MONTELUKAST MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls208677/2019
a sukls185384/2019 a sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Montelukast Mylan 10 mg potahované tablety
montelukastum natricum

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje montelukastum 10 mg ve formě montelukastum natricum.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,003 mg oranžové žluti (E110).
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Modrá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými okraji, označená „MO“ nad „10“ na jedné
straně a „M“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Montelukast Mylan je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba pacientů s lehkým až
středně závažným perzistujícím astmatem, jejichž stav nelze dostatečně upravit inhalačními
kortikosteroidy a u nichž krátkodobě působící a „podle potřeby“ podávaní beta-agonisté neposkytují
dostatečnou klinickou úpravu astmatu. Pacientům, u nichž je montelukast indikován k léčbě astmatu,
může montelukast rovněž zmírnit příznaky sezónní alergické rýmy.

Přípravek Montelukast Mylan je rovněž indikován k profylaxi astmatu, kde je převládající složkou
bronchokonstrikce indukovaná tělesnou námahou.

Přípravek Montelukast Mylan je indikovaný k léčbě dospělých a dospívajících od 15 let věku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka pro dospělé a dospívající od 15 let věku s astmatem nebo s astmatem a současnou
sezónní alergickou rýmou je jedna 10 mg tableta denně užitá večer.

Montelukast se nemá užívat s jinými přípravky obsahujícími stejnou účinnou látku, tj. montelukast.

Obecná doporučení:
Terapeutické účinky montelukastu na parametry zvládání astmatu se objeví během jednoho dne.
Pacienty je nutno poučit, aby v užívání montelukastu pokračovali, i pokud bude jejich astma upraveno,
stejně jako v obdobích jeho zhoršení.

U starších pacientů, u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s mírnou až středně závažnou
poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. O pacientech se závažnou poruchou funkce jater
nejsou k dispozici žádné údaje. Dávkování je stejné u pacientů obojího pohlaví.

Pediatrická populace

Nepodávejte přípravek Montelukast Mylan 10 mg, potahované tablety dětem mladším 15 let.
Bezpečnost a účinnost tablet montelukastu u dětí mladších 15 let nebyla dosud stanovena. Pro léčbu
těchto věkových skupin jsou k dispozici jiné lékové formy a síly léčivé látky montelukastu. K léčbě
pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku a od 6 do 14 let věku lze použít žvýkací tablety přípravku
Montelukast Mylan 4 mg respektive 5 mg. Pro pediatrické pacienty od 6 měsíců do 5 let věku mohou
být k dispozici granule v síle 4 mg.

Léčba přípravkem Montelukast Mylan ve vztahu k jiným antiastmatikům:
Pokud se léčba přípravkem Montelukast Mylan používá jako doplněk léčby inhalačními
kortikosteroidy, nesmí být přípravek Montelukast Mylan náhle plně nahrazen inhalačními
kortikosteroidy (viz bod 4.4).

Způsob podání
Perorální podání.

Montelukast lze užívat s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění
Pacienty je třeba upozornit, aby nikdy neužívali perorální montelukast k léčení akutního astmatického
záchvatu a aby měli pro tento případ připravenou obvyklou vhodnou záchrannou léčbu. Pokud se
objeví akutní záchvat, měli by použít krátkodobě působící inhalační beta-agonisty. Pacienti by měli co
nejdříve vyhledat lékaře, pokud potřebují více inhalací krátkodobě působícího inhalačního beta-
agonisty než obvykle.

Montelukast nemá být použit k rychlé náhradě inhalačních nebo perorálních kortikosteroidů.

Nejsou k dispozici žádné údaje prokazující, že lze při současném podávání montelukastu snížit dávku
perorálních kortikosteroidů.

Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky včetně montelukastu objevit
systémová eozinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými
s Churgovým-Straussové syndromem, což je stav často léčený systémovými kortikosteroidy.
Tyto případy byly někdy spojovány se snížením nebo vysazením léčby perorálními kortikosteroidy.
Přestože nebyla prokázána příčinná souvislost s antagonisty leukotrienového receptoru, musí si být
lékaři u svých pacientů vědom rizika rozvoje eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních
symptomů, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou,
musí být znovu vyšetřeni a jejich léčebné režimy přehodnoceny.

Léčba montelukastem nezbavuje pacienty s astmatem provokovaným kyselinou acetylsalicylovou
nutnosti vyvarovat se užívání přípravků s kyselinou acetylsalicylovou nebo jiných nesteroidních
protizánětlivých léčivých přípravků.

U dospělých, dospívajících a dětí, kteří užívali montelukast byly hlášeny neuropsychiatrické reakce
(viz bod 4.8). Pacienti a lékaři mají dávat pozor na neuropsychiatrické reakce. Pacienti a/nebo
ošetřující osoby mají být poučeni, aby v případě výskytu těchto změn informovali lékaře. Pokud se
takové případy vyskytnou, lékaři by měli pečlivě zvážit rizika a přínosy pokračování v léčbě
přípravkem Montelukast Mylan.

Přípravek Montelukast Mylan obsahuje oranžovou žluť (E110), která může způsobit alergické reakce.
Tento léčivý přípravek obsahuje méňě než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat s jinými terapiemi rutinně používanými při profylaxi a chronické léčbě
astmatu. Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu klinicky
významné účinky na farmakokinetiku následujících léčiv: theofylin, prednison, prednisolon, perorální
kontraceptiva (ethinylestradiol/norethisteron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u subjektů, kterým byl
současně podáván fenobarbital, snížena přibližně o 40 %. Protože montelukast je metabolizován
prostřednictvím CYP 3A4, 2C8 and 2C9, je nutná obezřetnost, zvláště u dětí, při současném podávání
s induktory CYP 3A4, 2C8 and 2C9,jako jsou fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

Studie in vitro prokázaly, že montelukast je silným inhibitorem CYP 2C8. Výsledky klinické studie,
která se zabývala interakcí montelukastu a rosiglitazonu (zkušební substrát reprezentující léčivé
přípravky primárně metabolizované CYP 2C8) však ukázaly, že montelukast neinhibuje CYP 2Cin vivo. Proto se nepředpokládá, že by montelukast výrazně měnil metabolismus léčivých přípravků
metabolizovaných tímto enzymem (např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu).

In vitro studie ukázaly, že montelukast je substrátem pro CYP 2C8, a do menší míry také 2C9 a 3A4.
V klinických studiích lékových interakcí zahrnujících montelukast a gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 a
jak 2C9) zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4krát. Není nutná žádná rutinní
úprava dávkování montelukastu při současném podávání s gemfibrozilem nebo jinými silnými
inhibitory CYP 2C8, ale lékař si musí být vědomi možnosti zvýšení výskytu nežádoucích účinků.

Na základě in vitro údajů se klinicky významné lékové interakce s méně silnými inhibitory CYP 2C(např. trimethoprim) nepředpokládají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným
inhibitorem CYP3A4, nevedlo k žádnému významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech nenaznačují, že by montelukast mohl mít negativní vliv na průběh těhotenství nebo
na embryonální a fetální vývoj.

Omezené údaje dostupné v databázích těhotenství nenaznačují příčinnou souvislost mezi podáváním
montelukastu a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny v rámci globálního
postmarketingového sledování.

V těhotenství se má přípravek Montelukast Mylan podávávat jen v nezbytně nutných případech.

Kojení
Studie na potkanech ukázaly, že je montelukast vylučován do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se
montelukast/jeho metabolity u lidí vylučují do mateřského mléka.

Během kojení se má přípravek Montelukast Mylan podávat jen v nezbytně nutných případech.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Montelukast nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat
stroje. Nicméně někteří pacienti hlásili ospalost nebo závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Montelukast byl hodnocen v klinických studiích následujícím způsobem:

• 10mg potahované tablety přibližně u 4 000 dospělých a dospívající astmatických pacientů od
15 let věku.
• 10mg potahované tablety přibližně u 400 dospělých a dospívajících astmatických pacientů se
sezónní alergickou rýmou od 15 let věku.
• 5mg žvýkací tablety přibližně u 1750 pediatrických astmatických pacientů od 6 do 14 let.

Následující nežádoucí účinky související s podáváním léčiva byly u astmatických pacientů léčených
montelukastem v klinických studiích hlášeny často (> 1/100, < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů
léčených placebem:

Třídy orgánových systémů Dospělí pacienti ve
věku 15 let a starší
(dvě 12týdenní
studie; n = 795)
Pediatričtí pacienti ve věku až 14 let (jedna 8týdenní
studie; n=201) (dvě 56týdenní
studie; n= 615)
Poruchy nervového systému bolest hlavy bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy bolest břicha

Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu dospělých pacientů v rámci klinických studií trvajících u
dospělých až 2 roky u dospělých a až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let, se
bezpečnostní profil nezměnil.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a
pod specifickým názvem odpovídající kategorie v následující tabulce. Frekvence výskytu byla
odhadnuta na základě relevantních klinických studií.

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost výskytu*
Infekce a infestace infekce horních cest dýchacích 1 Velmi časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
zvýšená tendence ke krvácení Vzácné
trombocytopenie

Velmi vzácné
Poruchy imunitního systému hypersenzitivní reakce včetně
anafylaxe
Méně časté
eozinofilní infiltrace jater Velmi vzácné
Psychiatrické poruchy neobvyklé sny včetně nočních můr,
nespavost, náměsíčnost, úzkost,
agitovanost včetně agresivního
nebo násilného chování, deprese,
psychomotorická hyperaktivita
(zahrnující podrážděnost, neklid,
tremor§)
Méně časté
porucha v pozornosti, poruchy
paměti, tik
Vzácné
halucinace, dezorientace,
sebevražedné myšlenky a chování
(sebevražedné sklony), obsedantně-
kompulzivní příznaky, dysfemie
Velmi vzácné
Poruchy nervového systému závrať, ospalost,
parestézie/hypestézie, záchvaty
křečí

Méně časté
Srdeční poruchy palpitace Vzácné
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
krvácení z nosu

Méně časté
Churga-Straussové syndrom (CSS)
(viz bod 4.4)
pulmonální eozinofilie
Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy průjem2, nevolnost2, zvracení2 Časté
sucho v ústech, dyspepsie Méně časté
Poruchy jater a žlučových
cest
zvýšené hladiny sérových
transamináz (ALT, AST)
Časté
hepatitida (včetně cholestatické,
hepatocelulární a smíšené postižení
jater)

Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
vyrážka2 Časté
tvorba modřin, kopřivka, svědění Méně časté
angioedém Vzácné
erythema nodosum, erythema
multiforme
Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
artralgie, myalgie, včetně
svalových křečí

Méně časté
Poruchy ledvin a močových
cest
enuréza u dětí Méně časté
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
pyrexie2 Časté
astenie/únava, malátnost, edém Méně časté

* Četnost výskytu na základě incidence v databázi klinických studií: Velmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <000), velmi vzácné (<1/10 000).

Tento nežádoucí účinek, uváděný jako velmi časté u pacientů, kteří užívali montelukast,
byl také hlášen jako velmi častý u pacientů, kteří dostávali v klinických studiích placebo.

Tento nežádoucí účinek, hlášen jako častý u pacientů, kteří užívali montelukast, byl také
hlášen jako častý u pacientů, kteří dostávali v klinických studiích placebo.

§ Kategorie četnosti: vzácné

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů v
dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách do 900 mg/den po dobu přibližně
jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích příhod.

Po uvedení přípravku na trh a v klinických studiích se objevily zprávy o akutním předávkování
montelukastem. Tyto zahrnovaly hlášení od dospělých a dětí, kterým byla podána dávka až 1 000 mg
(přibližně 61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu
s bezpečnostním profilem u dospělých a dětských pacientů. Ve většině zaznamenaných případů
předávkování nebyly žádné nežádoucí účinky.

Příznaky předávkování
Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu
a zahrnovaly bolest břicha, spavost, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Léčba předávkování
Neexistují žádné specifické informace o léčbě předávkování montelukastem. Není známo, zda je
montelukast možné eliminovat peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonista leukotrienových receptorů, ATC kód: R03DC03.

Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4 a LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy uvolňované různými
buňkami, včetně žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na
cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory. CysLT receptory typu 1 se nacházejí v dýchacích cestách
člověka (včetně buněk hladké svaloviny dýchacích cest a makrofágů) a na jiných prozánětlivých
buňkách (včetně eosinofilů a určitých kmenových buněk kostní dřeně). CysLT receptory jsou
spojovány s patofyziologií astmatu a alergické rinitidy. Při astmatu se leukotrieny podílejí na vyvolání
bronchokonstrikce a ovlivňují sekreci hlenu, vaskulární permeabilitu a zmnožení eozinofilů. Při
alergické rýmě se po expozici alergenu CysLT uvolňují z nosní sliznice během reakce jak časné, tak
i pozdní fáze, a jsou spojovány s rozvojem symptomů alergické rýmy. Bylo zjištěno, že intranazální
expozice CysLT zvyšuje odpor v nosní části dýchacích cest a zhoršuje příznaky neprůchodnosti nosu.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je sloučenina účinná po perorálním podání, která se váže s vysokou afinitou a selektivitou
na receptor CysLT1. V klinických studiích montelukast inhiboval bronchokonstrikci vyvolanou
inhalací LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. K bronchodilataci došlo během 2 hodin od perorálního
podání. Bronchodilatační efekt beta-agonistů posiloval účinek vyvolaný montelukastem.
Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní bronchokonstrikci vyvolanou antigenním
podnětem. Montelukast v porovnání s placebem snižoval množství eozinofilů v periferní krvi
u dospělých a dětí. Ve zvláštní studii léčba montelukastem významně snížila množství eozinofilů
v dýchacích cestách (měřeno ve sputu) a v periferní krvi při zlepšení klinické kontroly astmatu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích u dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně významně zlepšil v porovnání
s placebem ranní FEV1 (změna od výchozích hodnot 10,4% oproti 2,7%), dopolední maximální
exspirační průtokovou rychlost – PEFR (změna od výchozích hodnot 24,5 l/min oproti 3,3 l/min)
a významně snížil celkovou spotřebu beta-agonistů (změna od výchozích hodnot -26,1% oproti -
4,6%). Zlepšení v pacienty udávaném hodnocení denních a nočních astmatických příznaků bylo
významně lepší než u placeba.

Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu zvýšit klinický účinek inhalačních
kortikosteroidů (změna v % od výchozích hodnot u inhalačního beklometazonu a montelukastu
v porovnání s beklometazonem, co se týče FEV1: 5,43% oproti 1,04%, užití beta-agonistů -8,70%
oproti 2,64%). Ve srovnání s inhalačním beklometazonem (200 μg dvakrát denně s použitím spaceru)
prokázal montelukast rychlejší počáteční odezvu, ačkoli během 12týdenní studie vykázal
beklometazon v průměru vyšší terapeutický efekt (změna v % oproti výchozím hodnotám u
montelukastu v porovnání s beklometazonem, co se týče FEV1: 7,49% oproti 13,3%, užití beta-
agonistů -28,28% oproti -43,89%). U vysokého procenta pacientů léčených montelukastem však byla
dosažena podobná klinická odezva jako u beklometazonu (tj. 50% pacientů léčených beklometazonem
dosáhlo 11% nebo vyššího zlepšení FEV1 v porovnání s výchozími hodnotami, přičemž přibližně 42%
pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odezvy).

U dospělých pacientů ve věku 15 a více let s astmatem a současně se sezónní alergickou rýmou byla
provedena klinická studie, která hodnotila účinek montelukastu při symptomatické léčbě sezónní
alergické rýmy. V této studii montelukast podávaný jednou denně v dávce 10 mg prokázal statisticky
významné zlepšení skóre denních symptomů rýmy v porovnání s placebem. Skóre denních symptomů
rýmy je průměrem skóre denních nosních symptomů (ucpání nosu, výtok z nosu, svědění v nose
a kýchání) a skóre nočních symptomů rýmy (ucpání nosu při probuzení, potíže s usínáním
a probouzení se v noci). Celkového hodnocení alergické rýmy pacienty a lékaři se v porovnání
s placebem signifikantně zlepšilo. Hodnocení antiastmatické účinnosti nebylo primárním cílem této
studie.

V 8týdenní studii u pediatrických pacientů od 6 do 14 let byl podáván montelukast 5 mg jednou denně,
v porovnání s placebem se významně zlepšily respirační funkce (FEV1 8,71 % oproti 4,16 % změny
výchozích hodnot; AM PEFR 27,9 l/min oproti 17,8 l/min změna oproti výchozímu stavu) a snížení
"podle potřeby" použití β-agonistů (-11,7 % vs. + 8,2 % změna oproti výchozímu stavu).

Signifikantní snížení námahou indukované bronchokonstrikce (EIB) bylo prokázáno v 12-týdenní
studii u dospělých (maximální pokles FEV1 22,33% u montelukastu oproti 32,40% u placeba, doba
nutná k návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5% byla 44,22 minut u montelukastu
oproti 60,64 minutám u placeba). Tento účinek se neměnil během celých 12 týdnů trvání studie.
Redukce EIB byla rovněž prokázána v krátkodobé studii u dětských pacientů (maximální pokles FEV18,27% u montelukastu oproti 26,11% u placeba, doba nutná k návratu k výchozím hodnotám FEVs odchylkou do 5% byla 17,76 minut u montelukastu oproti 27,98 minutám u placeba). V obou
studiích byl účinek prokázán na konci dávkovacího intervalu s dávkováním jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současné podávání inhalačních nebo
perorálních kortikosteroidů s montelukastem signifikantně zlepšilo kontrolu astmatu v porovnání
s placebem (FEV1 - změna v porovnání s výchozími hodnotami 8,55% u montelukastu oproti -1,74% u
placeba a snížení celkové potřeby β-agonistů -27,78% u montelukastu oproti 2,09% u placeba
v porovnání s výchozími hodnotami).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Po podání potahovaných tablet s obsahem
10 mg léčivé látky bylo u dospělých nalačno dosaženo průměrné maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) za 3 hodiny (Tmax) po podání. Průměrná biologická dostupnost po perorálním podání je 64 %.
Obvyklá potrava biologickou dostupnost po perorálním podání a Cmax neovlivňuje. Bezpečnost
a účinnost byly prokázány v klinických studiích, ve kterých se podávaly 10 mg potahované tablety bez
ohledu na dobu požití jídla.
V případě 5mg žvýkacích tablet se u dospělých nalačno Cmax dosáhne 2 hodiny po podání. Střední
hodnota perorální biologické dostupnosti je 73 %, přičemž běžné jídlo ji sníží na 63 %.

Distribuce
Montelukast je vázán z více než 99 % na plazmatické bílkoviny. Distribuční objem montelukastu se za
ustáleného stavu pohybuje v rozsahu od 8 do 11 litrů. Studie na potkanech s radioaktivně značeným
montelukastem prokázaly, že látka přechází jen minimálně přes hematoencefalickou bariéru. Po
24 hodinách po podání byla i v ostatních tkáních koncentrace radioaktivně značeného materiálu
minimální.

Biotransformace
Montelukast je extenzivně metabolizován. Ve studiích, ve kterých byly dospělým a dětem podávány
dávky v terapeutickém rozmezí, nebyly plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu
za ustáleného stavu detekovatelné.

Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem metabolismu montelukastu. K metabolismu dále v malé
míře přispívají CYP 3A4 a 2C9. Bylo nicméně prokázano, že itrakonazol, inhibitor CYP 3A4, nevede
ke změně farmakokinetických proměnných montelukastu u zdravých pacientů léčených 10 mg
montelukastu denně. Na základě in vitro výsledků s lidskými jaterními mikrozomy, neinhibují
terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9, 1A2,
2A6, 2C19 nebo 2D6. Příspěvek metabolitů k terapeutickému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace
U dospělého zdravého jedince se plazmatická clearance montelukastu pohybuje okolo 45 ml/min.
Po perorálním podání radioaktivně značeného montelukastu bylo 86 % radioaktivity stanoveno
v 5denních sběrech stolice a < 0,2 % v moči. Tyto poznatky spolu s údaji o biologické dostupnosti
po perorálním podání dokazují, že montelukast a jeho metabolity se vylučují téměř výhradně žlučí.

Individuální rozdíly u pacientů
U starších pacientů a pacientů s lehkou až středně závažnou jaterní insuficiencí není nutná úprava
dávkování. Klinické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Protože se
montelukast a jeho metabolity vylučují žlučí, nepředpokládá se u pacientů s poruchou funkce ledvin
nutnost úpravy dávky. Údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů se závažnou jaterní
insuficiencí (Child-Pugh skóre > 9) nejsou k dispozici.

Po vysokých dávkách montelukastu (20- až 60násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován
pokles plazmatické koncentrace teofylinu. Tento účinek nebyl pozorován při doporučené dávce 10 mg
denně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity u zvířat byly pozorovány menší sérové biochemické změny ALT, glukózy,
fosforu a triglyceridů. Tyto změny měly přechodnou povahu. Známky toxicity u zvířat zahrnovaly
zvýšené vylučování slin, gastrointestinální symptomy, řídkou stolici a iontovou nerovnováhu. Tyto
příznaky se objevovaly v dávkách, které vedly k >17násobné expozici v porovnání s klinickým
dávkováním. U opic se nežádoucí účinky objevily v dávkách od 150 mg/kg/den (tj. > 232násobné
expozici v porovnání s klinickým dávkováním). Ve studiích na zvířatech montelukast neovlivňoval
fertilitu nebo reprodukční schopnost při systémové expozici která byla až více než 24násobně vyšší
v porovnání s klinickým dávkováním. Mírný pokles hmotnosti mláďat byl pozorován ve studii fertility
samic potkanů při dávkách 200 mg/kg/den (tj. > 69násobek klinické systémové expozice). Ve studiích
u králíků byl ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat pozorován vyšší výskyt neúplné osifikace při
systémové expozici, která byla > 24násobkem klinické systémové expozice dosažené při klinickém
dávkování. Žádné abnormality u potkanů nebyly pozorovány. Bylo prokázáno, že montelukast
prochází placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka zvířat.

Po jednorázovém perorálním podání montelukastu v maximálních testovaných dávkách až mg/kg (15000 mg/m2 u myší a 30000 mg/m2 u potkanů) nedošlo u myší a potkanů k žádnému úhynu.
Tato dávka je ekvivalentní 25000násobku doporučené denní dávky pro dospělého člověka (za
předpokladu hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Nebyla prokázána fytotoxicita montelukastu u myší ve vztahu k UVA, UVB nebo viditelnému spektru
v dávkách až 500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek systémové expozice).

Montelukast neprokázal během in vitro a in vivo studií na hlodavcích mutagenicitu ani vliv na rozvoj
nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza
Mannitol
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát
Natrium-lauryl-sulfát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety:
Polydextróza
Oxid titaničitý (E171)
Hypromelóza
Triacetin
Makrogol Makrogol Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Hlinitý lak oranžové žluti (E110)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Aluminium/Aluminium blistr v kartonové skládačce
Velikost balení: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 nebo 100 potahovaných tablet.

Aluminium/Aluminium perforovaný jednodávkový blistr v kartonové skládačce
Velikost balení: 28x1 potahovaných tablet.

Polypropylenový kontejner na tablety s polyethylenovým uzávěrem a silikagelovým vysoušedlem.
Velikost balení: 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 180 nebo 500 potahovaných tablet.

Polyethylenová (HDPE) lahvička na tablety s polypropylenovým uzávěrem a hliníkovou těsnící folií
obsahující silikagel jako vysoušedlo.
Velikost balení: 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 180 a 500 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

14/990/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 4.