Malarone Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

V doporučeném dávkování nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi atovachonem a
proguanilem. V profylaktických klinických studiích, kde byly dávky přípravku Malarone podány
dětem podle tělesné hmotnosti, jsou nejnižší hladiny atovachonu, proguanilu a cykloguanilu u dětí
obecně v rozmezí hodnot pozorovaných u dospělých (viz následující tabulka).
Nejnižší koncentrace atovachonu, proguanilu a cykloguanilu v plazmě [průměr  SD, (rozpětí)] během
profylaxe přípravkem Malarone u dětí* a dospělých
Denní dávka kombinace
atovachon – proguanil-HCI
[Skupina tělesné hmotnosti]
62,5 mg:25 mg
[11-20 kg]
125 mg:50 mg
[21-30 kg]
187,5 mg:75 mg
[31-40 kg]
250 mg:100 mg
Dospělí (>40 kg)
Atovachon (μg/ml)

Počet jedinců
2,2 + 1,1
(0,2-5,8)
n = 3,2 + 1,(0,2-10,9)
n = 4,1 + 1,(0,7-8,8)
n = 2,1 + 1,(0,1-5,7)
n = Proguanil (ng/ml)

Počet jedinců
12,3 + 14,(< 5,0-14,3)
n = 18,8 + 11,(< 5,0-87,0)
n = 26,8 +17,(5,1-55,9)
n = 26,8 + 14,(5,2-73,2)
n = Cykloguanil (ng/ml)
Počet jedinců
7,7 +7,(< 5,0-43,5)
n = 8,1 + 6,(< 5,0-44,1)
n = 8,7+7,(6,4-17,0)
n = 10,9 + 5,(5,0-37,8)
n = 95
* Souhrnné údaje ze dvou studií
Absorpce

Atovachon je vysoce lipofilní sloučenina s nízkou rozpustností ve vodě. Přestože nejsou dostupné
žádné údaje o biologické dostupnosti u zdravých jedinců, u pacientů infikovaných HIV je absolutní
biologická dostupnost jednotlivé dávky 750 mg atovachonu užité s jídlem 21 % (90 % CI:
17 %-27 %).
Při užívání atovachonu zároveň s tučným jídlem dochází ke zvýšení rychlosti a rozsahu absorpce;
AUC se zvyšuje dvakrát až třikrát a Cmax pětkrát ve srovnání s užitím na lačno. Doporučuje se, aby
pacienti užívali přípravek Malarone Paediatric zároveň s jídlem nebo mléčným nápojem (viz bod 4.2).
Proguanil-hydrochlorid je rychle a extenzivně absorbován, a to bez ohledu na příjem potravy.
Distribuce
Zdánlivý distribuční objem atovachonu a proguanilu je funkcí tělesné hmotnosti.
Atovachon se ve zvýšené míře váže na plazmatické bílkoviny (> 99 %). Ve studiích in vitro však
nedochází k vytěsnění dalších léčiv vysoce vázaných na plazmatické proteiny, a proto lze interakce
vyplývající z vytěsnění z této vazby považovat za nepravděpodobné.
Po perorálním podání je distribuční objem atovachonu a proguanilu přibližně 8,8 l/kg.
Proguanil je vázán na plazmatické bílkoviny ze 75 %. Po perorálním podání je distribuční objem
proguanilu u dospělých a dětí (> 5 kg) v rozsahu od 20 do 79 l/kg.
V lidské plazmě nebyla v přítomnosti jiné látky ovlivněna vazba ani atovachonu, ani proguanilu.
Biotransformace
Neexistuje žádný důkaz o tom, že by byl atovachon metabolizován. Většina látky (> 90 %) je
vylučována v nezměněné formě stolicí, pouze zanedbatelné množství látky je vylučováno močí.
Proguanil-hydrochlorid je částečně metabolizován, primárně cestou polymorfního cytochromu Pisoenzymu 2Cl9. Méně než 40 % je vyloučeno močí v nezměněné formě. Metabolity proguanil-
hydrochloridu, cykloguanil a 4-chlorfenylbiguanid, jsou také vylučovány močí.
Během podávání přípravku Malarone v doporučených dávkách nemá stav proguanilového
metabolismu vliv na léčbu nebo profylaxi malárie.
Eliminace
Eliminační poločas atovachonu u dětí je 1 až 2 dny.
Eliminační poločasy proguanilu a cykloguanilu jsou u dětí přibližně 12 až 15 hodin.
Po perorálním podání vzrůstá clearance atovachonu a proguanilu s rostoucí tělesnou hmotností a je o
téměř 70 % vyšší u 40kg jedinců ve srovnání se 20kg jedinci. Průměrná clearance se po perorálním
podání u pediatrických a dospělých pacientů s tělesnou hmotností 5 až 40 kg pohybuje od 0,5 do 6,l/h u atovachonu a od 8,7 do 64 l/h u proguanilu.
Farmakokinetika u poruchy funkce ledvin
U dětí s poruchou funkce ledvin nejsou žádné studie.
U dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou po perorálním podání
clearance a AUC atovachonu, proguanilu a cykloguanilu v rozmezí hodnot pozorovaných u pacientů s
normální funkcí ledvin.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin(< 30 ml/min/1,73 m2 jsou Cmax a AUC atovachonu
snížené o 64 %, resp. 54 %.
U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je eliminační poločas proguanilu (t1/2 39 hodin)
a cykloguanilu (t1/2 37 hodin) prodloužen, což při opakovaném podávání dávky může vést ke kumulaci
léčiva (viz body 4.2 a 4.4).
Farmakokinetika u poruchy funkce jater

U dětí s poruchou funkce jater nejsou žádné studie.
Při expozici atovachonu ve srovnání se zdravými jedinci nedochází u dospělých pacientů s mírnou až
středně těžkou poruchou funkce jater ke klinicky významným změnám.
U dospělých pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater dochází k 85 % zvýšení AUC
proguanilu, aniž by došlo ke změnám eliminačního poločasu, a dále dochází k 65 až 68 % snížení Cmax
a AUC cykloguanilu
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod
4.2).