Malarone Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimalarikum,
ATC kód: P01BBMechanismus účinku
Léčivé látky obsažené v přípravku Malarone Paediatric, atovachon a proguanil-hydrochlorid, zasahují
dvěma odlišnými způsoby do biosyntézy pyrimidinů nezbytných pro replikaci nukleové kyseliny.
Mechanismus účinku atovachonu proti P. falciparum spočívá v inhibici mitochondriálního transportu
elektronů na úrovni komplexu cytochromu bc1, což vede ke zhroucení mitochondriální membrány.
Proguanil působí především prostřednictvím aktivního metabolitu cykloguanilu, který inhibuje enzym
dihydrofolátreduktázu, čímž je zabráněno syntéze deoxythymidilátu. Proguanil má též další
antimalarickou účinnost nezávislou na jeho metabolitu cykloguanilu. Proguanil, ale nikoliv
cykloguanil, je schopen zesilovat účinnost atovachonu na zhroucení mitochondriální membrány v těle
malarického parazita. Tímto druhým mechanismem účinku proguanil-hydrochloridu lze vysvětlit
synergické působení atovachonu a proguanilu při jejich podávání v kombinaci.
Mikrobiologické vlastnosti
Atovachon vykazuje účinnost proti Plasmodium spp. (in vitro IC50 proti P. falciparum 0,23 až
1,43 ng/ml).
Zkřížená rezistence mezi atovachonem a antimalariky z jiných skupin léčiv nebyla zjištěna u více než
30 izolátů P. falciparum, u nichž byla prokázána in vitro rezistence proti chlorochinu (41 % izolátů),
chininu (32 % izolátů), meflochin (29 % izolátů) a halofantrin (48 % izolátů).
IC50 primárního metabolitu proguanilu (cykloguanilu) proti různým kmenům P. falciparum in vitro je
až 20 ng/ml; in vitro byla pozorována i určitá aktivita proguanilu a dalšího metabolitu
4-chlorfenylbiguanidu, a to 600 až 3000 ng/ml).
V in vitro studiích s P. falciparum měla kombinace atovachonu a proguanilu synergický účinek. Tato
zvýšená účinnost oproti samostatným jednotlivým složkám byla prokázána v klinických studiích u
pacientů s normální i narušenou imunitou.
Klinická účinnost

Profylaxe
Účinnost u neimunních pediatrických cestovatelů nebyla stanovena přímo, ale lze ji odvodit
extrapolací výsledků bezpečnosti a účinnosti ze studií trvajících až 12 týdnů u pediatrických rezidentů
(semi-imunních) z endemických oblastí a z výsledků bezpečnosti a účinnosti jak u semi-imunních tak i
neimunních dospělých.
Údaje pro pediatrickou populaci jsou dostupné ze dvou studií, které primárně hodnotily bezpečnost
tablet Malarone Paediatric u (neimunních) cestovatelů do endemických oblastí. V těchto studiích byl
celkem 93 cestovatelům s tělesnou hmotností <40 kg podáván Malarone a dalším 93 jiný profylaktický
antimalarický režim (81 chlorochin / proguanil a 12 meflochin). Většina cestovatelů jela do Afriky a
průměrná délka pobytu byla mezi 2 a 3 týdny. U jedinců ve studii nebyly zaznamenány žádné případy
malárie.
Léčba
Otevřená randomizovaná studie s paralelním uspořádáním byla provedena v Gabunu u 200 dětí s
tělesnou hmotností ≥ 5 kg a < 11 kg s potvrzenou nekomplikovanou malárií vyvolanou P. falciparum.
Léčba byla prováděna buď tabletami Malarone Paediatric nebo suspenzí amodiachinu. V populaci
intent-to-treat (ITT) byl podíl vyléčení po 28 dnech ve skupině s přípravkem Malarone 87 % (jedinců). V populaci per-protokol (PP) byl podíl vyléčení po 28 dnech ve skupině s přípravkem
Malarone 95 % (87/92 jedinců). Podíl vyléčených podle parazitologie byl ve skupině s přípravkem
Malarone 88 % u ITT populace, resp. 95 % u PP populace.