populaci
intent-to-treat (ITT) byl podíl vyléčení po 28 dnech ve skupině s přípravkem Malarone 87 % (jedinců). V populaci per-protokol (PP) byl podíl vyléčení po 28 dnech ve skupině s přípravkem
Malarone 95 % (87/92 jedinců). Podíl vyléčených podle parazitologie byl ve skupině s přípravkem
Malarone 88 % u ITT populace, resp. 95 % u PP populace.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

V doporučeném dávkování nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi atovachonem a
proguanilem. V profylaktických klinických studiích, kde byly dávky přípravku Malarone podány
dětem podle tělesné hmotnosti, jsou nejnižší hladiny atovachonu, proguanilu a cykloguanilu u dětí
obecně v rozmezí hodnot pozorovaných u dospělých (viz následující tabulka).
Nejnižší koncentrace atovachonu, proguanilu a cykloguanilu v plazmě [průměr  SD, (rozpětí)] během
profylaxe přípravkem Malarone u dětí* a dospělých
Denní dávka kombinace
atovachon – proguanil-HCI
[Skupina tělesné hmotnosti]
62,5 mg:25 mg
[11-20 kg]
125 mg:50 mg
[21-30 kg]
187,5 mg:75 mg
[31-40 kg]
250 mg:100 mg
Dospělí (>40 kg)
Atovachon (μg/ml)

Počet jedinců
2,2 + 1,1
(0,2-5,8)
n = 3,2 + 1,(0,2-10,9)
n = 4,1 + 1,(0,7-8,8)
n = 2,1 + 1,(0,1-5,7)
n = Proguanil (ng/ml)

Počet jedinců
12,3 + 14,(< 5,0-14,3)
n = 18,8 + 11,(< 5,0-87,0)
n = 26,8 +17,(5,1-55,9)
n = 26,8 + 14,(5,2-73,2)
n = Cykloguanil (ng/ml)
Počet jedinců
7,7 +7,(< 5,0-43,5)
n = 8,1 + 6,(< 5,0-44,1)
n = 8,7+7,(6,4-17,0)
n = 10,9 + 5,(5,0-37,8)
n = 95
* Souhrnné údaje ze dvou studií
Absorpce

Atovachon je vysoce lipofilní sloučenina s nízkou rozpustností ve vodě. Přestože nejsou dostupné
žádné údaje o biologické dostupnosti u zdravých jedinců, u pacientů infikovaných HIV je absolutní
biologická dostupnost jednotlivé dávky 750 mg atovachonu užité s jídlem 21 % (90 % CI:
17 %-27 %).
Při užívání atovachonu zároveň s tučným jídlem dochází ke zvýšení rychlosti a rozsahu absorpce;
AUC se zvyšuje dvakrát až třikrát a Cmax pětkrát ve srovnání s užitím na lačno. Doporučuje se, aby
pacienti užívali přípravek Malarone Paediatric zároveň s jídlem nebo mléčným nápojem (viz bod 4.2).
Proguanil-hydrochlorid je rychle a extenzivně absorbován, a to bez ohledu na příjem potravy.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem atovachonu a proguanilu je funkcí tělesné hmotnosti.
Atovachon se ve zvýšené míře váže na plazmatické bílkoviny (> 99 %). Ve studiích in vitro však
nedochází k vytěsnění dalších léčiv vysoce vázaných na plazmatické proteiny, a proto lze interakce
vyplývající z vytěsnění z této vazby považovat za nepravděpodobné.
Po perorálním podání je distribuční objem atovachonu a proguanilu přibližně 8,8 l/kg.
Proguanil je vázán na plazmatické bílkoviny ze 75 %. Po perorálním podání je distribuční objem
proguanilu u dospělých a dětí (> 5 kg) v rozsahu od 20 do 79 l/kg.
V lidské plazmě nebyla v přítomnosti jiné látky ovlivněna vazba ani atovachonu, ani proguanilu.
Biotransformace
Neexistuje žádný důkaz o tom, že by byl atovachon metabolizován. Většina látky (> 90 %) je
vylučována v nezměněné formě stolicí, pouze zanedbatelné množství látky je vylučováno močí.
Proguanil-hydrochlorid je částečně metabolizován, primárně cestou polymorfního cytochromu Pisoenzymu 2Cl9. Méně než 40 % je vyloučeno močí v nezměněné formě. Metabolity proguanil-
hydrochloridu, cykloguanil a 4-chlorfenylbiguanid, jsou také vylučovány močí.
Během podávání přípravku Malarone v doporučených dávkách nemá stav proguanilového
metabolismu vliv na léčbu nebo profylaxi malárie.
Eliminace
Eliminační poločas atovachonu u dětí je 1 až 2 dny.
Eliminační poločasy proguanilu a cykloguanilu jsou u dětí přibližně 12 až 15 hodin.
Po perorálním podání vzrůstá clearance atovachonu a proguanilu s rostoucí tělesnou hmotností a je o
téměř 70 % vyšší u 40kg jedinců ve srovnání se 20kg jedinci. Průměrná clearance se po perorálním
podání u pediatrických a dospělých pacientů s tělesnou hmotností 5 až 40 kg pohybuje od 0,5 do 6,l/h u atovachonu a od 8,7 do 64 l/h u proguanilu.
Farmakokinetika u poruchy funkce ledvin
U dětí s poruchou funkce ledvin nejsou žádné studie.
U dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou po perorálním podání
clearance a AUC atovachonu, proguanilu a cykloguanilu v rozmezí hodnot pozorovaných u pacientů s
normální funkcí ledvin.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin(< 30 ml/min/1,73 m2 jsou Cmax a AUC atovachonu
snížené o 64 %, resp. 54 %.
U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je eliminační poločas proguanilu (t1/2 39 hodin)
a cykloguanilu (t1/2 37 hodin) prodloužen, což při opakovaném podávání dávky může vést ke kumulaci
léčiva (viz body 4.2 a 4.4).
Farmakokinetika u poruchy funkce jater

U dětí s poruchou funkce jater nejsou žádné studie.
Při expozici atovachonu ve srovnání se zdravými jedinci nedochází u dospělých pacientů s mírnou až
středně těžkou poruchou funkce jater ke klinicky významným změnám.
U dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater dochází k 85 % zvýšení AUC
proguanilu, aniž by došlo ke změnám eliminačního poločasu, a dále dochází k 65 až 68 % snížení Cmax
a AUC cykloguanilu
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod
4.2).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podání
Nálezy zjištěné ve studiích toxicity po opakovaném podávání kombinace atovachon
proguanil-hydrochlorid souvisely jen s proguanilem v dávkách, které se výrazně nelišily od
očekávaných dávek klinických. Vzhledem k tomu, že proguanil je široce a bezpečně používán k léčbě
a profylaxi malárie v dávkách podobných dávce v kombinaci, lze tento nález považovat pro klinické
použití za málo relevantní.
Studie reprodukční toxicity
Ve studiích hodnotících vliv kombinovaného přípravku na potkany a králíky nebyl prokázán
teratogenní účinek. Nejsou dostupné údaje týkající se působení této kombinace na fertilitu nebo
prenatální a postnatální vývoj, ale studie s jednotlivými složkami přípravku Malarone Paediatric
neprokázaly účinek na tyto parametry. Studie teratogenity u králíků, kterým byl podáván
kombinovaný přípravek, ukázaly nevysvětlitelnou toxicitu u matek pozorovanou po systémové
expozici obdobné expozici v klinických studiích na lidech.
Mutagenita
V širokém rozpětí studií hodnotících mutagenitu jednotlivých látek nebyly prokázány mutagenní
vlastnosti atovachonu ani proguanilu.

Studie hodnotící mutagenní vlastnosti obou látek podaných současně nebyly prováděny.

Cykloguanil, aktivní metabolit proguanilu, byl rovněž negativní v Amesově testu, ale byl pozitivní v
testu "myšího lymfomu" a v testu "myšího mikronukleu". Tyto pozitivní účinky cykloguanilu
(antagonisty dihydrofolátu) byly významně sníženy nebo zrušeny při suplementaci kyseliny listové.
Kancerogenita
Studie hodnotící onkogenicitu samotného atovachonu u myší prokázaly zvýšenou incidenci
hepatocelulárního adenomu a karcinomu. U potkanů nebyly podobné nálezy pozorovány a testy
mutagenity byly negativní. Tyto nálezy se zdají být následkem vrozené citlivosti myší na atovachon a
jsou pokládané za irelevantní v klinických situacích.
Studie onkogenicity samotného proguanilu neprokázaly kancerogenitu u potkanů a myší.
Studie onkogenicity proguanilu v kombinaci s atovachonem nebyly prováděny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Poloxamer Mikrokrystalická celulosa
Částečně substituovaná hyprolosa
Povidon KSodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý EČervený oxid železitý EMakrogol Polyethylenglykol 6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
let.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5. Druh obalu a obsah balení
PVC-hliníkový/papírový blistr zabezpečený proti otevření dětmi obsahující 12 tablet.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glaxo Wellcome UK Ltd
trading as GlaxoSmithKline UK,
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO


PL 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum registrace přípravku: 15.7.Datum prodloužení registrace: 13.7.10. DATUM REVIZE TEXTU
21. prosince